Профилактика репродуктивных потерь и плацентарной недостаточности у беременных с ранним токсикозом*

В последние годы, несмотря на снижение материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, отмечена постоянная тенденция к увеличению числа заболеваний, детерминированных морфофункциональными нарушениями в фетоплацентарной системе и осложненным течением беременности [6, 8, 13].
Одной из важных проблем, обусловливающих высокую частоту материнских и перинатальных осложнений, является гестоз. Гестозом называют патологические состояния беременных, возникающие в связи с развитием всего плодного яйца или отдельных его элементов, характеризующиеся множественностью симптомов, из которых наиболее постоянными и выраженными являются нарушение функции ЦНС, сосудистые расстройства и нарушения обмена веществ. При удалении плодного яйца или его элементов заболевание, как правило, проходит. Эти состояния беременных классифицируют по сроку возникновения. Нарушения, проявляющиеся на ранних сроках беременности (чаще в I триместре), называются токсикозами (ранними токсикозами) [2, 6-8, 10, 11, 14].
Рвота – проявление токсикоза беременных, представляющее собой осложнение нормально протекающей беременности и характеризующееся диспептическими явлениями и нарушениями всех видов обмена. Рвота на ранних сроках (до 12 нед гестации) отмечается у 40-60% женщин. В большинстве случаев нарушения в организме беременной мало выражены и не требуют лечения. У подавляющего числа женщин рвота появляется между 4-й и 7-й неделями гестации. Общеизвестно, что к факторам, предрасполагающим к развитию токсикоза, относятся хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, хронические заболевания печени, астенический синдром, нарушения функции щитовидной железы, нервно-психические заболевания, юный возраст беременной (до 18 лет), трофобластические заболевания (пузырный занос) в анамнезе, сахарный диабет, бронхиальная астма и др. [1, 4, 5, 7, 15-17, 20].
Рвоту беременных связывают с отравлением токсичными продуктами обмена веществ (токсическая теория); сенсибилизацией материнского организма антигенами плода при гистосовместимости (иммуно-генетическая теория); психогенными факторами (отрицательные эмоции, страх перед родами) или проявлением истерических реакций (нервно-психическая теория); нарушением взаимоотношений деятельности ЦНС и внутренних органов (нервно-рефлекторная теория) [4, 5].
Предполагается вовлечение различных гормональных, механических и физиологических факторов (гормональная теория). Исследования показывают прямую связь между тяжестью рвоты беременных и биохимической степенью выраженности гипертиреоза и уровнем хорионического гонадотропина (ХГЧ). Уровень ХГЧ быстро повышается в I триместре беременности и имеет максимальное значение на 10-12-й неделе. Состояния, при которых уровень ХГЧ повышается особенно сильно (трофобластическая болезнь, многоплодная беременность), ассоциированы с тяжелым ранним токсикозом беременных. В патогенезе рвоты беременных определяющим звеном является нарушение нейроэндокринной регуляции всех видов обмена веществ вследствие частичного (или полного) голодания и обезвоживания.
На сегодня общепризнанно, что в патогенезе раннего токсикоза ведущую роль играет нарушение функционального состояния ЦНС. Огромное значение в возникновении раннего токсикоза имеют нейроэндокринные и обменные нарушения. В связи с этим при прогрессировании заболевания постепенно развиваются изменения водно-солевого, углеводного и жирового, а затем и белкового метаболизма на фоне нарастающего истощения и уменьшения массы тела. Нарушение гормонального состояния может вызывать патологические рефлекторные реакции. При прогрессировании заболевания постепенно нарушаются водно-солевой (гипокалиемия), углеводный, жировой и белковый обмен в организме матери. Изменения в органах женщины первоначально носят функциональный характер, а затем (по мере нарастания обезвоживания, катаболических реакций, интоксикации недоокисленными продуктами) переходят в дистрофические процессы в печени, почках и других органах. По данным К. Harish et al., у 55,8% беременных с тяжелой рвотой наблюдаются выраженные нарушения функции печени, выявляемые по данным ряда лабораторных тестов (коагулограммы, повышения уровня остаточного азота, печеночных ферментов), которые в дальнейшем могут привести к серьезным осложнениям второй половины беременности, в том числе к HELLP-синдрому [16]. Первоначально нарушаются синтез белка, антитоксическая и другие функции печени, выделительная функция почек. В дальнейшем дистрофические изменения наблюдаются в ЦНС, легких, сердце.
