Папилломавирусная инфекция – современный взгляд на проблему

В настоящее время среди всех заболеваний, передающихся половым путем, наиболее распространенными являются инфекции, вызванные вирусом папилломы человека (ВПЧ).

ВПЧ – цифры и факты

В мире частота выявления папилломавирусной инфекции (ПВИ) среди лиц сексуально активного возраста превышает 80 %. Актуальность проблемы в значительной степени определяется наличием большого количества (около 13) онкогенных типов ВПЧ. Эта инфекция является распространенной причиной рака шейки матки, ротовой полости, глотки и шеи. В 2013 г. американские ученые из онкологического центра Fox Chase Cancer Center обнаружили, что в 6 % случаев появление рака легких у некурящих людей об­условлено наличием ВПЧ. Они изучили образцы тканей страдающих злокачественным заболеванием легких пациентов, которые никогда не курили. В 11 % случаев исследователи обнаружили признаки инфицирования клеток одновременно двумя штаммами ВПЧ – 16-го и 18-го типов. При дальнейшем исследовании опухолевых клеток были обнаружены фрагменты встроившегося генетического материала вируса. Из этого ученые сделали вывод, что именно вирус в 6 % случаев является причиной возникновения онкологического заболевания.

На сегодняшний день ПВИ признана одним из этиологических факторов рака шейки матки. По данным ВОЗ, риск развития плоскоклеточного рака шейки матки в 400 раз выше при инфицировании ВПЧ 16-го типа и в 250 раз при инфицировании ВПЧ 18-го типа по сравнению с риском возникновения рака у неинфицированных женщин. В целом причиной до 70 % всех случаев рака и предраковых патологических состояний шейки матки являются 16-й и 18-й типы ВПЧ.

В результате проникновения ВПЧ в организм в шейке матки возникают морфологические изменения, которые обозначаются как цервикальная интраэпителиальная неоплазия (ЦИН), или дисплазия и представляют собой предраковые состояния. Кроме того, все большее число данных свидетельствует о связи ВПЧ с развитием рака ануса, вульвы, влагалища. В соответствии с результатами исследования датских ученых (Kjaer S. K. et al.), опубликованными в Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention в июле 2016 г., у женщин с ЦИН ІІІ риск развития рака ануса повышается в 4,2 раза, вульвы – в 4 и влагалища – в 17 раз по сравнению со здоровыми женщинами.

Согласно результатам международного исследования, проведенного National Cancer Institute (США, 2011), около половины взрослых мужчин в мире заражены ВПЧ. В исследовании, продолжавшемся более двух лет, приняли участие 1100 мужчин из США, Бразилии и Мексики в возрасте 18-70 лет. Наличие инфекции было выявлено у 50 % добровольцев. Риск заражения ВПЧ у мужчин, которые имели более 50 партнерш, в 2,4 раза превысил аналогичный показатель среди участников, занимавшихся сексом с одной женщиной. Кроме того, добровольцы, практиковавшие анальный секс с тремя и более мужчинами, в 2,6 раза больше рисковали заразиться онкогенными типами папилломавируса, чем те, у кого не было гомосексуальных связей в недавнем прошлом. Исследователи выяснили, что наиболее длительно ВПЧ сохраняется в организме мужчин, относящихся к возрастной группе от 18 до 30 лет.

Анализ литературных источников свидетельствует, что распространенность превалирующих высокоонкогенных генотипов ВПЧ различается географически: для каждой страны характерны эпидемиологические особенности инфекции, зависящие от ряда социально-экономических факторов региона (за исключением преимущественного распространения 16-го генотипа ВПЧ во всех странах). Результатами исследований (Суханова А. А. и соавт., 2016) распространенности ВПЧ в различных регионах Украины с участием 10 тыс. женщин разных возрастных групп подтверждена наиболее высокая распространенность ВПЧ-16 в различных городах Украины независимо от возраста инфицированных женщин. Второе ранговое место занимают 31, 33, 53-й генотипы ВПЧ, которые обладают свойством ­канцерогенеза.

Механизм развития онкологических заболеваний связан с экспрессией протеинов ВПЧ E7 и E6, которые инактивируют белок ретинобластомы и разрушают белок p53, что приводит, соответственно, к неконтролируемому делению клеток и накапливанию мутаций в клеточной ДНК (Castle P. E. et al., 2005). Онкопротеин Е7 не только активизирует патологическую пролиферацию, но и блокирует механизмы иммунологической защиты. Длительная персистенция ВПЧ в организме приводит к развитию иммунодефицитных состояний, которые рассматриваются как вторичные. После естественного инфицирования ВПЧ отмечаются низкая скорость сероконверсии и невысокий уровень продукции специфических антител. Как правило, антитела, образующиеся после инфицирования одним типом возбудителя, не предотвращают инфицирование другими типами ВПЧ (Anhang R. et al., 2004).

