Роль пролактина в патогенезе эндометриоза и возможности коррекции его уровня агонистами дофамина

Представлен анализ данных зарубежных литературных источников относительно роли пролактина и дофамина в патогенезе наружного генитального эндометриоза. Рассмотрены возможности применения агонистов дофамина в терапии этого заболевания как на экспериментальных моделях, так и в клинической практике.

Ключевые слова: пролактин, наружный генитальный эндометриоз, агонисты дофамина.

Пролактин является одним из тех гипо­физарных гормонов, которые обладают свойством молекулярного полиморфизма. Впервые C. Li et al. (1969) была установлена последовательность аминокислотных остатков у молекул пролактина, выделенных из гипофиза овцы [1]. Уже к концу 70-х годов прошлого века благодаря быстро развивающейся технологии клонирования ученые [2] смогли определить последовательность нуклеотидов в кодирующей ДНК пролактина многих биологических видов.

D. Owerbach et al. [3] сообщают, что ген, несущий информацию о пролактине человека, находится в 6-й хромосоме. Кодирующая ДНК состоит из 914 нуклеотидов и содержит 681 нуклеотидную открытую «рамку», где осуществляется синтез прогормона [4]. Последний состоит из 227 аминокислот и включает сигнальный пептид из 28 аминокислот. Таким образом, окончательный вариант молекулы пролактина содержит 199 аминокислотных остатков, из которых 6 цистеиновых остатков формируют 3 интрамолекулярных дисульфидных мостика и имеют молекулярную массу (ММ) около 23 кДа (дальтон).

В ходе экспериментальных исследований (Keifer K. A. et al., 1978; Farcouh N. H. et al., 1979) были обнаружены 5 фракций или форм гипофизарного пролактина с различной ММ [12]:

• «малый» пролактин с ММ около 22 000 Да, соответствующей мономерной форме гормона с высокой рецепторной связывающей и биологической активностью (50-90 %);
• «большой» пролактин с ММ около 50 000 Да, возможно состоящий из димерной и трехмерной форм (10-30 %);
• «большой-большой» пролактин с ММ ≥ 100 000 Да. В большинстве случаев он связан с антипролактиновыми иммуноглобулинами класса G. Он обладает низким аффинитетом к рецепторам пролактина и низкой биологической активностью. Оказывает влияние на секрецию и клиренс пролактина (до 15 %);
• гликозилированная форма пролактина с ММ 25 000 Да, обладающая более низкой иммунореактивностью по сравнению с «малой» формой;
• низкомолекулярный пролактин с ММ 16 000 Да, образующийся путем протеолитического расщепления «малого» пролактина. Считается, что эта форма гормона активно участвует в ауто- и паракринных взаимодействиях и в том числе обладает антиангиогенным свойством в отличие от пролактина с другой ММ, а также плацентарного лактогена и гормона роста, которые проявляют ­ангиогенную активность.

Пролактину приписывают около 80 различных биологических функций. Основным органом-­мишенью пролактина являются молочные железы. Главная его роль связана с регуляцией процессов репродукции: в период беременности гормон подготавливает молочные железы к лактации, стимулируя развитие секреторного аппарата; в послеродовом периоде способствует образованию молока в молочных железах, активизируя ангиогенез. Кроме того, пролактин принимает участие в регуляции поведения (например в формировании материнского инстинкта) большинства обменных процессов в организме (регулирование липидного, водно-солевого обмена и гемопоэза), а также функции иммунной системы (пролактин значительно усиливает экспрессию рецепторов к интерлейкину [ИЛ] 2, влияет на повышение продукции γ-интерферона, в физиологических концентрациях способствует развитию Т- и В-лимфоцитов). Ряд исследователей [13, 16] утверждают, что как снижение, так и повышение уровня пролактина приводит к снижению иммунного ответа. Известно, что некоторые физиологические состояния могут повышать уровень пролактина, в частности сон, прием пищи, физический и эмоциональный стресс, половой акт и, безусловно, беременность и лактация. Имеются публикации [11] о том, что описанное изменение уровня пролактина у женщин в условиях стресса (как физического, так и эмоционального) согласуется с представлениями о других звеньях патогенеза наружного генитального эндометриоза (НГЭ) (угнетение активности макрофагов и натуральных киллерных клеток в перитонеальной жидкости, истощение механизмов антиоксидантной защиты).

Рецепторы пролактина обнаружены в молочных железах, сердце, легких, тимусе, печени, селезенке, поджелудочной железе, почках, матке, яичниках, коже, некоторых отделах ЦНС (например гипоталамусе), однако действие на них гормона пока объяснено не полностью [22-24].

Как указывают M. Freeman et al. [25], до недавнего времени предполагалось, что пролактин синтезируется исключительно в гипофизе, вместе с тем иммуногистохимические методы исследования позволили обнаружить наличие этого гормона в тканях злокачественных опухолей, слизистой оболочке кишечника, эндометрии, децидуальной оболочке, Т-лимфоцитах.

В настоящее время установлено, что основным пролактин-ингибирующим фактором является дофамин (рис. 1). Прямой эффект воздействия дофамина заключается в угнетении синтеза пролактина в передней доле гипофиза [23]. Согласно литературным данным [14, 21, 23], до­фаминовые нейроны располагаются в заднем гипоталаму­се и медиальной зоне. Аксоны, начинающиеся от них, идут в перивентрикулярную и супрахиазматическую зо­ны, где происходит синтез гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). По портальным сосудам и нейронам тубероинфундибулярной системы дофамин доставляется к аденогипофизу, где воспринимается специфическими дофа­миновыми рецепторами на лактотрофах. С. Nilsson et al. [16] информируют о существовании подсемейств D₁- и D₂-дофаминовых рецепторов, которые оказы­вают различный эффект на аденилатциклазу. Так, актива­ция D₁-дофаминового рецептора повышает аденилатциклазную активность, в то время как связывание моле­кулы дофамина с мембранным D₂-рецептором приводит к подавлению активности аденилатциклазы, что обусловливает уменьшение продукции АМФ и торможение всех стадий синтеза пролактина. Кроме того, авторы [15, 16, 24] отмечают, что дофамин способен угнетать экспрессию гена пролактина и стимулировать аутопереработку синтезированных мо­лекул пролактина.