Позднее у беременных с ранним токсикозом значительно повышается риск развития гестоза и плацентарной недостаточности. При исследовании абортусов от женщин, страдавших тяжелыми ранними токсикозами, выявлена выраженная патология хориона, характеризующаяся снижением инвазивной активности интерстициального цитотрофобласта, отсутствием внутрисосудистого компонента первой волны инвазии и наличием маточно-плацентарных артерий с неполноценной гестационной перестройкой [10]. Указанные факторы объясняют тяжесть повреждения плаценты при раннем токсикозе в виде несовершенного ангиогенеза, очаговой атрофии синцитиотрофобласта, отека и фиброза стромы ворсин. Следует подчеркнуть, что выявленные существенные изменения маточно-плацентарного кровообращения представляют собой инициальный этап развития гестозов, который у большинства беременных купируется, но, вероятно, оставляет «структурный след» для дальнейшего возникновения гестоза во II или III триместре. Указанные нарушения инвазии трофобласта и становления маточно-плацентарного кровотока, сочетающиеся с нарушениями гормонального статуса пациентки и метаболическими изменениями в ее организме, повышают риск невынашивания и недонашивания беременности (ранних и поздних репродуктивных потерь) до 11-17,6% [10, 11, 14].
Таким образом, клинически значимым представляется применение медикаментозной коррекции не только нарушений метаболизма, но и гормонального статуса у беременных с ранним токсикозом для профилактики плацентарной недостаточности и репродуктивных потерь у женщин с ранним токсикозом.
Цель настоящего исследования – оценка эффективности применения дидрогестерона (Дуфастон®) в комплексной терапии беременных с ранними токсикозами для профилактики репродуктивных потерь и плацентарной недостаточности при данной патологии.
Пациенты и методы исследования
Для решения поставленной цели проведено проспективное обследование 138 беременных. Основную группу составили 76 женщин с ранним токсикозом (рвотой среднетяжелой и тяжелой степени). Им проводили профилактику репродуктивных потерь и плацентарной недостаточности с I триместра, сразу после купирования рвоты, до 20 нед гестации дидрогестероном (в дозировке 10 мг 2 раза в сутки и 10 мг 3 раза в сутки при среднетяжелой и тяжелой (чрезмерной) рвоте соответственно). Группу сравнения составили 32 женщины с ранним токсикозом (рвотой среднетяжелой и тяжелой степени), которые не получали дидрогестерон в профилактических и лечебных целях. В контрольную группу вошли 30 пациенток с нормальным течением одноплодной беременности с неотягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом.
Все беременные с ранним токсикозом получали патогенетическую и симптоматическую терапию в соответствии со степенью тяжести, наличием сопутствующей экстрагенитальной и гинекологической патологии.
Дидрогестерон (Дуфастон, Solvay Pharma) представляет собой прогестаген, эффективный при приеме внутрь, оказывающий разнообразные эффекты, подобно эндогенному прогестерону и являющийся ретроизомером натурального женского прогестерона растительного происхождения. Препарат вызывает децидуальные превращения эндометрия и готовит его к имплантации, способствует развитию и росту миометрия и его васкуляризации, поддерживает миометрий в нормотонусе путем нейтрализации действия окситоцина и снижения синтеза простагландинов. Дидрогестерон усиливает пролиферацию и секреторную активность желез эндометрия, вызывая повышение в секрете концентрации липидов и гликогена, необходимых для развития эмбриона.
