Коррекция дисгормональных нарушений при доброкачественных заболеваниях молочных желез

В статье изложены современные взгляды на патогенез доброкачественных заболеваний молочных желез, принципы патогенетической терапии данной патологии. Представлены доказательные данные эффективности препарата Мастодинон в коррекции дисгормональных нарушений.

Ключевые слова: мастопатия, мастодиния, гиперпролактинемия, Мастодинон.

К группе доброкачественных заболеваний молочных желез (ДЗМЖ) относятся доброкачественные новообразования, дисплазии (включая фиброзно-кистозную мастопатию [ФКМ]), ряд других нозологий (например мастодиния, галакторея, не связанная с родами), а также мастодиния психогенная.

Молочная железа (МЖ) является органом-мишенью для всех гормонов, циркулирующих в крови. Изменение гормонального гомеостаза – одна из основных причин нарушения морфофункционального состояния МЖ. Исходя из этого, определение и коррекция уровня гормонов является ведущей стратегией лечения ДЗМЖ, разработанной на основе данных доказательной медицины. При этом следует учитывать, что устранение гормонального дисбаланса является процессом сложным и зачастую сопряжено с незначительной эффективностью.

Выраженное протективное действие на ткани МЖ оказывает вырабатывающийся во время беременности хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Эффект данного гормона реализуется путем следующих механизмов:

• прямое ингибирующее действие на эпителий: подавление пролиферации клеток;
• опосредованное действие: активация синтеза ингибина тканью МЖ; ингибин влияет на пролиферацию клеток через активацию гена, контролирующего клеточный цикл или апоптоз.

Таким образом, естественным фактором профилактики ДЗМЖ и рака является нормально протекающая беременность, которая заканчивается физиологическими родами и лактацией.

Факторы, предупреждающие развитие рака МЖ (РМЖ):

• ранняя первая беременность;
• лактация (> 6 мес);
• достаточная физическая активность;
• минимальное потребление алкоголя;
• диета с большим количеством фруктов и овощей;
• ранняя менопауза (до 45 лет);
• позднее менархе: снижение риска на 20% для каждого года задержки менархе после 16 лет.

Из всех ДЗМЖ у женщин репродуктивного возраста наиболее часто встречается ФКМ. В со­ответствии с клинической классификацией мастопатии различают:

• диффузную форму:
  • с преобладающим кистозным ком­по­нентом;
  • с преобладающим фиброзным компо­нентом;
  • смешанную фиброзно-кистозную форму;
  • склерозирующий аденоз.
• узловую форму.

Степень выраженности диффузной мастопатии определяется условно по соотношению соединительнотканного, железистого компонентов и жировой ткани: нерезко выраженная, средней степени выраженности и выраженная.

В случае выявления узловой формы мастопатии обязательной является консультация маммолога с целью исключения злокачественной природы узлов.

У женщин репродуктивного возраста эпителий МЖ подвергается циклической клеточной пролиферации и апоптозу, которые являются вторичными по отношению к циклической функции яичников.

В первую фазу менструального цикла на МЖ преимущественно влияют эстрогены. Под их воздействием происходит пролиферация эпителия протоков и долек: осуществляется синтез ДНК, повышается митотическая активность эпителия, улучшается васкуляризация, гидратация соединительной ткани. Кроме того, эстрогены способствуют стимуляции пролактина. Прогестерон в этот период также оказывает стимулирующий эффект на эпителий МЖ. Дисбаланс половых гормонов вызывает гиперплазию эпителия, отек и гипертрофию внутридольковой соединительной ткани.

Во второй фазе менструального цикла преобладает влияние прогестерона, что обусловливает дифференцировку долькового и протокового эпителия. В это время сохраняется высокая митотическая активность клеток, апоптоз, увеличение количества эстрогенных рецепторов, активация ферментов 17β-гидроксистероиддегидро­геназы (17β-HSD) и сульфотрансферазы, увеличение объема долек и паренхимы. Гормональный дисбаланс приводит к гиперплазии эпителия, повышению проницаемости капилляров, отеку.

Схема. Метаболизм эстрогенов в МЖ

Схема. Метаболизм эстрогенов в МЖ

Кроме того, что МЖ реагирует на системные гормоны, она обладает и локальным гормоногенезом. С помощью специфических ферментов (ароматаза, сульфотрансфераза,17β-HSD) в тканях МЖ из андрогенов системного кровотока синтезируется эстрадиол. В случаях избыточного содержания в крови эстрадиола под влиянием 17β-HSD он превращается в неактивную форму – эстрон (схема).

Эстрон может метаболизироваться различными путями, образуя несколько метаболитов: 4-ОН-эстрон оказывает опухолевый мутагенный эффект; 16-ОН-эстрон – опухолевый проли­феративный эффект; 2-ОН-эстрон – защитный антипролиферативный эффект.

Соотношение этих метаболитов должно быть строго определенным, поскольку превалирование стимулирующего действия может привести к опухолевому росту, а преобладание неактивного пути – вызвать развитие синдромов эстрогенного дефицита.

