Паранеопластичні тромбоцитопенії при солідних пухлинах та можливості їх корекції

У статті представлено огляд літератури стосовно розвитку тромбоцитопенії на фоні злоякісних захворювань, зокрема внаслідок їх лікування цитостатичними препаратами. Викладено принципи корекції гематологічних порушень із використанням рекомбінантного тромбопоетину людини.

Ключові слова: тромбоцитопенія, солідні пухлини, хіміотерапія, рекомбінантний тромбопоетин людини, Емаплаг.

Злоякісні захворювання, їх профілактика, раннє виявлення та своєчасне лікування протягом багатьох років є головною проблемою наукової та практичної медицини. Серед новоутворень, що розвиваються у жінок, найбільш розповсюдженими є пухлини репродуктивних органів. Найчастіше пошкоджуються молочні залози, шийка матки та яєчники.

Рак молочної залози посідає перше місце у структурі онкологічної захворюваності та смертності жіночого населення всього світу, в т.ч. й України. Протягом останніх років підходи до лікування цієї онкопатології суттєво змінились, і поряд із хірургічними втручаннями впроваджуються нові методи системної терапевтичної дії. Чутливість клітин раку молочної залози до більшості сучасних протипухлинних препаратів зумовило ефективне застосування останніх у комплексному лікуванні пацієнток цієї категорії. За даними багатьох дослідників, включення хіміотерапії до схеми лікування хворих на рак молочної залози достовірно знижує частоту рецидивів захворювання на 23,8%, а рівень смертності – на 15%.

За розповсюдженістю рак шийки матки знаходиться на другому місці серед злоякісних новоутворень у жінок, і на третьому – серед основних причин їх смертності від онкопатології. У комплексному лікуванні цієї патології також використовують променеву і хіміотерапію. Проте побічні ефекти, які виникають на цьому фоні, значно погіршують перебіг захворювання і прогноз.

Рак яєчників на ранній стадії не проявляє себе типовими симптомами, які могли б допомогти його своєчасній діагностиці. Зазвичай симптоми з’являються при ушкодженні інших органів у процесі росту пухлини. Тому на частку раку яєчників припадає приблизно 50% смертності від пухлин жіночих статевих органів. Рак яєчників відноситься до захворювань, високочутливих до хіміотерапії, які успішно піддаються комплексному лікуванню навіть на пізній стадії.

Злоякісні солідні пухлини часто призводять до суттєвих змін картини крові. Чимало (але не всі) гематологічні «маски» цих новоутворень спричинені метастатичним ураженням кісткового мозку. У дорослих кістковий мозок найчастіше пошкоджується метастазами раку молочної залози (42%), простати (32%), легенів (14%), пухлин іншої (19%) та невідомої первинної локалізації (72%) [1].

Паранеопластичні гематологічні синдроми включають апластичні анемії, тромбоцитопенії, еритроцитоз, тромбоцитоз, еозинофілію, ДВС-синдром, гіперлейкоцитоз тощо. У патогенезі розвитку змін кровотворення в осіб зі злоякісними пухлинами значну роль відіграють реакції імунної системи у відповідь на наявність пухлинного (імунологічно чужорідного) антигену. По мірі росту новоутворення організм виробляє антитіла, призначенням яких є зв’язування з клітинами пухлини та їх руйнування. Проте в результаті збою в імунній системі ці антитіла перехресно реагують на нормальні тканини, що і призводить до виникнення паранеопластичних порушень [2].

Випадки розвитку асоційованої з онкологічними захворюваннями тромбоцитопенії описано майже при всіх типах солідних ракових пухлин. У залежності від часу появи змін рівня тромбоцитів відповідно до розвитку раку можна виділити чотири категорії паранеопластичної тромбоцитопенії:

• існує до виникнення онкологічного захворювання;
• поєднана з раком;
• виникає під час рецидиву або вто­рин­ного/третинного раку;
• розвивається як ускладнення променевої та/або хіміотерапії.