В период беременности материнский прогестерон играет крайне важную роль в угнетении опосредованной через Т-лимфоциты реакции отторжения плода. Доказано, что под его влиянием иммунокомпетентные клетки синтезируют прогестерониндуцированный блокирующий фактор (PIBF). Данный фактор увеличивает продукцию регуляторных цитокинов и, напротив, блокирует продукцию провоспалительных цитокинов. Дидрогестерон (Дуфастон) является уникальным гестагеном для сохранения беременности, так как помимо гестагенного эффекта оказывает иммуномодулирующее влияние на систему мать-плод, аналогично эндогенному прогестерону. По гестагенной активности дидрогестерон в 10-30 раз превышает пероральный микронизированный прогестерон. Пространственные структурные отличия обусловливают повышение биодоступности дидрогестерона по сравнению с прогестероном при приеме внутрь и отсутствие метаболитов с андрогенной или эстрогенной активностью.
Для беременных с ранним токсикозом крайне важно отсутствие эффектов дидрогестерона на метаболизм матери. Он не повышает уровень холестерина, липопротеидов низкой плотности, не влияет на электролитный баланс и не обладает прокоагуляционными свойствами. Препарат безопасен как для матери, так и плода. Случаев тератогенного действия, связанных с применением дидрогестерона, не зарегистрировано.
Средний возраст обследованных женщин с неосложненным течением беременности составил 25,45 ± 1,75 года с индивидуальными колебаниями от 19 до 34 лет. При этом перво- и повторнородящими были 22 (73,33%) и 9 (26,67%) женщин соответственно, из них 16 (53,33%) – первобеременных и 68 (46,67%) – повторнобеременных. Экстрагенитальные заболевания в анамнезе были у 6 (20,0%) беременных, однако ни в одном наблюдении тяжелая экстрагенитальная патология не установлена. Средний возраст менархе в контрольной группе составил 13,1 ± 1,4 года. Все пациентки имели регулярные, умеренные, безболезненные менструации продолжительностью от 3 до 7 дней.
Настоящая беременность у женщин контрольной группы протекала без осложнений и закончилась свое-временными родами на сроке 38-41 нед. При этом средний срок беременности к моменту родов составил 39,3 ± 1,04 нед. Среди обследуемых одна (33,3%) пациентка была родоразрешена путем операции кесарева сечения в связи с предполагаемыми крупными размерами плода и анатомическим сужением таза. Все беременности в контрольной группе лиц закончились рождением живых доношенных детей массой 3560,87 ± 342,59 г, ростом 50,91 ± 2,01 см, с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. Дальнейшие неонатальный, послеродовой и послеоперационный периоды протекали без осложнений.
Основную группу составили 76 беременных – с рвотой средней степени тяжести 57 (75%) женщин и чрезмерной рвотой 19 (25%) беременных. Средний возраст обследованных составил 27,18 ± 3,32 года с индивидуальными колебаниями от 22 до 34 лет и достоверно не отличался от аналогичного показателя в контрольной группе (р < 0,05) и в группе сравнения. Возраст менархе в основной группе пациенток – 13,47 ± 1,03 лет. При этом регулярный менструальный цикл отмечен у 59 (77,63%) женщин. Наличие в анамнезе болезненных, обильных или нерегулярных менструаций выявлено в 17 (22,37%) наблюдениях.
В анамнезе у беременных с ранним токсикозом наиболее часто отмечались заболевания:
● желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы (хронический гастрит, хронический дуоденит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, дискинезия желчевыводящих путей, желчекаменная болезнь) – 26 (34,21%);
● почек и мочевыводящих путей (хронический пиелонефрит, хронический цистит) – 17 (22,37%);
● эндокринной системы (нарушения функции щитовидной железы, адреногенитальный синдром, нарушения жирового обмена, метаболический синдром и другие) – 14 (18,42%);
● реже – сердечно-сосудистой системы (вегето-сосудистая дистония по гипотоническому типу, варикозное расширение вен нижних конечностей) – 10 (13,16%).
Сочетание двух и более экстрагенитальных забо-леваний выявлено более чем у 20% лиц с ранним токсикозом.
В целом доля беременных с соматической патологией в основной группе и группе сравнения была практически одинаковой и составила 35,53 и 34,4% соответственно. При сборе гинекологического анамнеза у 42 (55,26%) женщин основной группы гинекологический анамнез был отягощен дисфункцией яичников по типу недостаточности лютеиновой фазы, двусторонним сальпингоофоритом, функциональными кистами яичников, патологией шейки матки. При этом 28 (36,84%) женщинам ранее проводилось лечение по поводу наличия генитальных инфекций: уреаплазмоза, хламидиоза, кандидоза и бактериального вагиноза.
