Гіперплазія ендометрія:
сучасні підходи до діагностики, лікування та збереження фертильності

У рамках науково-практичного майстер-класу «Жіночий check-up 2.0. Патологія репродуктивної системи, проблемні питання, експертна думка», який проходив 8-9 травня в Києві, доповідь «Рецидивуюча гіперплазія ендометрія: тактика попередження» представила лікар гінеколог-онколог науково-клінічного відділу новоутворень жіночої репродуктивної системи Національного інституту раку, професор кафедри онкології Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика, доктор медичних наук Наталія Павлівна Ціп.

Ключові слова: гіперплазія ендометрія, атипова гіперплазія ендометрія, рак ендометрія, фертилозберігаюче лікування, левоноргестрел-вмісна внутрішньоматкова система, агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону.

Гіперплазія ендометрія (ГЕ) – це неінвазивна аномальна проліферація слизової оболонки матки, що гістологічно характеризується аномальною проліферацією залоз зі збільшенням співвідношення їх до строми за відсутності в неї інвазії. ГЕ належить до пато­логій, із якими акушер-гінеколог стикається у щоденній амбулаторній практиці: 10-30% випадків мають безсимптомний перебіг і виявляються як випадкова знахідка при обстеженні з приводу тривалого застосування замісної гормональної терапії (ЗГТ) або тамоксифену, а також під час цервікального скринінгу. ­Най­вразливішою віковою групою вважаються жінки у пременопаузі (39,9%) і пізньому репродуктивному періоді (29,6%); окремої уваги потребують пацієнтки, які в дитинстві лікувалися з приводу гранульозоклітинних пухлин. Сучасні дані вказують, що ймовірність транс­формації атипової гіперплазії ендометрія (АГЕ) у рак ендо­метрія (РЕ) сягає 8-50%. Тенденція до старшого віку материнства (22% європейок народжують у віці ≥35 років) та істотна частка (4-14%) жінок молодше 40 років серед хворих на РЕ актуалізують питання розробки фертило­зберігаючих стратегій.

За класифікацією ВООЗ, ГЕ без атипії – факуль­тативний передрак із ризиком РЕ до 1,5%, що належить до сфери практики гінеколога; АГЕ/ендометріальна інтраепітеліальна неоплазія – облігатний передрак із ризиком 8-50%, при якому виявляють мікросателітну нестабільність (MSI), мутації у генах PTEN, KRAS, CTNNB1, інактивацію гена PAX2, системи репарації ДНК MMR. Клінічно ГЕ проявляється пост­менопаузальними (15%), міжменструальними кровотечами, менорагією, нерегулярним менструальним циклом (МЦ); при аномальних маткових кровотечах ГЕ без атипії діагностується у 10-20%, АГЕ – в 1-2% випадків.

Клінічні стратегії спостереження та лікування гіперплазії ендометрія

Оцінка стану ендометрія проводиться в ранню проліферативну фазу (4-6-й день МЦ), у жінок на ЗГТ – через 5-10 днів після останньої пігулки з прогестероном. Оптимальне порогове значення товщини ендометрія для біопсії досі обговорюється. У пацієнток із постменопау­зальною кровотечею ризик РЕ становить 7% при товщині >5 мм і 0,07% при <5 мм; за відсутності кровотечі – 7% при >11 мм і 0,002% при <11 мм. Морфологічне дослідження виконується через пайпель-біопсію або гістеро­скопію з прицільною біопсією відповідно до Уніфікованого клінічного протоколу «Гіперплазія ендометрія» (наказ МОЗ України № 869 від 05.05.2021 р.).

Тактика спостереження з біопсією через 6 міс припустима за умови модифікованих факторів ризику. Пацієнткам групи спостереження рекомендована фізична активність, обмеження споживання тваринних жирів, нормалізація ваги, консультація ендокринолога та корекція супутньої медикаментозної терапії. У жінок із гене­тичною схильністю вичікувальна тактика є неприйнятною, оскільки в осіб із мутаціями в генах MLH1 та MSH2 затримка втручання призводить до РЕ III стадії.

За оновленими настановами Європейського товариства онкогінекологів, Європейського товариства променевої терапії та онкології, Європейського товариства патологів (ESGO/ESTRO/ESP, 2025), для носіїв мутацій, пов’язаних із синдромом Лінча, рекомендовано індивідуалізоване спостереження: визначення мутацій у генах MSH2 – із 30 років, MLH1 без укорочення білка – із 35 років, MSH6 та MLH1 з укороченням – із 40 років, зі щорічним трансвагінальним ультразвуковим дослідженням і біопсією ендометрія, профілактичною гістеректомією з двобічною сальпінго­офоректомією після завершення репродуктивної функції (бажано до 40 років) і ЗГТ після двобічної сальпінгоофоректомії у пременопаузальних жінок (рівень доказовості IV, клас рекомендації B).

