Предопухолевые заболевания молочной железы с высоким риском развития инвазивного рака: скрининг, профилактика, лечение

В статье представлена концепция общегосударственной программы борьбы с онкологическими заболеваниями, изложены стратегии профилактики рака молочной железы. Описаны причины, симптомы и методы терапии предопухолевых мастопатий.

Ключевые слова: маммография, мастопатия, масталгия, рак молочной железы, мутация гена ВRСА.

Ранняя диагностика может предотвратить до 80% ежегодных смертей от онкологических заболеваний. Профилактика рака давно стала реальностью в странах с высоким уровнем развития здравоохранения.

Медиана выживаемости при раке молочной железы (РМЖ) за последние годы значительно возросла – в основном за счет внедрения программ популяционного скрининга и проведения адъю­вантного лечения. Большой прогресс наблюдается также при лечении диссеминированных форм РМЖ.

В то же время стратегические онкологические показатели в разных странах и на разных континентах существенно отличаются. Лучшие результаты выживаемости получены не за счет использования новых терапевтических стратегий, а вследствие проведения профилактических мероприятий на государственном уровне.

Концепция развития онкологии в рамках государственной программы в Украине предусматривает проведение скрининга и профилактики как основных приоритетных направлений во время реформирования системы здравоохранения страны.

С 2007 по 2016 г. общегосударственная программа борьбы с онкологическими заболеваниями в Украине имела силу закона. На период 2017-2022 гг. была разработана концепция новой программы, целью которой является уменьшение потерь общества от рака путем снижения онкологической заболеваемости и смертности на основе осуществления межотраслевых мероприятий по профилактике, раннему выявлению, комплексному лечению и реабилитации онкологических больных.

Концепция новой программы «Онкология», которая была утверждена съездом онкологов страны в мае 2016 г., включает следующие задачи:

• уменьшение потерь общества путем снижения онкологической заболеваемости населения;
• снижение уровня смертности от злокачественных новообразований;
• обеспечение должного уровня оказания медицинской помощи онкологическим больным;
• гарантирование максимально возможного улучшения качества жизни онкологических больных (в существующих социально-экономических условиях);
• обеспечение возможности адаптации онкологических пациентов в обществе;
• создание надлежащих условий для терминальных онкологических больных.

Приоритетными направлениями борьбы с раком в Украине являются:

• первичная профилактика рака;
• ранняя диагностика (скрининг у несимптомных пациентов);
• радикальное лечение;
• паллиативное лечение (в т.ч. терапия боли);
• реабилитация больных, завершивших лечение;
• до- и последипломное обучение врачей;
• популяризация методов здорового образа жизни среди населения.

Рекомендации Евросоюза в отношении программ онкологического скрининга касаются трех локализаций: рака прямой и ободочной кишки (мужчины и женщины должны участвовать, начиная с 50 лет), рака шейки матки (женщинам необходимо принимать участие, начиная с 28 лет) и РМЖ (женщины должны участвовать, начиная с 50 лет).

Основным инструментом скрининга РМЖ является маммография. Существуют новые технологии, такие как 3D-томосинтез, МРТ, позитронно-эмисионная томография молочной железы, SmartBra, iBreastExam, однако их значение в профилактической онкологии еще предстоит определить.

Основной проблемой реализации популяционного скрининга в Украине является не недостаток инструментов, а отсутствие стройной организационной системы этой части профилактической медицины. До настоящего времени не определено, кто должен составить базу данных вовлеченного в скрининг населения (при этом следует учитывать закон о неразглашении конфиденциальных данных); на базе каких лечебных учреждений необходимо проводить скрининговые тесты; как поступать в случае ложноположительных и ложноотрицательных результатов этих тестов; кто будет отвечать за проведение уточняющей диагностики и лечение выявленной патологии. Наконец, кто будет оплачивать скрининг мотивированной части населения: государство, страховые компании или сам участник скринингового процесса.

Принимая во внимание то, что во время реализации профилактических маммографических скрининговых программ неизбежно увеличится количество пациентов с выявленной предопухолевой патологией (доброкачественные мастопатии), в учреждениях государственной системы здравоохранения должны быть доступны методы лечения этой группы больных.