Пролактин и репродуктивный потенциал женщины

вверх

На основании результатов многочисленных исследований установлено, что эстрогены повышают синтез пролактина, чем и объясняется интенсификация образования пролактина в период полового созревания, коррелирующая с увеличением продуцирования овариальных стероидов. Эстрогены активно связываются с рецепторами нейронов аркуатного ядра и ингибируют активность тирозингидроксилазы, что приводит к уменьшению продукции эндогенного дофамина с последующим развитием гиперпролактинемии [26]. Между уровнем пролактина и содержанием гонадотропинов и эстрадиола установлена отрицательная коррелятивная зависимость с высокой значимостью (схема).

Кроме того, учеными [5] доказана прямая стимуляция секреции пролактина эстрогенами, активизирующими экспрессию гена, отвечающего за синтез пролактина. Эстрогены стимулируют рост и дифференцировку лактотрофов, сенсибилизируют их к стимулирующему влиянию веществ, в т.ч. ГнРГ (рис. 2).

Нарушение репродуктивного потенциала при гиперпролактинемии у женщин проявляется следующими изменениями:

• недостаточностью желтого тела, сопровождающейся снижением секреции прогестерона. Пролактин при добавлении к культуре гранулезных клеток преовуляторных фолликулов оказывает ингибирующее действие на синтез эстрадиола и прогестерона [25];
• снижая чувствительность гипоталамуса к эстрогенам, гиперпролактинемия ингибирует выделение ГнРГ;
• при гиперпролактинемии происходит усиление опиоидного торможения секреции гонадолиберина гипоталамусом и повреждение положительной обратной связи в гипоталамо-­гипофизарно-яичниковой системе [27].

В результате процессов, описанных выше, формируется ановуляция или развивается недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), проявляющаяся в недостаточной выработке прогестерона. Для практического врача важно отметить, что дефицит прогестерона в сочетании с относительной гиперэстрогенемией у пациенток с НГЭ создает благоприятные условия для прогрессирования этой патологии [7].

Повышение уровня пролактина у больных генитальным эндометриозом может быть обусловлено одним или несколькими из перечисленных индукторов [12]:

• гиперэстрогенемией, выявляемой у этой группы пациенток;
• активацией иммунных клеток заброшенными в брюшную полость клетками эндометрия;
• болевым синдромом, изменяющим секрецию биологически активных аминов в ЦНС.

Непосредственная связь пролактина с лютеиновой фазой

вверх

Как известно, эндометриоз является патологией овулирующих женщин; отсутствие циклической функции яичников (как в период беременности, так и в постменопаузе) связано с улучшением течения болезни. Согласно результатам доказательных исследований, эндометриоз связан с широким спектром нарушений функции яичников, включая нарушение лютеиновой фазы, приводящее к самопроизвольному прерыванию беременности. Установлено, что в лютеиновую фазу эндометрий секретирует пролактин. При этом высказано предположение, что эндометриоидные гетеротопии могут также выделять этот гормон, приводя к нарушению функции яичников.

В ходе исследования специалисты [6] определяли в сыворотке крови уровень пролактина до и после инъекции тиреотропин-рилизинг гормона у 44 пациенток с эндометриозом, страдающих бесплодием, и у 34 женщин с бесплодием неустановленной этиологии. Лютеиновую функцию оценивали путем измерения уровня прогестерона на 3; 7; 10-й день лютеиновой фазы. Наличие гиперпролактинемии и латентной ее формы обнаружено у 19 и 31 % женщин с эндометриозом и у 14 и 33 % – в группе контроля. Не было найдено существенной разницы в содержании эстрадиола в сыворотке крови пациенток основной и контрольной групп. Однако уровень прогестерона в сыворотке крови был значительно ниже у женщин с эндометриозом (р = 0,05).

Эти результаты исследования были подтверждены другими учеными [31] при изучении НЛФ у 150 пациенток с бесплодием. Было доказано, что НЛФ у больных эндометриозом наблюдалась в 55,4 % случаев, тогда как у пациенток, не страдавших эндометриозом, ее удалось обнаружить менее чем у половины (40,9 %) обследованных. Авторы пришли к заключению, что тесная связь между эндометриозом и НЛФ существует. При этом установлено, что аберрантная секреция пролактина, вероятно, не имеет никакого отношения к лютеиновой недостаточности при эндометриозе.

Другие исследователи [29] изучали секрецию пролактина и корреляцию его уровня с НЛФ у 49 пациенток с эндометриозом в середине лютеиновой фазы. Они выяснили, что гиперпролактинемия может ухудшать функцию желтого тела, что способствует развитию бесплодия у пациенток с эндометриозом. В то же время не было обнаружено положительной корреляции между содержанием пролактина в крови и тяжестью эндометриоза.

Уровень пролактина в сыворотке крови больных эндометриозом и связь с бесплодием

вверх

G. Gregorion et al. [39] сообщают, что многие пациентки с эндометриозом, страдающие бесплодием, имеют повышенный уровень пролактина в сыворотке крови. Часть авторов информируют о положительной корреляции между гиперпролактинемией и бесплодием у этих женщин. D. Panidis et al. [40] полагают, что гиперпролактинемия является вероятной причиной бесплодия при эндометриозе, и рекомендуют подавление уровней пролактина у таких больных как способ лечения бесплодия. Тем не менее некоторые ученые [41, 42] не зарегистрировали существенной корреляции между уровнями пролактина у пациенток с эндометриозом, страдающих бесплодием, и у женщин с бесплодием без такового.

Было проведено несколько исследований [41, 44-46], в которых измерялся уровень пролактина в сыворотке крови женщин с эндометриозом, страдающих бесплодием, и у пациенток с бесплодием, не имеющих в анамнезе НГЭ. В пяти [40, 43-46] из семи исследований было зафиксировано значительное повышение уровня пролактина и показана роль гиперпролактинемии как вероятного фактора бесплодия. В других же работах [41, 42] не установлено статистически достоверного различия уровней пролактина в сыворотке крови между различными группами. В одном из исследований [43] проиллюстрирована корреляция между I, II, III, IV стадиями эндометриоза (по пересмотренной американской классификации) (табл.) и концентрациями пролактина в сыворотке крови, которые у пациенток с эндометриозом соответственно составили 12,5; 16,5; 19,5 и 28,5 нг/мл.