У дослідженнях щодо паранеопластичних гематологічних порушень у пацієнтів із солідними пухлинами [3] доведено, що здебільшого розвиток тромбоцитопенії супроводжував діагноз раку (без документованої тромбоцитопенії або тенденції кровотечі перед виявленням злоякісного новоутворення). Найчастіше пов’язана з раком тромбоцитопенія була виявлена у пацієнток із найбільш поширеними видами раку (легенів та молочної залози). Основною причиною гематологічних порушень була аплазія кісткового мозку внаслідок цитотоксичної хіміо- або променевої терапії. За оцінками дослідників, асоційована з хіміотерапією тромбоцитопенія є основною клінічною проблемою, яка виникає щорічно приблизно у 300 тис. людей у всьому світі. Доведено, що гематологічні ускладнення протипухлинної хіміотерапії різного ступеня зустрічаються у 88% хворих онкологічного профілю.

Рис. 1. Чутливість клітин тромбоцитарного паростку гемопоезу до хіміотерапії

Рис. 1. Чутливість клітин тромбоцитарного паростку гемопоезу до хіміотерапії

У структурі ускладнень системної терапії злоякісних захворювань токсичний ефект на мієлоїдний паросток кровотворення посідає одне з перших місць. Променева і хіміотерапія індукують апоптоз мегакаріоцитів та їхніх попередників. Різні схеми лікування в тій чи іншій мірі зумовлюють розвиток тромбоцитопенії. У дослідженні A. Zeuner et al. (2007) було оцінено ступінь індукованого хіміотерапією апоптозу в клітинах CD34+, попередниках мегакаріоцитів (мегакаріобластів і промегакаріоцитів), а також незрілих і зрілих мегакаріоцитів. Для дослідження було обрано три хіміотерапевтичних препарати – цисплатин, цитозин-арабінозід і вінкристин, тому що при їх застосуванні може виникати тромбоцитопенія (рис. 1) [4].

Зазвичай тромбоцитопенія розвивається на 7-й день від моменту введення цитостатичного препарату і досягає максимуму до 10-12-го дня терапії. Розвиток тромбоцитопенії може спостерігатися вже після першого циклу хіміотерапії, поступово прогресуючи з кожним наступним курсом.

У процесі ведення пацієнток зі злоякісними новоутвореннями розвиток тромбоцитопенії супроводжується цілою низкою проблем. Так, рівень тромбоцитів < 10 × 10⁹/л зумовлює підвищення ризику спонтанних кровотеч. Хірургічні втручання часто ускладнюються кровотечами, якщо рівень тромбоцитів у крові < 50 × 10⁹/л. При зменшенні кількості тромбоцитів < 100 × 10⁹/л виникає потреба у зниженні дози цитостатичних препаратів, що негативно позначається на ефективності протипухлинного лікування і виживаності хворих. Лікувально-профілактичні трансфузії тромбоцитів, які проводяться з метою корекції тромбоцитопенії, створюють додатковий ризик ускладнень [4].

Типовим клінічним проявом тромбоцитопенії є геморагічний синдром. Характерна ознака захворювання – дрібний незапальний геморагічний висип на шкірі та слизових оболонках (петехії) і/або крововиливи, що не розшаровують тканини, діаметром приблизно 1-2 см. Поява крововиливів легко провокується мінімальним травмуванням дрібних судин. Окрім того, можуть виникати повторні кровотечі з носа, шлунково-кишкового тракту, а також метрорагії, гематурія.

Ступінь вираженості геморагічного синдрому залежить від рівня тромбоцитів у крові. Зазвичай вміст цих клітин > 50 × 10⁹/л не викликає будь-яких клінічних порушень, якщо не поєднується з їх дисфункцією. Медичної допомоги, як правило, потребують пацієнтки зі зменшенням кількості тромбоцитів < 30 × 10⁹/л, якщо з’являються спонтанні синці чи пурпура, подовжується період кровотечі з ран. Клінічно значущі спонтанні кровотечі відбуваються при концентрації тромбоцитів < 20 × 10⁹/л.

У разі виникнення тромбоцитопенії на фоні хіміотерапії традиційно терапевтичні стратегії включають зниження дози або відміну цитостатичного препарату, переведення на іншу, менш токсичну щодо тромбоцитів схему терапії. Протягом багатьох років чи не єдиним методом лікування тяжкої тромбоцитопенії залишалося переливання тромбоцитарної маси. Проте цей метод наражає хворих на певні ризики, а в разі імунного генезу тромбоцитопенії є абсолютно неефективним.