По определению ВОЗ (1984), мастопатия – это большая группа фиброзно-кистозных заболеваний молочной железы, которые характеризуются широким спектром пролиферативных изменений тканей с нарушением соотношения эпителиального и соединительнотканного компонентов.

В соответствии с классификацией W. Dupont и D. L. Page (1985) выделяют следующие гистологические типы мастопатий:

• непролиферативная;
• пролиферативная без атипии (повышение риска развития РМЖ в 1,9 раза);
• атипичная гиперплазия (повышение риска развития РМЖ в 5,3 раза);
• дольковая карцинома in situ;
• протоковая карцинома in situ.

Согласно этой классификации, карцинома in situ, не являясь инвазивным раком, методологически относится к группе предопухолевых патологий.

К непролиферативным формам мастопатии относятся простые и сложные кисты. В группе пролиферативной мастопатии без атипии выделяют:

• протоковою гиперплазию;
• фиброаденому;
• внутрипротоковою папиллому;
• склерозирующую аденому;
• радиальные рубцы.

Фиброзно-кистозная мастопатия наиболее распространена среди женщин в возрасте 20-50 лет. У половины из них имеются клинические симптомы. В основе патогенеза заболевания лежит дисбаланс прогестерона и эстрогена. Имеет значение и повышение содержания пролактина в крови, который стимулирует пролиферацию протокового эпителия, а также увеличивает экспрессию эстрогеновых рецепторов. Кроме того, гиперпролактинемия приводит к угнетению ІІ фазы менструального цикла и дефициту прогестерона. Клинически фиброзно-кистозная мастопатия может проявляться двусторонней циклической болью, набуханием и тяжестью в молочных железах, повышенной плотностью (комковатость/узловатость) тканей при пальпации. Визуально над участками уплотнений может определяться огрубение кожи. Иногда женщин беспокоят периодические внезапные выделения из соска. Связи между сложной фиброзно-кистозной мастопатией и развитием РМЖ не обнаружено.

Кисты молочной железы представляют собой полости, заполненные жидкостью и покрытые эпителием. Образование кист происходит под влиянием гормонов яичников, чем и объясняется их внезапное появление, ускоренный рост во время менструаций и спонтанная регрессия после завершения цикла. Эти образования чаще встречаются у женщин после 35 лет и редко появляются до 25-летнего возраста. Вероятность появления кист снижается после наступления менопаузы. Характерный диагностический признак при маммографии – отсутствие отложения солей кальция. С целью анализа кистозных компонентов проводится пункционная тонкоигольная аспирационная биопсия. В зависимости от характера полученной жидкости выделяют три варианта кист:

• простая киста – заполнена прозрачной или зеленой жидкостью;
• молочная киста (галактоцеле);
• кровяная киста (высокое подозрение на малигнизацию).

На основании результатов биопсии определяется тактика лечения.

Фиброаденома – четко определяемая, подвижная, доброкачественная опухоль молочной железы, состоящая из стромы и эпителия. Этот тип опухоли чаще встречается у девушек до 30 лет. Для диагностики используется тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия или гистологическое исследование иссеченной опухоли. При размерах фиброаденомы менее 2-3 см и возрасте пациентки моложе 35 лет можно ограничиться динамическим наблюдением.

Сложные фиброаденомы характеризуются пролиферативными изменениями, такими как склерозирующий аденоз, гиперплазия протоков и отложение солей кальция в тканях эпителия. Наличие этих опухолей ассоциируется с несколько повышенным риском развития рака.

Листовидные (филлоидные) опухоли явля­ют­ся огромными быстрорастущими фибро­аденомами. В 25% случаев они злокачественны, в 10% – способны метастазировать. Некроз этих опухолей может вызвать изъязвление кожи. Лечение осуществляется путем широкого иссечения.

Склерозирующий аденоз возникает вследствие пролиферации ацинусов в дольках без поражения окружающей стромы, но с вовлечением протоков. Эта форма мастопатии является фактором высокого риска развития РМЖ.