В исследовании J. Cunha-Filho et al. [44] уровень пролактина > 20 нг/мл у 55 % пациенток с эндометриозом коррелировал с его I и II стадией. В другом исследовании [45] сообщается о повышении базального уровня пролактина в сыворотке крови у лиц, страдающих бесплодием с минимальными формами эндометриоза, по сравнению с афертильными и фертильными женщинами без эндометриоза. K. Muse et al. [46] продемонстрировали двукратное повышение базального уровня пролактина в группе больных эндометриозом в сравнении с женщинами без такового.

Учеными [42] не установлены различия между уровнями пролактина в сыворотке крови у пациенток с эндометриозом и нарушенной фертильностью (372 мМЕ/л), а также у женщин, страдающих бесплодием, не связанным с эндометриозом (333 мМЕ/л). В другом аналогичном исследовании [41] авторы не сообщают о значимой взаимосвязи между базальным уровнем пролактина и стадией эндометриоза после анализа проб от 70 женщин как с эндометриозом, так и без него.

Таким образом, в литературе преобладают данные, указывающие на существование проблемы гиперпролактинемии у пациенток с эндометриозом, страдающих бесплодием. Однако необходимо дальнейшее исследование базальных значений пролактина при различных стадиях эндометриоза, чтобы подтвердить или опровергнуть эту связь.

J. Bilibio et al. [47] исследовали у лиц с перитонеальным эндометриозом уровни онкомаркера СА-125 и пролактина в сыворотке крови. Было обследовано 97 женщин репродуктивного возраста во время секреторной фазы (19-21-й день) менструального цикла. На основании полученных результатов было предложено использовать показатель СА-125 > 19,9 Ед/л и пролактина > 14,8 нг/мл как диагностический критерий перитонеального эндометриоза. Специалисты [47] обращают внимание на то, что чувствительность такого теста с оценкой двух вышеперечисленных параметров составляет 77 %, а специфичность – 88 %. Однако мы полагаем, что при этом также целесообразно рекомендовать консультацию онколога.

Уровень пролактина в перитонеальной жидкости у пациенток с эндометриозом

вверх

D. Cramer [48] отмечает, что объем перитонеальной жидкости у здоровых женщин репродуктивного возраста составляет 5 мл во время ранней фолликулярной фазы цикла с увеличением до 20 мл в конце фолликулярной и в период лютеиновой фазы.

Как указывают E. Suslova et al. [12], пациентки с эндометриозом имеют больший объем перитонеальной жидкости, содержащей макрофаги, лимфоциты и различные иммуноглобулины при повышенном уровне простагландинов, которые в основном продуцируются макрофагами, клетками воспаления и эндометриоидными имплантатами. Таким образом, было высказано предположение, что любое циклическое повышение уровня пролактина в перитонеальной жидкости может быть связано исключительно с секреторной активностью эктопических эндометриоидных очагов. Тем не менее на сегодняшний день нет исследований, в которых были бы предоставлены убедительные данные об эктопической секреции пролактина очагами эндометриоза, и неизвестно, имеются ли другие источники его синтеза в брюшной полости.

В литературе имеются публикации о двух исследованиях по оценке функционального состояния эндометриоидных имплантатов у женщин с бесплодием на фоне эндометриоза, проиллюстрировавших противоречивые результаты. Исследователи [49] измеряли уровень пролактина в перитонеальной жидкости у 27 больных эндометриозом с бесплодием; у 13 лиц, страдающих бесплодием, без эндометриоза; у 11 пациенток с эндометриозом, подвергавшихся стерилизации. После этого они сделали заключение, что эктопический эндометрий у пациенток с эндометриозом, страдающих бесплодием, не секретирует пролактин в количествах, способных повысить его содержание в перитонеальной жидкости.

В то же время другие авторы [50] предоставили противоположные данные о повышении содержания пролактина и ЛГ в перитонеальной жидкости у лиц с эндометриозом, страдающих бесплодием, с наибольшим значением этого гормона в лютеиновую фазу. Никаких существенных отличий не было зарегистрировано в содержании пролактина в фолликулярной фазе менструального цикла среди здоровых женщин и больных эндометриозом.

Как указывают A. Haney et al., Р. Chew et al. [49, 50], несмотря на то что роль ФСГ, ЛГ и пролактина в перитонеальной жидкости остается не до конца изученной, высказываются мнения, что изменение уровня ЛГ в перитонеальной жидкости клинически может проявляться нарушением созревания ооцитов, преждевременной лютеинизацией неовулировавшего фолликула, хронической ановуляцией. Снижение или подавление выработки прогестерона в свою очередь может приводить к повышению экспрессии фосфолипазы и к повышению ее активности, а также изменять содержание в перитонеальной жидкости простагландинов, простациклина и тромбоксана B.

Принимая во внимание, что перитонеальная жидкость находится в тесном контакте с гаметами, маточными трубами и яичниками, ученые считают, что эти изменения способны влиять на моторику фаллопиевых труб, функцию яичников и нарушать процесс оплодотворения. Если описанные механизмы верны [11], то патогенетически обоснованным в терапии НГЭ представляется применение ингибиторов циклооксигеназы и агонистов дофамина.

Циркадные колебания концентрации пролактина в сыворотке крови

вверх

Во время сна у здоровых женщин наблюдается повышение уровня пролактина в сыворотке крови (рис. 3). Однако есть предположение, что циркадные колебания его концентрации в крови у пациенток, страдающих бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, могут быть нарушены. Имеются публикации двух исследований, в ходе которых измерялся уровень пролактина в ночное время. При этом пациентки, у которых выявили наличие пролактиномы (микроаденомы гипофиза), были исключены из исследования. E. Radwanska et al. [51] последовательно обследовали 55 женщин с регулярным менструальным циклом, страдающих нарушением фертильности, которым предстояло проведение лапароскопической операции с целью изучения связи между выработкой пролактина во время сна и эндометриозом. В периферической крови оценивали уровень пролактина, эстрадиола и прогестерона. Нарушения в циркадных колебаниях содержания пролактина характеризовались повышением и удлинением ночных пиков пролактина. Ученые [51] пришли к выводу, что повышение уровня пролактина может способствовать бесплодию у пациенток с эндометриозом.