Можливості застосування рекомбінантного тромбопоетину

У процесі багаторічного вивчення мієлопоезу було встановлено, що основним фізіологічним регулятором формування тромбоцитів є фактор росту і розвитку мегакаріоцитів – глікопротеїно­вий гормон тромбопоетин. Рецептори тромбопоетину наявні у різних гемопоетичних тканинах, починаючи від стволових клітин до колонієутворюючих клітин мегакаріоцитів, мієлоїдних і еритроїдних клітин-попередниць, ранніх та пізніх мегакаріоцитів, а також зрілих тромбоцитів. Внаслідок активації рецепторів під дією тромбопоетину активуються процеси мітозу, ендомітозу, дозрівання та пригнічується апоптоз мегакаріоцитів. Тромбопоетин стимулює утворення клітин-попередниць мегакаріоцитів, дозрівання мегакаріоцитів, їх плоїдність, утворення тромбоцитів та їх агрегацію. Даний білок впливає на мегакаріоцитопоез декількома шляхами:

• викликає збільшення розмірів і числа мегакаріоцитів;
• підвищує вміст ДНК в мегакаріоцитах у формі поліплоїдії;
• стимулює ендомітоз мегакаріоцитів;
• призводить до прискореного дозрівання мегакаріоцитів;
• зумовлює підвищення вмісту клітин-попередників мегакаріоцитів у кістковому мозку.

Основна кількість тромбопоетину синтезується у печінці, менша – в інших органах (нирках, селезінці, ендотеліальних клітинах, яєчниках, яєчках). Роль тромбопоетину в регуляції тромбоцитопоезу зростає по мірі дозрівання клітин і максимально виражена на заключному кінцевому етапі (мегакаріоцит – тромбоцит). Концентрація тромбопоетину в крові регулюється рівнем тромбоцитів. Цей гормон виділяється у кров з постійною швидкістю, проте у разі тромбоцитопенії його кліренс різко знижується, рівень у крові підвищується і, як наслідок, посилюється утворення мегакаріоцитів у кістковому мозку та продукція тромбоцитів. Після відновлення кількості тромбоцитів розвивається зворотна реакція.

Враховуючи етіопатогенетичну роль хіміотера-­пії в генезі апоптозу мегакаріоцитів та їхніх попередників, при лікуванні тромбоцитопенії в онкологічних хворих патогенетично обґрунтованим є застосування тромбопоетину.

Відкриття і вироблення рекомбінантної форми тромбопоетину дало змогу значно розширити можливості терапії постцитостатичної тромбоцитопенії у пацієнток із солідними пухлинами. Ефективність використання даного препарату в осіб із тромбоцитопенією, індукованою хіміотерапією, вивчена в багатьох дослідженнях. У цілому застосування рекомбінантного тромбопоетину приводить до більш раннього відновлення кількості тромбоцитів, зменшення необхідності переливання тромбоцитарної маси. Варто зазначити, що при цьому немає потреби скорочувати тривалість курсів і знижувати дози хіміотерапії.

Рис. 2. Кількість відновлених тромбоцитів на різних стадіях лікування

Рис. 2. Кількість відновлених тромбоцитів на різних стадіях лікування

Складність практичного застосування рекомбінантного тромбопоетину людини може бути частково пов’язана з часом, необхідним для продукції тромбоцитів після стимуляції клітин-попередників. У цьому аспекті представляє інтерес дослідження S. Vadhan-Raj et al. (2003) щодо термінів призначення рекомбінантного тромбопоетину людини для кращого купірування ранньої тромбоцитопенії EmaPLUG[5]. Відповідно до отриманих результатів потрібно лише дві дози рекомбінантного тромбопоетину людини (по одній до і після хіміотерапії), щоб значно знизити ступінь тяжкості ранньої тромбоцитопенії, пов’язаної з хіміотерапією (рис. 2). Крім того, тромбопоетин після хіміотерапії був ефективний у зниженні потреби в трансфузії тромбоконцентрату, що виникала внаслідок дії карбоплатину, який викликає критичне падіння рівня тромбоцитів на пізніх етапах.