Папиллома – доброкачественное новообразование молочной железы, формирующееся из эпителиальной ткани выводных протоков. В большинстве случаев папиллома располагается под ареолой. Если образование находится под соском и ареолярным комплексом, оно может вызывать кровянистые выделения из соска. Лечение состоит в его полном удалении с помощью околоареолярного разреза. Перед проведением операции следует исключить инвазивную папиллярную карциному.

Эктазия молочного протока наблюдается чаще у пожилых женщин в области субареолярных протоков. Характерными признаками заболевания являются болезненность в области молочной железы, ретроареолярное уплотнение, зуд и жжение в области сосков, выделения из соска (от белесоватых до коричневых и кровянистых). Лечение эктазии протока хирургическое.

Жировой некроз связан с травмой или облучением молочной железы. При диагностической биопсии выявляют наполненные липидами макрофаги, рубцовую ткань и клетки хронического воспаления.

К группе мастопатий относится также гинекомастия – патологическое увеличение грудных желез у мужчин. Такое состояние встречается у 50-70% здоровых подростков (пубертатная форма) и у 40% стареющих мужчин. Гинекомастия проявляется уплотнением и увеличением желез, чувством тяжести и болезненными ощущениями при пальпации.

У мальчиков (препубертатная форма) гинекомастия может быть одним из проявлений адренальной карциномы или карциномы яичка. У взрослых мужчин патология может быть связана с приемом некоторых лекарственных средств (стероидов, дигиталиса, спиронолактона, антидепрессантов).

Одним из симптомов доброкачественных заболеваний молочной железы является масталгия (мастодиния). По характеру возникновения различают циклическую (возникает регулярно, связана с фазами менструального цикла) и нециклическую (развивается без определенной периодичности) мастодинию. Если боль сосредоточена в одном участке, следует исключить РМЖ.

С целью уменьшения выраженности масталгии женщинам рекомендуются общие мероприятия:

• исключение из рациона метилксантинов (кофеина) и изделий из шоколада;
• питание с низким содержанием жиров и высоким содержанием сложных углеводов;
• прием витаминов А и Е;
• укрепляющие физические упражнения;
• ношение поддерживающего бюстгальтера.

Для купирования боли показаны нестероидные противовоспалительные средства, а также препараты, действие которых направлено на подав­ление выделения гипофизарных гонадотропных гормонов (например даназол). Применение такой терапии сопровождается развитием выраженных побочных эффектов (увеличение веса, нарушение менструального цикла, акне, гирсутизм).

С целью лечения мастопатии также используются селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (тамоксифен, торемифен), механизм действия которых основан на конкурентном связывании с рецепторами эстрадиола в клетках тканей молочной железы (при терапии обязателен контроль состояния эндометрия – гиперплазия или развитие карциномы).

Женщинам репродуктивного возраста при циклической масталгии во второй фазе менструального цикла показаны антагонисты пролактина (бромокриптин).

Особое значение в комплексной терапии доброкачественных заболеваний молочной железы имеют лекарственные препараты растительного происхождения. На сегодняшний день доказательная база относительно эффективности фитопрепаратов при лечении мастопатии имеется лишь у препарата Мастодинон^® (компания «Бионорика СЕ»). Согласно результатам рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, препарат Мастодинон, в состав которого входит специальный экстракт Agnus castus BNO 1095, стандартизованный по содержанию активных веществ, имеет высокую эффективность и хороший профиль безопасности даже при длительном применении.

Рисунок. Динамика изменений размера структур молочной железы на фоне применения Мастодинона®

Рисунок. Динамика изменений размера структур молочной железы на фоне применения Мастодинона®

Мастодинон способствует снижению уровня пролактина посредством реализации дофаминэргического эффекта на лактотрофные клетки гипофиза. В результате устраняется дисбаланс между эстрогенами и прогестероном, что приводит к купированию боли и уменьшению уплотнений в молочной железе. На фоне применения препарата Мастодинон происходит уменьшение размера галактофоров на 43% и толщины паренхимы молочной железы на 26% (рисунок).