Пролактин и его рецепторы в патогенезе нгэ

вверх

J. Pouly et al., P. Vercellini et al. [52, 53] информируют, что нет сомнений о влиянии генитального эндометриоза на репродуктивную функцию женщин. G. Gregoriou et al. [32] обнаружили, что гиперпролактинемия при НГЭ может рассматриваться как одна из значимых при­чин бесплодия, а уровень пролактина в сыворотке крови пациенток с НГЭ повышен и коррелирует со степенью распространенности заболевания. Однако в ходе исследований К. Arumugam, I. Matalliotakis et al. [33, 34] не подтверждена взаимосвязь эндометриоза с повышенным уровнем пролактина, и гиперпролактинемия не считается возможной причиной бесплодия.

Вместе с тем в публикациях [35, 36] первого десятилетия XXI века пролактин рассматривается как мощный индуктор ангиогенеза, что имеет непосредственное значение для формирования очагов эндометриоза. Как известно, рецепторы пролактина находятся в эндометрии, плодных оболочках, плаценте, децидуальной ткани, в яичниках. Необходимо отметить, что значение экстрагипофизарного синтеза пролактина основательно не изучено.

N. Ben-Jonathon et al., R. Maaskant et al. [9, 28] отмечают, что в матке пролактин действует как ауто­иммунный и паракринный фактор через специфические рецепторы: влияет на децидуализацию стромы, вызывает изменения в железистых клетках, вероятно участвуя в процессах имплантации и плацентации. В работе ученых [9, 28] показано, что прогестерон может играть важную роль в экспрессии рецепторов пролактина как в строме, так и в железистом эпителии эндометрия. В этих исследованиях установлена экспрессия рецепторов пролактина в обоих типах клеток, однако значительно меньше она определялась в железистых клетках в сравнении со стромальными. Кроме того, была обнаружена положительная корреляция между уровнем прогестерона и экспрессией мРНК рецептора пролактина.

R. Jones et al. [30] изучали экспрессию рецепторов и мРНК пролактина в эндометрии женщин в лютеиновую фазу менструального цикла. Авторы подтвердили наличие рецепторов пролактина как в стромальных клетках, так и в железистом эпителии, начиная с середины лютеиновой фазы до ее поздней стадии, а также в начале процесса децидуализации.

В другом исследовании [37] у 14 пациенток с НГЭ изучали экспрессию рецепторов пролактина в гетеротопиях и ткани эндометрия в пролиферативной фазе менструального цикла. В соответствии с полученными результатами рецепторы пролактина в эндометрии были обнаружены у 79 % лиц, в то время как в очагах эндометриоза – лишь у 14 %. Это может быть объяснено следствием различной регуляции экспрессии рецепторов пролактина в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях.

Результаты исследований E. Novella-Maestre et al. [38] впервые показали, что D₂-дофаминовые рецепторы присутствуют в ткани эндометрия как эутопической, так и эктопической локализации. Эндометриодные гетеротопии были разделены на три группы: красные, черные и белые; кроме того проанализированы различия между ними. Было обнаружено, что наибольшая экспрессия фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецептора наблюдалась в красных гетеротопиях как наиболее активных и быстрорастущих поражениях. Тем не менее D₂-дофаминовые рецепторы, напротив, имели тенденцию к снижению экспрессии в гетеротопиях, которые проявляли высокую активность. Поэтому наибольшая экспрессия дофаминовых рецепторов регистрировалась в черных гетеротопиях (менее активных), что изначально исключало бы возможность использования агонистов дофамина при НГЭ. Очевидному противоречию S. Basu et al. [54] предложили следующее объяснение: при абляции периферических дофаминергических нервных волокон у животных индуцировался ангиогенез, увеличивались плотность сосудов и их проницаемость, а также опухолевый рост. У мышей, у которых отсутствовал D₂-дофаминовый рецептор, в эксперименте обнаружены повышенный ангиогенез и рост опухолей. Механизмы подавления ангио­генеза агонистами дофамина еще не до конца исследованы. S. Soares et al. [55] предполагают, что это может быть опо­средованное через D₂-дофаминовые рецепторы угнетение фосфорилирования рецептора типа 2 к VEGF (VEGFR2) и, как следствие, изменение передачи внутриклеточных сигналов, а также непосредственное угнетение экспрессии VEGF и VEGFR2.

На экспериментальной модели эндометриоза на мышах [38] было показано, что применение каберголина способствует увеличению количества D₂-дофаминовых рецепторов в гетеротопиях. Кроме того, подтверждены иммуногистохимически снижение уровня проангиогенных факторов (VEGF, VEGFR) и сдвиг в сторону антиангиогенных.

Известно, что выживание эндометриоидных имплантатов в эктопических очагах зависит от развития адекватного кровоснабжения [56]. Начальные повреждения, которые являются наиболее активными, имеют, как правило, красно-розовый внешний вид и содержат увеличенное количество микрососудов с отсутствием зрелых перицитов в них по сравнению с черными очагами на более поздних стадиях. Как информируют S. Matsuzaki et al., М. Laschke et al. [10, 17], в перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом содержится большое количество таких проангиогенных индукторов, как VEGF, ИЛ-8, плацентарный фактор роста, а также уменьшенное число антиангиогенных соединений. Проангиогенные индукторы секретируются либо самими эндометриоидными гетеротопиями, либо перитонеальными макрофагами.

Ученые, занимающиеся непосредственно данной проблемой [57], изучали влияние пролактина на макрофаги. Как следствие, показана его способность регулировать не только иммунную функцию макрофагов, но и гемоксигеназа-1-зависимый ангиогенез посредством повышения синтеза VEGF под воздействием пролактина.