Перша лінія медикаментозного лікування – левоноргестрел-вмісна внутрішньоматкова система (ЛНГ-ВМС) 52 мг. У разі відмови пацієнтки від ЛНГ-ВМС застосовуються пероральні прогестини: медроксипрогестерону ацетат (МПА) 10-20 мг/добу або норетистерон 10-15 мг/добу курсом не менше 6 міс – до досягнення гістологічної регресії. Реко­мендації Товариства акушерів і гінекологів Канади (SOGC), крім місцевих прогестинів упродовж ≥6 міс (до 5 років) і безперервних/ін’єкційних прогестинів, перед­бачають застосування інгібіторів ароматази (летрозол) і мегестролу ацетату. Настанови Королівського коледжу акушерів-гінекологів (RCOG) акцентують на ЛНГ-ВМС протягом ≥6 міс із пероральними прогестинами як на другій лінії терапії.

Прогестеронові рецептори (PR) – ядерні білки-­рецептори (ген PGR, хромосома 11q22) – зупиняють клітинний цикл через інгібітори циклін-­залежних кіназ і викликають секреторну транс­формацію ендометрія. За хронічного запального фону відбувається денатурація PR, що знижує ефективність прогестагенної терапії, тому корекція запалення проводиться паралельно.

Рецидиви ГЕ, що діагностуються у 25-40% випадків, можуть мати різні причини, як-от:

• метаболічні (ожиріння/синдром полікістозу яєчників → безперервне постачання естрогенів);
• гормональні (зниження експресії PR-B → тканина «сліпа» до лікування);
• ферментативні (високий рівень ароматази → ендогенна продукція естрогенів у фіброїдах);
• сигнальні (PI3K/Akt/mTOR гіперекспресія);
• генетичні (мутації генів PTEN, метилювання PGR).

У випадку рецидиву слід виключати неепітеліальні пухлини яєчника малих розмірів, які можуть не візуалізуватися променевими методами, із визначенням маркерів CA-125, ХГЛ, α-фетопротеїну, інгібіну B.

Професор Н.П. Ціп проілюструвала можливості застосування сучасних стратегій лікування ГЕ на прикладі з клінічної практики.

Клінічний випадок

Пацієнтка, 52 роки, одружена, з анамнезом трьох вагітностей і трьох пологів (здорові діти 24, 20, 16 років). Завжди страждала на менорагію; із 2020 року кровотечі та біль під час менструацій посилилися. Діагностована ГЕ, встановлена ЛНГ-ВМС; через 2 роки з’явилися міжциклові кровомазання. У листопаді 2023 року проведено роздільне діагностичне вишкрібання, видалення внутрішньоматкової спіралі Мірена (заключення патогістологічного дослідження – ГЕ). Призначено дієногест, на фоні прийому якого міжциклові кровотечі тривали. Рекомен­довано розглянути гістеректомію; пацієнтка звернулася за альтернативною думкою. При дообстеженні у жінки виявлено фіброїд матки, що пояснювало неефективність дієногесту. Призначено Золадекс 3,6 мг підшкірно за стандартним протоколом.

За словами спікера, перевагу сдід віддавати оригінальному препарату з дозованим контрольованим впливом, що залишає простір для коригування клінічної тактики.

Через 3 міс на фоні фармакологічної аменореї спостерігалася позитивна динаміка: матка – 48×36×44 мм, фіброїд по передній стінці зменшився до 12×10 мм, ендометрій – 5 мм, сонографічні ознаки регресії гіперплазії. Лікування було продовжено на термін не менше 6 міс. Через 12 міс гістологічно підтверджено проліферативний тип ендометрія. Перед зняттям з обліку при ГЕ без атипії необхідно отримати не менше двох послідовних негативних результатів пайпель-­біопсії з інтервалом 6 міс.

Атипова гіперплазія ендометрія: фертилозберігаючі підходи

Тактика щодо АГЕ суттєво змінилася з огляду на поширеність патології: 4-14% жінок із РЕ мають вік молодше 40 років (28 тис. випадків на рік), частота АГЕ становить становить 1-2 нових випадки на 100 тис. у США щорічно. Видалення матки як єдина опція стає неприйнятним; попри ризик рецидиву до 40%, пацієнтки прагнуть органо­зберігаючого лікування. За рекомендаціями Міжнародного товариства ­гінекологічних патологів (ISGyP), міні­мальні структурні критерії високодиференційованої ендометріоїдної карциноми залишаються суб’єктивною інтерпретацією окремого патолога, оскільки не існує діагностично корисних біомаркерів та імуногістохімічних (ІГХ) критеріїв диференціації від АГЕ. Тому при плануванні фертило­зберігаючого лікування доцільно отримати три незалежні гістологічні висновки.