На теперішній час в Україні став доступним препарат на основі рекомбінантного тромбопоетину людини – Емаплаг (фармацевтична корпорація «Юрія-фарм»), що відкриває нові можливості для лікування пацієнтів з тромбоцитопенією. В 1 мл цього препарату міститься 15 000 МО рекомбінантного тромбопоетину людини. Емаплаг стимулює ендогений тромбопоетин, специфічно активізує проліферацію і диференціацію мегакаріоцитів, сприяє утворенню тромбоцитів у кістковому мозку і таким чином відновленню їх рівня у периферичній крові, а також відновленню загального вмісту лейкоцитів.

Показання до призначення препарату Емаплаг:

• лікування тромбоцитопенії, індукованої хіміотерапією у хворих із солідними пухлинами;
• якщо рівень тромбоцитів < 50 × 10⁹/л;
• у випадках, коли лікар вважає за необхідне збільшити кількість тромбоцитів.

Препарат застосовують дорослим підшкірно через 6-24 год після хіміотерапії. Доза становить 300 МО/кг маси тіла один раз на день. Термін лікування – 14 днів. Введення препарату Емаплаг необхідно припинити, якщо кількість тромбоцитів відновлюється до ≥ 100 × 10⁹/л у процесі введення або якщо абсолютний приріст тромбоцитів становить ≥ 50 × 10⁹/л. У разі виникнення анемії або лейкопенії, пов’язаних із хіміотерапією, Емаплаг застосовують у поєднанні з рекомбінантним еритропоетином або рекомбінантним людським гранулоцитарним колонієстимулювальним фактором відповідно.

Позитивною властивістю препарату Емаплаг є його профіль безпеки. Так, при застосуванні цього лікарського засобу в осіб із тромбоцитопенією на фоні хіміотерапії, частота побічних реакцій становила 3,86%. Усі побічні явища мали легкий характер.

Таким чином, тромбоцитопенія – клінічна проблема, що ускладнює перебіг злоякісних захворювань у жінок, підвищуючи частоту геморагічних явищ. У пацієнток із солідними пухлинами розвиток тромбоцитопенії може бути пов’язаний як із самим новоутворенням, так і з впливом хіміотерапії. Використання препарату рекомбінантного тромбопоетину людини Емаплаг сприяє розширенню терапевтичних можливостей при лікуванні жінок із тромбоцитопеніями різного генезу.

Список використаної літератури

1. Криволапов Ю. А. Биопсии костного мозга: научно-практическое издание. – Москва. Практическая медицина, 2014. – 528 с.

2. Хурані І. Ф., Ковальчук А. П. Паранеопластичний синдром як ранній прояв злоякісної пухлини. Шпитальна хірургія. 2009. № 1. С. 80-83.

3. Krauth M.-T., Puthenparambil J., Lechner K.. Paraneoplastic autoimmune thrombocytopenia in solid tumors. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2012; 81: 75-81.

4. Zeuner A., Signore M., Martinett D. et al. Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia Derives from the Selective Death of Megakaryocyte Progenitors and Can Be Rescued by Stem Cell Factor. Cancer Res 2007; 67 (10): 4767-4773.

5. Kuter D. J. Managing Thrombocytopenia Associated With Cancer Chemotherapy. Oncology Journal, Cancer Complications. April 15, 2015. URL: http://www.cancernetwork.com/oncology-journal.

6. Vadhan-Raj S., Patel S., Bueso-Ramos C. et al. Importance of Predosing of Recombinant Human Thrombopoietin to Reduce Chemotherapy-Induced Early Thrombocytopenia. Journal of Clinical Oncology. 2003; 21: 3158-3167.

Паранеопластические тромбоцитопении при солидных опухолях и возможности их коррекции

В статье представлен обзор литературы касательно развития тромбоцитопении на фоне злокачественных заболеваний, в частности вследствие их лечения цитостатическими препаратами. Изложены принципы коррекции гематологических нарушений с использованием рекомбинантного тромбопоэтина человека.

Ключевые слова: тромбоцитопения, солидные опухоли, химиотерапия, рекомбинантный тромбопоэтин человека, Эмаплаг.

Paraneoplastic thrombocytopenia in solid tumors and the possibility of their correction

The article presents a literature review of the development of thrombocytopenia in malignant diseases, in particular as a result of their treatment with cytostatic drugs. The principles of correction of hematological disorders using recombinant human thrombopoietin are presented.

Keywords: thrombocytopenia, solid tumors, chemotherapy, recombinant human thrombopoietin, Emaplag.

Огляд підготувала Вікторія Лисиця