В то же время ВПЧ-инфицирование – не единственная причина цервикального канцерогенеза. Кофактором развития рака является дисбиоз влагалища, при котором основное патогенное воздействие оказывают эндотоксины, вырабатывающиеся в процессе жизнедеятельности ана­эробных микроорганизмов. Кроме того, вследствие вагинального дисбиоза и наличия ПВИ снижается выработка секреторного IgА, что способствует персистенции ВПЧ.

Вопросы лечения

Характерным свойством ВПЧ является резистентность к лечению, связанная с особенностью строения и внутриядерной репликацией вируса. Это свойство вызывает длительную персистенцию вируса в организме, что усугубляет уже имеющийся вторичный иммунодефицит. В течение длительного времени присутствие ВПЧ в организме может не проявляться клинически. Главное условие активации вируса – снижение иммунной защиты.

Доказано, что именно персистирующая ВПЧ-инфекция является неотъемлемым фактором прогрессирования рака шейки матки. При этом частота персистирующей ПВИ повышается с возрастом. Так, в возрасте < 25 лет онкогенные генотипы ВПЧ выявляются у 12 % пациенток, неонкогенные – у 10 %, а после 65 лет – у 55 и 54 % женщин соответственно. Наиболее эффективным и перспективным считается комплексный комбинированный метод терапии ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки, когда локальное удаление измененных тканей проводится на фоне системного лечения. Специ­фической противовирусной терапии не существует, поэтому большое значение имеет специфическая и неспецифическая иммунотерапия.

Локализация вируса в эпителиальных клетках и постоянное слущивание эпителия предполагают самостоятельную элиминацию ВПЧ из организма, что и происходит приблизительно в 80 % случаев (Гомберг М. А. и соавт., 2009). Между тем очевидно, что элиминации ВПЧ из организма с более высокой эффективностью можно добиться при активизации противовирусного иммунитета, ингибирующего размножение ВПЧ и его внедрение в другие клетки. Доказать возможность достижения такого результата на практике можно только путем проведения соответствующих специальных исследований.

Учитывая тот факт, что при патологических процессах в шейке матки наблюдается формирование местной иммунной недостаточности и вторичного иммунодефицита, актуальной проблемой является поиск разных методов иммунотерапии и клинического применения иммуномодулирующих средств. Так как ВПЧ не инфицирует антигенпредставляющие клетки, прямой путь активации системы иммунитета при ПВИ отсутствует.

Основными факторами неспецифической противовирусной защиты и медиаторами межклеточного взаимодействия являются интерфероны. Сегодня разработан целый ряд препаратов, механизм действия которых состоит в индукции выработки эндогенных интерферонов. Индукторы интерферонов имеют ряд преимуществ: они хорошо растворяются в биологических жидкостях, имеют высокую биодоступность, сочетаются с другими препаратами, используемыми для лечения воспалительных заболеваний, обеспечивая при этом эффект синергизма. Один из представителей этой группы – препарат Лавомакс.

Действующее вещество Лавомакса – тилорон – способствует повышению продукции эн­до­ген­ного интерферона всех трех типов: α-, β- и γ-интер­фе­ронов. После перорального приема данного препарата максимальное выделение интерферона проходит в последовательности кишечник – печень – кровь в течение 4-24 ч. Кроме того, тилорон стимулирует стволовые клетки костного мозга, усиливает антителообразование, снижает степень иммунодепрессии, нормализует соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры.

Препарат Лавомакс эффективен против различных видов вирусов, в т.ч. простого герпеса, цитомегаловируса, ВПЧ, гепатита и др. Механизм его противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирусоспецифических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция вирусов. Отличительная особенность этого препарата состоит в модуляции иммунного ответа, а не его стимуляции, что позволяет устранить дисбаланс в иммунном статусе. Лавомакс восстанавливает нарушенное соотношение CD4- и CD8-клеток, активирует макрофаги, NK-клетки, повышает неспецифический гуморальный иммунный ответ. Длительно сохраняющаяся под действием препарата терапевтическая концентрация интерферонов обеспечивает высокую иммунореактивность, что способствует профилактике ВПЧ-ассоциированной дисплазии шейки матки. Лавомакс в терапевтических дозах нетоксичен, что в сочетании с иммунологической безопасностью способствует повышению комплаенса.