Акушерский анамнез у 17 (22,37%) пациенток основной группы был отягощен ранним токсикозом, причем у 5 (29,41%) из них предыдущая беременность была прервана по поводу чрезмерной рвоты, не поддающейся терапии. У 20 (26,32%) беременных в анамнезе были ранние самопроизвольные выкидыши (от 1 до 3), у 7 (9,21%) – поздние, а у 6 (7,89%) – произошли прежде-временные роды в сроки от 29 до 35 нед.
Течение настоящей беременности в I триместре у всех женщин основной группы осложнилось токсикозом первой половины беременности (рвотой средней степени тяжести и чрезмерной), у 11 (14,47%) – угрозой выкидыша.
При УЗИ пациенток основной группы (получавших дидрогестерон) с привычным невынашиванием в анамнезе и угрозой прерывания в сроки 5-14 нед ни в одном наблюдении не было выявлено признаков отслойки хориальной ткани и плодных оболочек.
В группе сравнения течение настоящей беременности в I триместре у всех женщин осложнилось токсикозом первой половины беременности, причем у 26 (81,25%) – рвотой средней степени тяжести, у 6 (18,75%) – чрезмерной рвотой, у 15 (46,88%) – угрозой выкидыша, что в 3,2 раза чаще, чем у беременных основной группы.
При УЗИ пациенток группы сравнения в пяти (15,65%) наблюдениях обнаружена ретрохориальная гематома объемом от 8 до 35 мл.
В этой же группе при анализе исходов в I триместре беременности у одной (3,13%) женщины диагностирована неразвивающаяся беременность на сроке 8-9 нед гестации, в четырех наблюдениях произошел самопроизвольный выкидыш на сроках от 8 до 12 нед, у двух – на сроках 16-18 нед. У остальных 25 женщин наблюдалось дальнейшее прогрессирование беременности с явлениями угрозы прерывания. Следует отметить, что медицинских показаний для прерывания беременности (чрезмерная рвота с выраженными метаболическими нарушениями, поражением ЦНС, почек, печени на фоне терапии) в основной и группе сравнения не было.
У всех беременных основной группы репродуктивных потерь в I триместре не отмечено, у всех 76 женщин беременность прогрессировала.
За время наблюдения всем пациенткам с осложненным течением беременности проводили комплексную патогенетическую терапию, основанную на современных принципах лечения выявленной патологии.
При динамическом наблюдении у 4 (12,5%) пациенток группы сравнения на сроках 34-36 нед произошли преждевременные роды. Масса новорожденных составила от 1890 до 2560 г, что соответствовало сроку гестации. В неонатальном периоде двое детей были переведены в специализированное отделение, где им проводили интенсивную терапию с положительным эффектом.
У всех 76 женщин основной группы родились доношенные дети. В 72 (94,74%) наблюдениях их вес составил от 2850 до 4120 г с нормальным массо-ростовым индексом и оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. У четырех новорожденных со сниженными значениями массо-ростового индекса и массой тела от 2250 до 2760 г диагностирована гипотрофия 1-2-й степени.
В доношенном сроке 13 (17,1%) женщин родоразрешены путем операции кесарева сечения. Из них в 11 (84,62%) наблюдениях операцию проводили в плановом порядке в связи с наличием миопии высокой степени, отягощенного акушерского анамнеза у первородящих старше 30 лет, осложненного течения беременности, с предполагаемыми крупными размерами плода у женщин с общеравномерносуженным тазом I-II степени. Две пациентки были родоразрешены в экстренном порядке в связи с клинически узким тазом [1], развитием слабости родовой деятельности, не поддающейся медикаментозной коррекции [1].
Послеродовой и послеоперационный периоды у беременных основной группы и группы сравнения протекали без осложнений.
Клиническая часть обследования включала детальное изучение анамнеза, объективное исследование, а также клинико-лабораторное обследование в динамике.