Исследователи [58] в 2009 г. предприняли попытку изучения содержания пролактина в культуре ткани человеческого эндометрия. Гормон определяли в надосадочной жидкости образцов, собранных от 10 женщин с овуляторным циклом на 19-24-й его день. Биоптаты получали из дна матки, образцы ткани от всех обследованных были культивированы трехмерным методом. Пролиферация клеток была выявлена в 91% лунок. Ангио­генез регистриро­вался в 51% лунок, что соответствовало 56 % клеточной пролиферации. Уровень пролактина в надосадочной жидкости лунок, в которых был ангиогенез, оказался повышенным по сравнению с его величиной в над­осадочной жидкости из лунок, в которых ангиогенез не наблюдали. Авторы [58] пришли к заключению, что пролактин может играть важную роль в процессе неоваскуляризации и пролиферации клеток при развитии эндометриоза.

J. Donnez et al. [59] сообщают, что VEGF является одним из наиболее важных индукторов ангио­генеза. Он потенцирует избирательное деление клеток эндотелия и считается фактором выживания гетеротопий. Специалисты [38, 59] считают, что высокоактивные красные эндометриоидные очаги содержат высокие значения VEGF в сравнении с другими типами эктопий. D. Machado et al. [60] информируют, что содержание VEGF в перитонеальной жидкости коррелирует со стадией эндометриоза. Исследователями было доказано, что васкуляризация, уровень VEGF и его рецепторов значительно повышены при глубоком инфильтративном эндометриозе. Следовательно, угнетение активности факторов ангиогенеза может подавлять рост эндометриоидных гетеротопий. К препаратам, подавляющим ангиогенез, можно отнести агонисты дофамина.

Коррекция эндометриоза агонистами дофамина в экспериментальных моделях и у пациенток этой категории

вверх

Существует большое количество литературы по вопросу коррекции эндометриоза. Сформулируем современное представление о лечении НГЭ.

Имеется много публикаций, касающихся медикаментозной терапии пациенток с эндометрио­зом посредством назначения препаратов различных фармакологических групп (гормональных средств, иммуномодуляторов, нестероидных противовоспалительных препаратов). Чаще всего у таких больных применяются гормональные препараты, снижающие уровень эстрогенов в крови. Однако такие лекарствен­ные средства не только обладают хорошим лечебным эффектом, но и вызывают ряд побочных эффек­тов, существенно ограничивающих их использование.

A. Molotkov, M. Yarmolinskaya [11] от­мечают, что в терапии пациенток с НГЭ эффективными оказываются препараты, способные, помимо прочего, подавлять неоангиогенез. Тем не менее ингибиторы ангиогенеза дают выраженные побочные эффекты, зачастую влияют на физиологические процессы в ор­ганизме женщины, могут быть несовместимы с беремен­ностью.

При развитии эндометриоза неоангиогенез напрямую зависит от секреции ряда биологически активных ве­ществ. К индукторам, влияющим на неоангиогенез, традиционно относят VEGF, фактор роста гепатоцитов, ИЛ-8, ИЛ-15; фактор, ингибирующий миграцию ма­крофагов; фактор, активирующий нейтрофилы; фактор некроза опухоли, эритропоэтин и ангиогенин. Следует отметить, что при сравнении экспрессии VEGF в гетеротопиях различного цвета наиболее высокие кон­центрации выявлены в красных очагах эндометриоза, что согласуется с представлением о наиболее высокой их активности [62].

E. Novella-Maestre et al. [62] информируют, что угнетение активности индукторов ангиогенеза может подавлять рост эндометриоидных гетеротопий и оказывать терапевтический эффект в отношении НГЭ. Препараты, подавляющие ангиогенез, включают и агонисты дофамина.

В настоящее время к агонистам дофамина (дофаминомиметикам) относят следующие препараты [23].

1. Производные алкалоидов спорыньи (эрголиновые).

1.1. Препараты 2-бром-α-эргокриптина (бромокриптина), содержащие:

• 2,5 мг бромокриптина (бромокриптин);
• 5 и 10 мг бромокриптина (бромокриптин);
• 2,5 мг бромокриптина мезилата;
• 2,5 и 10 мг бромокриптина метансульфата.

1.2. Препараты 2-бром-α-эргокриптина (бромокрип­тина) и 2-бром-β-эргокриптина мезилата.

1.3. Препараты каберголина 0,5 мг.

2. Производные трициклических бензогуанолинов (неэрголиновые): препараты хинаголида 0,025; 0,05; 0,075 и 0,15 мг.

В 2011 г. описан эффект применения агонистов дофамина для лечения эндометриоза в эксперименте с животной моделью (линия мышей). Лабораторным животным моделировали эндометриоз, подсаживая на брюшину эндометриоидные гетеротопии, полученные при операциях у больных НГЭ [61]. Мышам с хирургически индуци­рованным эндометриозом на брюшине проводили лече­ние с применением каберголина 50 мг/кг или хинаголида по 50 и 200 мг/кг ежедневно в течение 14 дней. Контрольную группу составили животные с эндометриозом, получавшие плацебо. После окончания ле­чения оценивались размеры поражений, клеточная пролиферация (маркер Кi-67), ангиогенез и фосфорилирование VEGFR, экспрессия генов ангиогенеза. В результате получено значительное уменьшение доли активных эндометриоидных поражений в группе животных, получавших лечение каберголином. Также был значительно снижен неоангиогенез и обнаружены изменения в экспрессии генов ангиогенеза [9]. После окончания лечения с применением агонистов дофамина в обеих группах отмечалось угнетение неоангиогенеза по сравнению с контрольной группой [63, 64]. Следует отметить, что по таким показателям, как уменьшение размеров очагов эндометриоза, снижение уровней мРНК VEGF и VEGFR2, неэрголиновые агонисты дофа­мина показали такую же эффективность, как и эрголино­вые. Это свидетельствует о возможности применения обе­их групп препаратов для лечения пациенток с НГЭ [63].

По­мимо изменений в системе VEGF/VEGFR2, агонисты до­фаминовых рецепторов влияют на макрофаги и фибробласты в окружении очагов эндометриоза и через эти клетки также могут оказывать супрессивное влияние на неоангиогенез. Снижение экспрессии гена VEGF при лечении каберголином отмечено и E. Novella-Maestre et al. [38].