Станом на 2026 рік рандомізованих контрольованих досліджень, які б порівнювали ефективність різних лікувальних програм при АГЕ та початковому РЕ, не існує. Настанови ESGO, а також Європейського товариства репродукції людини та ембріології і Європейського товариства гінекологічної ендоскопії (ESHRE/ESGE) із фертило-зберігаючого лікування передбачають пер­оральний прийом мегестролу ацетату або МПА; ЛНГ-ВМС 52 мг окремо або в комбінації з пер­оральними прогестинами – безпечний і ефективний підхід (III B). Клінічні настанови Національної загальної онкологічної мережі США (NCCN) допускають органозберігаюче лікування лише за умови, що пухлина обмежена ендометрієм.

Виділяють такі прогностичні підтипи РЕ (ESGO, 2025), як MMRd (25-30%, хороший прогноз), p53mut (15-20%, найгірший прогноз – пацієнтки виключаються з кандидатів на органозбереження), POLE mut (5-10%, дуже хороший прогноз), NSMP (45-50%, хороший/відносно хороший прогноз). Алгоритм передбачає ІГХ-дослідження MSI, ER, PR, p53 та NGS на POLE: несприятливі підгрупи пацієнтів (MMRd/p53mut/ER-) виключаються, сприятливі (MMRp + p53 дикий + ER/PR+) є кандидатами для органозбереження.

Тривалість медикаментозного лікування АГЕ/РЕ становить 6-12 міс – до досягнення клінічного ефекту (III B); максимально – 15 міс(IV C). За відсутності будь-якого ефекту через 6 міс показане мультидисциплінарне консуль­тування (IV B). Спостереження жінок з АГЕ/початковим РЕ передбачає біопсію ендо­метрія з інтервалом 3 міс; після регресу за двома послідовними ­негативними результатами – ­біо­псію кожні 6 міс упродовж двох років; надалі – щорічно до усунення факторів ризику або виконання тотальної гістеректомії з двобічною сальпінго­офоректомією. Жінкам, які відмовляються від планування вагітності, показана ЛНГ-ВМС 52 мг.

За відсутності відповіді на ЛНГ-ВМС рекомендоване ІГХ-дослідження рецепторів прогестерону: при PR <30% прогестагени прогнозовано малоефективні, й у такому випадку застосовуються агоністи ГнРГ (аГнРГ) (рисунок). Терапевтичний ефект реалізується через пригнічення секреції гонадотропінів гіпофізом зі зниженням рівня естро­генів і прямий антипроліферативний вплив на ендометрій; у пацієнток з ожирінням аГнРГ блокують також ендогенний синтез естрогенів у жировій тканині.

Рис. Алгоритм вибору медикаментозної терапії ГЕ на основі ІГХ-дослідження рецепторів прогестерону

Золадекс є препаратом аГнРГ із формою випуску у вигляді біодеградуючої капсули з лактид-­гліколід сополімеру, всередині якого рівномірно розподілена діюча речовина. При підшкірному введенні сополімер помірно розчиняється з утворенням гліколевої та молочної кислот, які мета­болізуються природним шляхом. Завдяки цій технології депо Золадекс забезпечує підтримку ефективних концентрацій у разі введення кожні 4 тижні (3,6 мг) або 12 тижнів (10,8 мг). Після 12 міс застосування ЛНГ-ВМС у поєднанні з 6-­місячною терапією аГнРГ повна відповідь була досягнута в 95% пацієнток з АГЕ та в 57% – із початковим РЕ.

Отже, ведення жінок із ГЕ потребує чіткого розмежування форм патології (без атипії/з атипією), урахування віку, репро­дуктивних планів, генетичного фону. При ГЕ без атипії першою лінією лікування залишається ЛНГ-ВМС. При АГЕ та початковому РЕ у жінок репродуктивного віку дієвою альтернативою радикальній операції може бути комбінація ЛНГ-ВМС та аГнРГ, ­зокрема Золадексу 3,6/10,8 мг. Використання оригінальних препаратів і моніторинг відповіді на ­лікування із залученням патолога та генетика дозволяють зберегти фертильність, але виключно у випадку РЕ.

Підготувала Олена Речмедіна