На сегодняшний день в арсенале клиницистов имеются препараты, способные воздействовать на метаболизм эстрогенов – индол-3-карбинол и эпигаллокатехины.

Основным симптомом в структуре мастопатии как диффузной, так и узловой формы является мастодиния (масталгия). Это функциональные изменения в МЖ, которые проявляются в форме субъективного синдрома (болью), имеющего преимущественно циклический характер. Сама по себе масталгия не является жизнеугрожающим состоянием. Однако длительно существующая, нелеченная мастодиния может привести к развитию пролиферативных процессов, которые реализуются в доброкачественные изменения или РМЖ.

ФКМ – это морфологические изменения тканей МЖ (фиброзная реакция соединительной ткани, кистообразование, пролиферация эпителия, относительная регрессия альвеол и долек) с объективными признаками, которые определяются при пальпации, УЗИ.

Дисгормональные состояния, приводящие к изменениям в МЖ:

• гиперандрогения (синдром поликистоза яичников) сопровождается ФКМ в 32-85% случаев в связи с ановуляцией и недостаточностью второй фазы менструального цикла;
• гиперпролактинемия способствует активному росту эпителиальных клеток МЖ, повышает чувствительность и количество рецепторов к эстрогенам;
• гиперпродукция гормонов надпочечников (кортизол, альдостерон) индуцирует рост эпителиальных клеток и протоков МЖ, количество рецепторов к пролактину;
• гипотиреоз (часто одновременно с гипер­пролактинемией) – повышается риск ФКМ более чем в 3 раза.

Основной мишенью терапевтического воздействия для коррекции дисгормональных нарушений является гормон пролактин.

Эффекты влияния пролактина на МЖ:

• ускорение развития пролиферативных процессов;
• усиление васкуляризации;
• задержка жидкости в междольковой соединительной ткани;
• стимуляция секреторных процессов в протоках и альвеолах;
• увеличение количества рецепторов к эстро­генам в ткани МЖ.

В большинстве случаев мастопатия являет­ся гормонально зависимой патологией, и ее лечение следует начинать с терапии основного эндокринного заболевания. В случае гиперпролактинемии или нормопролактинемической галактореи, в т.ч. и при планировании беременности, в современных условиях необходимо использовать агонисты дофамина. Эти лекарственные средства относятся к классу доказательности А, т.е. к препаратам с доказанной эффективностью.

В соответствии с результатами Кокрановского обзора (2009) препараты для консервативного лечения ДЗМЖ разделены на несколько категорий:

• доказательность класса А – определенно эффективные (агонисты дофаминовых рецепторов, антиэстрогены [тамоксифен], производные тестостерона, фитоэстрогены);
• доказательность класса В – вероятно эффективные (комбинированные оральные контрацептивы, гестагены, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, нестероидные противовоспалительные средства);
• доказательность класса С – вероятно неэффективные (витамин Е, диуретики).

В повседневной практике лечение масто­динии/мастопатии целесообразно начинать с хорошо изученных фитопрепаратов, обладающих допаминергическим действием, в частности Мастодинона^® (компания «Бионорика СЕ»).

Мастодинон – это комбинированный препарат растительного происхождения, в состав которого входит специальный экстракт плодов прутняка обыкновенного (Agnus castus) BNO 1095, стандартизованный по содержанию активных веществ растения.

На сегодняшний день накоплена обширная доказательная база рандомизированных клинических исследований эффективности и безопасности Мастодинона в лечении ДЗМЖ. Доказательства пролактин-ингибирующего допаминергического действия Мастодинона in vitro/vivo получены в исследовании W. Wuttke et al. (1991-1999) [1]. Учеными установлена рецептор-связывающая и ингибирующая активность этого препарата в отношении пролактина. Выделенные из экстракта BNO 1095 бициклические дитерпены обладают способностью снижать высвобождение пролактина лактотропными клетками.

В двойном слепом сравнительном с плацебо и активным контролем исследовании E. Kubista (1986) продемонстрирована терапевтическая эффективность препарата Мастодинон при циклической мастодинии [2]. Его пролактин-ингибирующий эффект, а также эффективность при масталгии подтверждены в двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных в соответствии со стандартами GCP (Wuttke W., Halaska M., 1997-1999) [3, 4].

В контролируемом двойном слепом исследовании (Milewich A., 1993) выявлена эффективность Мастодинона при латентной гиперпролактинемии и нарушениях менструального цикла [5].

Рисунок. Динамика среднего рангового индекса боли при применении Мастодинона (по критериям Мак-Гилловского болевого опросника)

Рисунок. Динамика среднего рангового индекса боли при применении Мастодинона (по критериям Мак-Гилловского болевого опросника)

Крупномасштабные открытые и постмар­ке­тинговые исследования с участием 4935 пациентов (1986-1999), проведенные в Германии, продемонстрировали значительное улучшение состояния лиц с предменструальным синдромом на фоне применения Мастодинона. I. Gerhard, C. Gorkow (1998) в открытом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании была оценена возможность терапевтического применения этого препарата для лечения женщин с бес­плодием [6].