C. Ercan et al. [64] попытались сравнить эф­фективность различных препаратов (лейпрорелина, бромокриптина, каберголина) при лечении крыс с хирургиче­ски индуцированным эндометриозом. В проведенном исследовании была продемонстрирована схожая эффективность агонистов ГнРГ и агонистов дофа­мина в уменьшении размеров эндометриоидных гетеротопий.

После успешных экспериментов по применению агони­стов дофамина на животной модели эффективность такой тера­пии была оценена у больных эндометрио­зом. По данным R. Gomez et al. [65], при применении хинаголида было обнаружено умень­шение размеров очагов на 69,5 %; в 35 % случаев эндометриоидные гетеротопии полностью исчезли. Из по­бочных эффектов лечения в одном случае описана рво­та, из-за возникновения которой пациентке пришлось прервать лечение.

Ученые [18] попытались сравнить эффективность терапии агонистами дофамина и агонистами ГнРГ у пациенток с эндометриомами: 71 женщина получала каберголин 0,5 мг 2 раза в неделю в тече­ние 3 мес; 69 – агонист ГнРГ 3,75 мг подкожно в течение 3 мес. Результат считал­ся положительным при уменьшении размеров эндометриомы на 25 % в течение 3 мес лечения. Такой результат был достигнут у 64,7 % больных, получавших каберголин, и у 21,7 % – aгонист ГнРГ. К дополни­тельным преимуществам лечения каберголином исследователи отнесли отсутствие выраженных побочных гипоэстрогенных эффектов и более низкую стоимость лечения.

Хотя терапия агонистами дофаминергических рецепторов имеет патогенетическое обоснова­ние у пациенток с НГЭ, использование этих препаратов из-за небольшого числа проведенных исследований про­должает рассматриваться как альтернативный способ их лечения. Несмотря на это, большинство ученых [18] отмечают, что применение агонистов дофамина у больных НГЭ является наиболее пер­спективным направлением антиангиогенной терапии при эндометриозе.

С учетом проангиогенного эф­фекта пролактина представляется целесообразной кор­рекция его уровня с целью подавления роста уже имею­щихся очагов и/или предотвращения формирования но­вых гетеротопий при ретроградном забросе менструаль­ной крови.

К преимуществам лечения агонистами дофамина пациенток с генитальным эндометриозом исследователи [11, 12] относят отсутствие характерных для антиэстрогенной терапии побочных эффектов (снижение минеральной плотности костной ткани, появление прили­вов жара). E. Robert et al. и E. Ricci et al. [19, 20] считают, что применение каберголина на этапе прегравидарной подготовки и во вре­мя беременности не повышает риск самопроизвольного выкидыша, преждевременных родов или врожденных аномалий развития плода. Безусловно, для более полной оценки эффективно­сти и безопасности использования агонистов дофамина в терапии пациенток с НГЭ требуется проведение многоцентровых слепых исследований на больших выборках.

Список использованной литературы

1. Li G. H., Dixon J. S., Lo T. B. et al. Amino acid sequence of ovine lactogenic hormone. Nature. – 1969. – Vol. 224. – P. 695-696.

2. Nicoll C. S., Mayer G. L., Russell S. M. Structural features of prolactins and growth hormones that can be related to their biological properties //Endocr. Rev. – 1986. – Vol. 7. – P. 169-203.

3. Owerbach D., Rutter W. J., Cooke N. E. et al. The prolactin gene is located on chromosome 6 in humans //Science. – 1981. – Vol. 212. – P. 815-816.

4. Cooke N. E., Coit D., Shine J. et al. Yuman prolactin. cDNA structural analysis and evolutionary comparisons //J. Biol.Chem. – 1981. – Vol. 256. – P. 4007-4016.

5. Adamson A. D., Friedrichsen S. Human prolactin gene promoter regulation by estrogen: Covergence with tumor necrosis factor-a signaling. – Endocrinology. – 2008; 2: 687-94.

6. Hayashi N., Taketani Y., Mizuno M. Relationship between luteal function and prolactin in infertile women with endometriosis. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1989; 41: 1720.

7. Vinatier D., Orazi G., Cosson M., Dufour P. Theories of endometriosis. Europ J Obstet Gynecol Reprod Biology. 2001; 96 (1): 21-34.

8. He Ye. Prolactin secretion in patients with endometriosis and its relationship to luteal phase defect and infertility. Zhonghua fu Chan ke Za Zhi. 1993; 28: 14-7.

9. Ben-Jonathon N., Mershon J. L., Allen D. L., Steinmetz R. W. Extrapituitary prolactin: distribution, regulation, functions and clinical aspects. Endocr Rev. 1996; 17: 639-69.

10. Matsuzaki S., Canis M., Murakami T. et al. Immunohistochemical analysis of the role of angiogenic status in the vasculature of peritoneal endometriosis. Fertil Steril. 2001; 76: 712-16.

11. Molotkov S. A., Yarmolinskaya M. I. The value of prolactin in the pathogenesis of endometriosis and the possibility of therapy with agonists dopamine. The Russian Bulletin of the obstetrician-gynecologist 2013; 6 (15): 42-47.

12. Suslova E. V., Yarmolinskaya M. I., Potin V. V. The role of prolactin аnd dopamine in the pathogenesis of endometriosis. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2016; 65 (3): 52-63 (In Russ).

13. Struman I., Bentzien F., Lee H. Y. et al. Opposing actions of intact and N-terminal fragments of the human prolactin growth hormone family members on angiogenesis: an efficient mechanism for the regulation of angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 1246-51.

14. Dedov I. I., Mel’nichenko G. A., Fadeev V. V. Endokrinologiya: uchebnik, 2-eizd. [Endocrinology: Textbook, 2nd ed.]. Moscow: GEOTAR-Media 2009; 432 (In Russ).

15. Nilsson C., Eriksson E. Partial dopamine D, receptor agonists an­tagonize prolactin-regulating D2 receptors in a transfected clonal cell line (GH4ZR7). EurJ Pharmacol. 1992; 218: 205-211.

16. Grattan D. R., Kokay I. C. Prolactin: A Pleiotropic Neuroendocrine Hormone. J of Neuroendocrinology. 2008; 20: 752-63.

17. Laschke M. W., Menger M. D. In vitro and in vivo approaches to study angiogenesis in the pathophysiology and therapy of endometriosis. Hum Reprod. Update. 2007; 13: 331-42.