С целью оценки состояния эмбриона/плода в I три-местре беременности проводили УЗИ на сроках 5-14 нед с помощью ультразвуковых приборов, работающих в режиме импульсного и цветного допплеровского картирования. С помощью трансвагинального датчика частотой 4-7 мГц в I триместре беременности оценивали развитие эмбриона и внезародышевых структур плодного яйца [9, 12, 13]. Во II-III триместре беременности УЗИ включало фетометрию, тщательную оценку анатомии плода, поиск маркеров хромосомных аномалий и внутриутробного инфицирования, плацентографию, оценку качества и количества околоплодных вод, допплерометрическое исследование кровотока в маточных артериях, артерии и вене пуповины, средней мозговой артерии, аорте, венозном протоке и нижней полой вене плода.
Кардиотокографическое исследование проводили всем женщинам с 32-й недели беременности. При выявлении нарушений маточно-плацентарного, плодово-плацентарного и плодового кровотока проводили их медикаментозную коррекцию.
Уровень лептина определяли иммуноферментным методом с помощью стандартных наборов DSL (USA) в сыворотке крови беременных с ранним токсикозом обеих групп исследования и в группе контроля в сроки 6-12 нед. Лептин представляет собой гормон (атомная масса 16 кДа), продуцируемый жировыми клетками и циркулирующий в крови в свободной и связанной формах. Уровень лептина в сыворотке крови отражает суммарный энергетический резерв жировой ткани и может изменяться при кратковременных нарушениях энергетического баланса и изменениях концентрации некоторых цитокинов и гормонов, также циркулирующих в крови. Связывание лептина со специфическими рецепторами в гипоталамусе изменяет экспрессию ряда нейропептидов, регулирующих нейроэндокринную функцию, потребление и расход энергии в организме. Поэтому лептин играет важную роль в развитии ожирения и нарушений аппетита. Считается, что он участвует в развитии нейроэндокринной ответной реакции на голодание. Кроме этого, лептин секретируется зародышевыми тканями сердца, костной ткани, клетками амниона и трофобластом. Предполагается, что концентрация лептина играет роль физиологического сигнала о достаточности энергетических ресурсов организма для выполнения репродуктивной функции и влияет на стероидогенез в яичниках. В период пубертата происходит повышение концентрации в крови лептина. У женщин концентрация лептина в сыворотке крови варьирует в пределах 1,1-27,6 нг/мл.
Сосудисто-эндотелиальный фактор роста и фактор роста плаценты определяли в лаборатории клинической биохимии НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР) является гепарин-связывающим гомодимером массой 34-42 кДа, обладающим потенциальной ангиогенной, митогенной активностью и свойством повышать проницаемость стенок сосудов. В организме здорового человека он вырабатывается активированными макрофагами, кера-тиноцитами, эпителием мезангия и гломерулярным эпителием, гепатоцитами, гладко-мышечными клетками, фибробластами эмбриона. In vivo СЭФР способен индуцировать ангиогенез и повышать проницаемость микроваскулярного русла, непосредственно воздействуя на эндотелиальные клетки. К семейству СЭФР относится фактор роста плаценты (ФРП). В отличие от СЭФР роль ФРП в неоваскуляризации недостаточно ясна. Повышенный уровень экспрессии ФРП в плаценте и особенно в ворсинчатом цито- и синцитиотрофобласте доказывает его роль в формировании плаценты. ФРП может защищать трофобласт от апоптоза. Уровни ФРП во время беременности колеблются: повышаются в течение 29-32 нед беременности и далее снижаются. Определение СЭФР и ФРП в сыворотке крови основано на количественном иммуноферментном анализе (quantitative sandwich enzyme immunoassay technique).

Результаты и их обсуждение
Все беременные основной группы получали после купирования основного клинического симптома раннего токсикоза – рвоты – дидрогестерон (Дуфастон) по 10 мг 2 или 3 раза в сутки.
Кроме того, 57 беременных с рвотой средней степени тяжести получали дидрогестерон (Дуфастон) в дозировке 10 мг 2 раза в сутки до 20 нед гестации, а 19 беременных с чрезмерной рвотой после ликвидации клинической картины токсикоза – в дозировке 10 мг 3 раза в сутки также до 20 нед гестации.