Как уже отмечалось выше, активации ВПЧ и прогрессированию вызванных им изменений в значительной степени способствует наличие сопутствующих заболеваний. Результаты многих исследований свидетельствуют о том, что у большинства пациенток ПВИ сочетается с другими инфекциями нижних отделов гениталий, в частности с бактериальным вагинозом. Кроме того, патология влагалища может быть обусловлена вагинальным кандидозом, неспецифическим вагинитом, хламидиозом и другими заболеваниями, передающимися половым путем. На сегодняшний день лечение сопутствующих инфекций и коррекция микробиоценоза влагалища рассматриваются как один из необходимых этапов терапии ПВИ гениталий и профилактики ее рецидивов. При этом, учитывая широкий спектр возбудителей, в терапии целесообразно применение лекарственных средств, активных в отношении большинства из них.

Препарат Гексикон на основе хлоргексидина биглюконата – антисептик, активный против грам­отрицательных, грамположительных бактерий и простейших. Он эффективен при инфекциях, вызванных Chlamydia spp., Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Ureaplasma spp., Gardnerella vaginalis, Trichomonas vaginalis, Bacteroides fragilis. Преимуществами Гексикона являются отсутствие влияния на лактобактерии влагалища и быстрое купирование клинических симптомов. Препарат выпускается в двух форме вагинальных суппозиториев; 1 суппозиторий содержит 16 мг хлоргексидина биглюконата.

Клиническая эффективность комплексной терапии

В ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины» проведено исследование (Коблош Н. Д., Кондратюк В. К. и соавт., 2012), целью которого было изучение клинической эффективности препаратов Лавомакс и Гексикон при лечении заболеваний шейки матки, ассоциированных с ПВИ.

В исследовании участвовали 90 женщин репродуктивного возраста с патологией шейки матки (воспалительными заболеваниями и дисплазией) и ПВИ. В первую группу вошли пациентки (n = 23) с воспалительными изменениями слизистой шейки матки, во вторую – с дисплазией шейки матки легкой степени (ЦИН I) (n = 45) и в третью – лица (n = 22) с дисплазией шейки матки средней степени (ЦИН II). В контрольную группу были включены 25 здоровых женщин.

Для диагностики вирусной инфекции использовались методы обнаружения возбудителя в мазках из цервикального канала посредством полимеразной цепной реакции, иммуноферментного анализа, прямой иммунофлюоресценции.

При выявлении инфекций, передающихся половым путем, проводили этиотропное лечение в соответствии с результатами культурального исследования. С целью элиминации возбудителя местно назначали Гексикон (согласно инструкции препарата).

Учитывая длительное хроническое течение инфекционного процесса, больным проводили иммуномодулирующую терапию препаратом Лавомакс. Препарат применяли по 125 мг в сутки в первые два дня и повторно через 48 ч еще по 125 мг. Курсовая доза составляла 1,25 г (10 таб­леток). Пациенткам с ЦИН ІІ рекомендованное лечение осуществлялось до проведения деструктивных методов терапии.

На основании результатов бактериологического исследования мазков со слизистой шейки матки у участниц первой группы установлено, что воспалительный тип обусловлен наличием преимущественно грамположительной микрофлоры (Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus иStreptococcus pyogenes). С более низкой частотой выделяли бактерии семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella, Proteus). Кроме того, при обследовании женщин этой группы обнаружено повышение распространенности инфицирования шейки матки вирусом герпеса (43,4 %), цитомегаловирусом (30,4 %), а также уреаплазмой (17,3 %) и микоплазмой (21,7 %). Частота диагностирования хламидиоза и гарднереллеза составила соответственно 17,3 и 26,0 %. У 26,0 % лиц с ПВИ и воспалительным типом мазка установлен кандидоз. Авторы исследования обращают внимание на то, что существенное значение для оценки состояния микробиоценоза половых путей имеет определение частоты выявления и состава ассоциаций различных патогенов. В данном исследовании ассоциативные формы возбудителей обнаружены у 72,7 % больных первой группы. В составе бактериальных ассоциатов преобладали патогенные стафилококки и стрептококки. Также отмечен значительный удельный вес сочетания вирусов с грибами рода Candida.

На фоне повышенной обсемененности слизистой шейки матки патогенной микрофлорой отмечено снижение по сравнению с нормой качественных и количественных показателей идентификации микроорганизмов, обладающих защитными свойствами. У 73,9 % обследованных этой группы уровень выявления лактобактерий был снижен, а у 13,0 % – лактобактерии отсутствовали.