18. Hamid AMSA, Madkour WAI, Moawad A., Elzaher M. A., Roberts M. P. Does Cabergoline help in decreasing endometrioma size compared to LHRH agonist? A prospective randomized study. Arch Gynecol Obstet. 2014; 290: 4: 677-682.

19. Robert E., Musatti L., Piscitelli G., Ferrari Cl. Pregnancy outcome after treatment with the ergot derivative, cabergoline. Reprod Toxi­col. 1996; 10: 333-337.

20. Ricci E., Parazzini F., Motta T., Ferrari Cl., Colao A., Clavenna A., Rocchi F., Gangi E., Paracchi S., Gasperi M. et al. Pregnancy out­come after cabergoline treatment in early weeks of gestation. Re­prod Toxicol. 2002; 16: 791-793.

21. Endocrinology: A Guideline for physicians], Potemkin V. V. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo Publ. 2013; 776 (In Russ).

22. Dedov I. I., Mel’nichenko G. A., Fadeev V. V. Jendokrinologija. 2nd ed. Moscow: GJeOTAR-Media; 2009 (In Russ).

23. Serov V. N., Prilepskaja V. N., Ovsjannikova T. V. Ginekologicheskaja jendokrinologija. 3nd ed. Moscow: MEDpress-inform; 2008 (In Russ).

24. Canfield J., Sivaprasad U., Brooks L. C. Mechanism for ordered receptor binding by human prolactin. Biochemistry. 2004; 43 (2): 13755-65.

25. Freeman M. E., Kanycska B., Lerant A. et al. Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion. Physiol Rev. 2000; 80 (4): 1523-631.

26. Ilovajskaja I. A., Marova E. I. Biologija prolaktina. Nejrojendokrinnyj kontrol’ i reguljacija sekrecii. Akusherstvo i ginekologija. 2000; 5: 42-6 (In Russ).

27. Ajlamazjan J. K., red. Ginekologija ot pubertata do postmenopauzy: prakticheskoe rukovodstvo dlja vrachej. Moscow: MEDpress-inform; 2007 (In Russ).

28. Maaskant R. A., Bogic L. V., Gilger S. et al. The human prolactin receptor in the fetal membranes, decidua, and placenta. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 396-40532. Moeloek F. A., Moegny E. Endometriosis and luteal phase defect. Asia Oceania J Obstet Gynecol. 1993; 19: 171-176.

29. Tseng L., Zhu H. H. Progestin induces prolactin receptor in human endometrial stromal cells. J Soc Gynecol Invest. 1998; 5: 149-55.

30. Jones R. L., Critchley HOD., Brooks J. et al. Localization and temporal expression of prolactin receptorin human endometrium. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: 258-62.

31. Moeloek F. A., Moegny E. Endometriosis and luteal phase defect. Asia Oceania J Obstet Gynecol. 1993; 19: 171-176.

32. Gregoriou G, Bakas P, Vitoratos N, Papadias K, Goumas K, Chr- yssicopoulos A. Evaluation of serum prolactin levels in patients with endometriosis and infertility. Gynecol Obstet Invest. 1999; 48: 48-51.

33. Arumugam K. Serum prolactin levels in infertile patients with en­dometriosis. Malays J Pathol. 1991; 13: 43-45.

34. Matalliotakis I., Panidis D., Vlassis G., Vavilis D., Neonaki M., Kou- mantakis E. PRL, TSH and their response to the TRH test in pa­tients with endometriosis before, during, and after treatment with danazol. Gynecol Obstet Invest. 1996; 42: 183-186.

35. Malaguarnera L., Imbesi R. M., Scuto A., d’Amico F., Licata F., Mes­sina A. Prolactin increases HO-1 expression and induces VEGF production in human macrophages. J Cell Biochem. 2004; 93: 197-206.

36. Gilabert-Estelle’s J. Expression of angiogenic factors in endome­triosis: relationship to fibrinolytic and metalloproteinase systems. Hum Reprod. 2007; 22: 8: 2120-2127.

37. Martinez L. B., Leyva M. Z., Romero I. C. Prolactin receptor in human endometriotic tissues. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002; 81 (1): 5-10.

38. Novella-Maestre E., Carda C., Ruiz-Sauri A. et al. Identification and Quantification of Dopamine Receptor 2 in Human Eutopic and Ectopic Endometrium: A Novel Molecular Target for Endometriosis Therapy. Biology of Reproduction. 2010; 83: 866-73.

39. Gregorion G., Bakes P., Vitoratos N. et al. Evaluation serum prolactin levels in patients with endome triosis and infertility. Gynecol Obstet Invest. 1999; 48: 48-51.

40. Panidis D., Vavilis D., Rousso D. et al. Provocative tests of prolactin before, during and after long-term Danazol treatment in patients with endometriosis. Gynecol Endocrinol. 1992; 6: 19-24.

41. Machida T., Taga M., Minaquchi H. Prolactin secretion in endometriotic patients. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1997; 72: 89-92.

42. Arumugam K. Serum prolactin levels in infertile patients with endometriosis. Malays J Pathol. 1991; 13: 43-5.

43. Lima A. P., Moura M. D., Rosa A. M., Silva. Prolactin and cortisol levels in women with endometriosis. Braz J Med Biol Res. 2006; 39 (8): 1121-7.

44. Cunha-Filho J. S., Gross J. L., Lemos N. A. et al. Hyperprolactinemia and luteal insufficiency in infertile patients with mild and minimal endometriosis. Horm Metab Res. 2001; 33: 216-20.

45. Cunha-Filho J. S., Gross J. L., Lemos N. A. et al. Prolactin and growth hormone secretion after thyrotrophinreleasing hormone infusion and dopaminergic (DA2) blockade in infertile patients with minimal/mild Endometriosis. Hum Reprod. 2002; 17 (4): 960-5.

46. Muse K., Wilson E. A., Jawal M. J. Prolactin hyperstimulation in response to thyrotropin-releasing hormone in patients with endometriosis. Fertil Steril. 1982; 38: 419-22.

47. Bilibio J. P., Souza CAB., Rodini G. P. et al. Serum Prolactin and CA-125 Levels as Biomarkers of Peritoneal Endometriosis. Gynecol Obstet Invest. 2014; 78: 45-52.