При атипичной доброкачественной гиперплазии риск развития РМЖ повышен в 5,3 раза. При этих состояниях применяются хирургические методы: локальное иссечение или двусторонняя профилактическая мастэктомия. При лечении женщин с протоковой карциномой in situ традиционно применяют методы, аналогичные таковым при РМЖ.

На долю наследственных форм приходится 5-10% случаев РМЖ, 30% из них обусловлены мутациями в генах BRCA1/2. Распространенность мутаций ВRСА составляет приблизительно 1 случай на 250 женщин.

В соответствии с руководствами ряда медицинских ассоциаций определение мутаций гена ВRСА проводится в следующих случаях:

• наличие в семье более трех случаев РМЖ или рака яичников;
• наличие в семье более одного случая РМЖ или рака яичников у женщины в возрасте до 50 лет;
• наличие РМЖ и рака яичников у одной и той же женщины;
• РМЖ в раннем возрасте;
• рак грудной железы у мужчины.

Современная панель генетических тестов включает исследование не одного мутированного гена BRCA, а 25 высоко- и низкопенетрантных генов для идентификации мутаций, обусловливающих развитие рака различных локализаций: РМЖ, яичников, эндометрия, толстой и прямой кишки, желудка, поджелудочной железы, простаты и меланомы.

В 80-х годах прошлого века социологи, представительницы феминистских организаций и некоторые онкологи выразили обеспокоенность по поводу быстрой коммерциализации и возможных негативных психологических последствий генетического тестирования.

Эти опасения оказались напрасными. Прове­денные в последующие годы исследования показали, что психологические последствия генетического тестирования не приводят к увеличению беспокойства или деп­рессии у женщин, а профилактические мероприятия при высоком риске наследственного рака (активное наблюдение, химиопрофилактика или профилактическая мастэктомия) оказались очень эффективными.

Мероприятия по снижению заболеваемости и смертности от РМЖ в Украине лежат в плоскости профилактической медицины: в организации программ популяционного скрининга, медико-генетического консультирования и генетического тестирования при отягощенном семейном анамнезе, а также в лечении предопухолевой патологии молочных желез у женщин с высоким риском развития инвазивного рака.

Список использованной литературы

1. Vaidyanathan L., Barnard K., Elnicki D. M. Benign Breast Disease: When To Treat, When To Reassure, When To Refer. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2002; 69: 424-439.

2. Page D. L., Dupont W. D., Rogers L. W., Ra­dos M. S. Aty­pical hyperplastic lesions of the female breast A long-term follow-up study. Cancer, 1959.

3. Plu-Bureau G., Lê M. G., Sitruk-Ware R., Thala­bard J. C. Cyclical mastalgia and breast cancer risk: results of a French cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15 (6): 1229-1231.

4. Siu A. L. Screening for Breast Cancer: U. S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Annals of Internal Medicine. 2016; 164: 279-296.

5. US Preventive Services Task Force. Screening for breast cancer: U. S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Annals of Internal Medicine. 2009; 151 (10): 716-726, W-236.

6. Dupont W. D., Page D. L. Risk factors for breast cancer in women with proliferative breast disease. New England Journal of Medicine. 1985; 312 (3): 146-151.

Передпухлинні захворювання молочної залози з високим ризиком розвитку інвазивного раку: скринінг, профілактика, лікування

О. О. Ковальов

У статті представлено концепцію загальнодержавної програми боротьби з онкологічними захворюваннями, викладено стратегії профілактики раку молочної залози. Описано причини, симптоми і методи терапії передпухлинної мастопатії.

Ключові слова: мамографія, мастопатія, масталгія, рак молочної залози, мутація гена ВRСА.

Pre-tumor breast diseases with a high risk of developing invasive cancer: screening, prevention, treatment

A. A. Kovalev

The article presents the concept of a national program of oncological disease control, outlines strategies for the prevention of breast cancer. Describes causes, symptoms and methods of therapy for pre-tumor mastopathy.

Keywords: mammography, mastopathy, mastalgia, breast cancer, mutation of the gene BRCA.