Отечественными постмаркетинговыми исследованиями с участием 4215 пациентов (1998-2006) подтверждены высокая эффективность и без­опасность препарата Мастодинон при лечении мастопатии, масталгии, предменструального синдрома и нарушений менструального цикла, связанных с недостаточностью желтого тела, а также способность восстанавливать гормональное равновесие.

Согласно результатам собственного исследования (Татарчук Т. Ф., Ефименко О. А., 2012), на фоне применения Мастодинона (II группа) наблюдалось значительное уменьшение выраженности масталгии (рис.) [7].

Менопауза и ДЗМЖ

Гормональные изменения, сопровождающие наступление менопаузы, также приводят к развитию ФКМ. Данная патология в пременопаузе встречается у 20% женщин. Наличие гиперпролактинемии у женщин в периоде постменопаузы является прогностическим признаком РМЖ: уровень пролактина прямо пропорционален риску развития злокачественной патологии. По этой причине назначение Мастодинона обладает и терапевтическим, и профилактическим эффектом.

Наиболее эффективным методом купирования симптомов климактерия на сегодняшний день является заместительная гормональная терапия (ГТ). Однако ее применение сопровождается рядом нежелательных явлений, одним из которых может быть мастодиния. В таких случаях целесообразно назначение Мастодинона.

У некоторых клиницистов возникают опасения относительно риска развития РМЖ при приеме гормонов в менопаузе. В Глобальном консенсусном заключении по вопросам менопаузальной ГТ экспертов Международного общества по менопаузе отмечено [8]:

• риск РМЖ у женщин старше 50 лет, связанный с менопаузальной ГТ, является сложным воп­росом. В первую очередь повышение риска связано с типом прогестагена и длительностью приема;
• риск РМЖ, обусловленный менопаузальной ГТ, невысок и исчезает после прекращения терапии;
• недостаточно данных о безопасности менопаузальной ГT в поддержку ее применения у пациенток, перенесших РМЖ.

Таким образом, основой лечения дисгормо­нальных заболеваний МЖ является коррекция гормональных нарушений как в репродуктивной системе, так и в организме в целом. Коррекция гормонального гомеостаза проводится как гормональными препаратами (комбинированные оральные контрацептивы, менопаузальная ГТ, гестагены), так и негормональными методами (Мастодинон, Циклодинон). Залог успешной профилактики ДЗМЖ – здоровый образ жизни, своевременное обследование. Залог успешного лечения ДЗМЖ и профилактики РМЖ – эффективное взаимодействие врачей различных специальностей и адекватное информирование населения о факторах риска и методах обследования и лечения.

Список использованной литературы

1. Wuttke W., Jarry H., ChristoffelV. et al. Chaste tree (Vitex agnus-castus) – pharmacology and clinical indications. Phytomedicine. 2003; 10 (4): 348-357.

2. Kubista E., Muller G., Spona J. Treatment of mastopathies with cyclic mastodynia. Clinical results and hormonal profiles. Rev. Fr. Gynecol. Obstet. 1987; 82: 221-227.

3. Halaska M., Raus К., Bĕles P. et al. Treatment of cyclical mastodynia using an extract of Vitex agnus castus: results of a double-blind comparison with a placebo. Ceska Gynekol 1998; 63: 388-392.

4. Gorkow C., Wuttke W. Evidence of efficacy of Vitex agnus castus preparations. Phytopharmaka. 1999; Р. 189-208.

5. Milewicz A., Gejdel E., Sworen H. et al. Vitex agnus castus extract in the treatment of luteal phase defects due to latent hyperprolactinemia. Results of a randomized placebo-controlled double-blind study. Arzneimittelforschung 1993; 43: 752-756.

6. GerhardI. I., Patek A., Monga B., Blank A., Gorkow C. Mastodynon(R) bei weiblicher Sterilität. Forsch Komplementarmed. 1998; 5(6): 272-278.

7. ТатарчукТ. Ф., Ефименко О. А. К вопросу о про­филактике патологии молочных желез. Репро­дуктивная эндокринология. 2012. № 6 (8). С. 10-16.

8. de VilliersT. J., GassM. L. S., HainesC. J., et al. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2013; 16: 203-204.

Корекція дисгормональних порушень при доброякісних захворюваннях молочних залоз

О. О. Єфименко

У статті викладено сучасні погляди на патогенез доброякісних захворювань молочних залоз, принципи патогенетичної терапії цієї патології. Представлено доказові дані ефективності препарату Мастодинон у корекції дисгормональних порушень.

Ключові слова: мастопатія, мастодинія, гіперпролактинемія, Мастодинон.

Correction of dyshormonal disorders in benign breast diseases

O. A. Efimenko

The article presents modern views on the pathogenesis of benign breast diseases, the principles of pathogenetic therapy of this pathology. Evidence is presented for the effectiveness of Mastodinone in correcting of dyshormonal disorders.

Keywords: mastopathy, mastodynia, hyperprolactinemia, Mastodinon.