48. Cramer D., Epidemiology of Endometriosis. In: Wilson E. A., ed. Endometriosis. New York: Alan R. Liss Inc.; 1987. – P. 43-4.

49. Haney A. F., Handwerger S., Weinberg J. B. Peritoneal fluid prolactin in infertile women with endometriosis: lack of evidence of secretory activity by endometrial implants. Fertil Steril. 1984; 40: 935-8.

50. Chew P., Peh K. L., Loganath A. et al. Elevated peritoneal fluid luteinizing hormone and prolactin concentrations in infertile women with endometriosis. Int J Gynecol Obstet. 1990; 33: 35-9.

51. Radwanska E., Heing I., Dmowski W. P. Nocturnal prolactin levels in infertile women with endometriosis. J Reprod Med. 1987; 32: 605-8.

52. Pouly J. L., Canis M., Velemir L., Brugnon F., Rabischong B., Bo- tchorichvili R., Jardon K., Peikrishvili R., Mage G., Janny L. Endo­metriosis related infertility. J Gynecol Obstet Biol Reprod. 2007; 36: 2: 151-161.

53. Vercellini P., Parazzini F., Pictropaolo G., Cipriani S., Frattaruolo M. P., Fedele L. Pregnancy outcome in women with peritoneal, ovarian and rectovaginal endometriosis: a retrospective cohort study. BJOG. 2012; 119: 12: 1538-1543.

54. Basu S., Sarkar C., Chakroborty D. et al. Ablation of peripheral dopaminergic nerves stimulates malignant tumor growth by inducing vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor-mediated angiogenesis. Cancer Res. 2004; 64: 5551-55.

55. Soares S. R., Martinez-Varea A., Hidalgo-Mora J. J., Pellicer A. Pharmacologic therapies in endometriosis: a systematic review. Fertil Steril. 2012; 98 (3).

56. Madauss K. P., Grygielko E. T., Deng S. J. et al. A structural and in vitro characterization of asoprisnil: a selective progesterone receptor modulator. Mol Endocrinol. 2007; 21 (5): 1066-81.

57. Malaguarnera L., Imbesi R. M., Scuto A. et al. Prolactin increases HO-1 expression and induces VEGF production in human macrophages. J Cell Biochem. 2004; 93: 197-206.

58. Secretion of Prolactin Following Three Dimensional Culture of Human Endometrial Tissue. Shiraz E-Medical Jl. 2009; 10 (1): 4-11.

59. Donnez J., Smoes P., Gillerot S. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in endometriosis. Hum Reprod. 1998; 13: 1686-90.

60. Machado D. E., Abrao M. S., Berardo P. T. et al. Vascular density and distribution of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor VEGFR-2 (Flk-1) are significantly higher in patients with deeply infiltrating endometriosis affecting the rectum. Fertil Steril. 2008; 90 (1): 148-55.

61. Basu S., Sarkar C., Chakroborty D., Nagy J., Mitra R. B., Dasgupta P. S., Mukhopadhyay D. Ablation of peripheral dopaminergic nerves stimulates malignant tumor growth by inducing vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor-mediated angiogenesis. Cancer Res. 2004; 64: 5551-5555.

62. Novella-Maestre E., Carda C., Noguera I., Ruiz-Sauri A., Garcia-Velasco J. A., Simon C., Pellicer A. Dopamine agonist administra­tion causes a reduction in endometrial implants through modula­tion of angiogenesis in experimentally induced endometriosis. Human Reprod. 2009; 24: 5: 1025-1035.

63. Delgado-Rosas F., Gomez R., Ferrero H., Gaytan F., Garcia-Velasco J., Simon C., Pellicer A. The effects of ergot and non-ergot-de- rived dopamine agonists in an experimental mouse model of endometriosis. Reproduction. 2011; 142: 745-755.

64. Ercan C. M., Kayaalp O., Cengiz M., Keskin U., Yumusak N., Aydo- gan U., Ide T., Ergun A. Comparison of efficacy of bromocriptine and cabergoline to GnRH agonist in a rat endometriosis model. Arch Gynecol Obstet. 2015; 291: 5: 1103-1 111.

65. Gomez R., Abad A., Delgado F., Tamarit S., Simon C., Pellicer A. Effects of hyperprolactinemia treatment with the dopamine ago­nist quinagolide on endometriotic lesions in patients with endo­metriosis-associated hyperprolactinemia. Fertil Steril. 2011; 95: 3: 882-888.

66. Литвак Е. О. Особенности клинических проявлений синдрома гиперпролактинемии и пути коррекции. – Международный эндокринологический журнал. – № 6 (30). – 2010.

67. Татарчук Т. Ф., Венцковская И. Б., Ефименко О. А. Гиперпролактинемия в практике врача-гинеколога. – Международный эндокринологический журнал. – № 1 (7). – 2007.

68. Руководство к практическим занятиям по гинекологии: учебное пособие / Под ред. В. Е. Радзинского. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

Роль пролактину в патогенезі ендометріозу і можливості корекції його рівня агоністами дофаміну

П. М. Веропотвелян, І. С. Цехмістренко, М. П. Веропотвелян, А. О. Бондаренко, В. М. Костинець

Представлено аналіз даних зарубіжних літературних джерел щодо ролі пролактину і дофаміну в патогенезі зовнішнього генітального ендометріозу. Розглянуто можливості застосування агоністів дофаміну в терапії цього захворювання як на експериментальних моделях, так і в клінічній практиці.

Ключові слова: пролактин, зовнішній генітальний ендометріоз, агоністи дофаміну.

The role of prolactin in the pathogenesis of endometriosis and possibilities of correction of its level with dopamine agonists

P. N. Veropotvelyan, I. S. Tsehmistrenko, N. P. Veropotvelyan, A. A. Bondarenko, V. N. Kostinec

The analysis of data from foreign literature concerning the role of prolactin and dopamine in the pathogenesis of external genital endometriosis is presented. The possibilities of use of dopamine agonists in the treatment of this disease both in experimental models and in clinical practice are discussed.

Keywords: prolactin, external genital endometriosis, dopamine agonists.