Результаты бактериологического исследования цервикальных мазков у пациенток с ПВИ и легкой дисплазией шейки матки (ЦИН І) несущественно отличались от таковых у лиц с воспалительным типом мазка. В этой группе также отмечена тенденция к повышению уровня выявления патогенных микроорганизмов. При этом показатели колонизации шейки матки нормальной микрофлорой были снижены. Приблизительно с такой же частотой, как в первой группе, у этих пациенток обнаружены вирус герпеса (42,2 %) и цитомегаловирус (28,8 %).

У больных ПВИ и ЦИН ІІ (третья группа) выявлена избыточная контаминация шейки матки не только грамположительными кокками, но и энтеробактериями. Так, с более высокой частотой выделялись E. coli (36,3 %), Klebsiella (27,2 %) и энтерококк (31,8 %). Авторы исследования предположили, что это может быть связано с усилением транслокации энтеробактерий из кишечника в слизистую оболочку половых путей вследствие существенного нарушения местного иммунитета. О снижении колонизационной резистентности слизистой оболочки шейки матки у женщин с ПВИ и дисплазией шейки матки средней степени свидетельствует и значительное статистически достоверное уменьшение количества лактобактерий. Существенный дефицит лактобактерий определялся у 54,5 % больных, а их отсутствие – у 22,7 % обследованных из третьей группы. В сравнении с результатами обследования женщин с ПВИ и ЦИН І у пациенток с дисплазией средней степени выявлена более высокая частота инфицированности вирусом герпеса – в 50,0 % случаев. Также у этих женщин чаще диагностировали хламидиоз (31,8 %), уреаплазмоз (18,1 %) и гарднереллез (40,9 %). Обнаружение в выделениях из цервикального канала представителей анаэробной микрофлоры, таких как гард­нереллы и мобилункус, может свидетельствовать о нарушении гормонального гомеостаза у этого контингента больных. При дестабилизации экосистемы влагалища вследствие гормональных нарушений происходит уменьшение количества лактобактерий и повышение рН секрета > 4,5. Это способствует массивному размножению таких патогенов, как гарднереллы, облигатно анаэробные бактерии; повышению уровня условно-патогенных микроорганизмов. Условно-патогенные бактерии в гетеротрофном питании используют углеводы, в результате чего уменьшается количество субстрата для размножения лактобактерий, снижается продукция молочной кислоты и перекиси водорода, что приводит к усугублению ­дисбиоза.

После проведенного лечения с применением препаратов Лавомакс и Гексикон у всех пациенток отмечены значительные изменения количественного и качественного состава микробиоценоза шейки матки. При бактериоскопическом и бактериологическом исследовании мазков из цервикального канала идентифицировали представителей кокковой микрофлоры без патогенных свойств (эпидермальный и сапрофитный стафилококк, энтерококк). Кроме того, в результате противовоспалительного эффекта препаратов Лавомакс и Гексикон не только существенно снизилась колонизация влагалища патогенными бактериями, но и нормализовалась концентрация лактобактерий. Итак, полученные результаты свидетельствуют о бактерицидном и противовирусном действии этих препаратов, а также о протективном влиянии на лактобактерии, способствующем их накоплению.

Крайне важным результатом исследования является обнаружение достоверного уменьшения дегенеративных и пролиферативных цитологических проявлений ВПЧ-инфицирования: признаки метаплазии эпителиоцитов под влиянием лечения уменьшились.

В соответствии с результатами контрольного лабораторного исследования методом полимеразной цепной реакции через 3 мес после лечения элиминация ВПЧ у женщин с воспалительными изменениями слизистой шейки матки (первая группа) составила 86,9 %; с ЦИН I (вторая группа) – 71,1 %; у пациенток с ЦИН IІ (третья группа) – 40,9 %.

Таким образом, на основании результатов исследования сделан вывод, что предложенная схема терапии с сочетанным применением препаратов Лавомакс и Гексикон является эффективной и безопасной при лечении заболеваний шейки матки, ассоциированных с ПВИ.

Принимая во внимание широкую распространенность ПВИ среди населения, доказанную этио­логическую роль ВПЧ в развитии рака шейки матки, чрезвычайно важное значение имеет разработка средств для быстрого излечения и профилактики рецидивов заболевания. Применение препаратов, способствующих повышению иммунологической защиты организма, является эффективным способом достижения этих целей. Учитывая частую ассоциацию ВПЧ с другими микроорганизмами, целесообразно назначение этиотропных препаратов широкого спектра действия одновременно с иммуномодулирующими средствами. Препараты Лавомакс и Гексикон полностью соответствуют требованиям рациональной терапии ПВИ, и их совместное применение способствует повышению эффективности борьбы с данной патологией.

Подготовила Виктория Лисица