В группе сравнения 32 беременные терапию дидрогестероном не получали. На наш взгляд, представляется особенно актуальным использование разработанных нами эхографических критериев, которые позволяют не только своевременно диагностировать ранние нарушения, но и помогают выбрать наиболее рациональную лечебную тактику в отношении каждой пациентки с данной патологией.
При проведении УЗИ у беременных основной группы и группы сравнения были получены следующие данные (табл. 1).
Как видно из приведенных в таблице данных, маркеры угрожающего (повышение тонуса миометрия) и начавшегося (наличие отслоек хориальной ткани и плодных оболочек) прерывания беременности, а также нарушений развития эмбриона (отставание КТР эмбриона, бради- и тахикардия, мало- и многоводие) выявляли у беременных, получавших дидрогестерон, в 2,4-3,9 раза реже или не выявляли совсем.
При изучении кровотока в маточных артериях у 5 (6,58%) беременных основной группы и у 5 (15,63%) – группы сравнения было установлено повышение сосудистого сопротивления в сроки от 8 до 14 нед. При оценке кровотока в спиральных артериях в указанные сроки также отмечено повышение сосудистого сопротивления у 7 (9,21%) женщин основной группы и у 10 (31,25%) – группы сравнения. Следует подчеркнуть, что лишь в одном случае в основной группе наблюдался рецидив клиники среднетяжелой рвоты беременных.
С целью оценки степени тяжести нарушений метаболизма и контроля за эффективностью терапии нами было проведено исследование уровня лептина у беременных основной группы и группы сравнения при поступлении в стационар (на пике клинической картины рвоты средней степени тяжести и чрезмерной) на сроках гестации 6-12 нед и 16-18 нед по завершении плацентации (начало активной плацентарной гормонпродукции). Как установлено последними исследованиями, отмечается связь между уровнем лептина и выраженностью клинических симптомов раннего токсикоза. В работе N. Aka et S. Atalay, обследовавших 36 беременных с неосложненным течением гестационного процесса и чрезмерной рвотой, в сыворотке крови последних отмечено значительное повышение уровня лептина, инсулина. В то же время уровни кортизола, хорионического гонадотропина и тиреотропного гормона были ниже, чем при нормальном течении беременности. Таким образом, авторы рассматривают лептин как маркер тяжелого течения раннего токсикоза [14]. В указанные сроки нами также было проведено исследование уровня лептина в контрольной группе (соматически здоровые женщины с неосложненным течением беременности). Полученные нами данные представлены в таблице 2.
Как видно из таблицы, при чрезмерной рвоте и в основной группе, и в группе сравнения исходные значения лептина в сыворотке крови были достоверно выше, чем при неосложненной беременности. При рвоте средней степени тяжести достоверных отличий в уровне лептина выявлено не было. Средние значения лептина у беременных основной группы (получавших дидрогестерон) к 16-18-й неделе при среднетяжелой и чрезмерной рвоте в I триместре достоверно не отличались от нормативных параметров. Высокие значения его сохранялись лишь у 2 (2,63%) беременных с метаболическим синдромом, у которых впоследствии манифестировал гестационный сахарный диабет на сроках 24-26 нед.
При повторном эхографическом и допплерометрическом исследованиях в 16-19 нед беременности нами было отмечено, что у женщин основной группы, которые получали дидрогестерон (Дуфастон), биометрические параметры плода (бипариетальный размер, окружность головки, окружность живота, длина бедра) соответствовали нормативным параметрам или даже превышали их на 7-10 дней. В группе же сравнения у беременных, не получавших дидрогестерон, во всех трех наблюдениях с исходным отставанием КТР эмбриона от срока беременности снижение биометрических параметров сохранялось и в дальнейшем.
При контрольном допплерометрическом исследовании параметров маточно-плацентарного кровотока было выявлено, что в спиральных артериях повышенные индексы сосудистого сопротивления сохранялись лишь у 2 из 7 (28,57%) беременных, получавших дидрогестерон, и у 6 из 10 (60%) – не получавших препарат. Аналогичные значения были выявлены при изучении кровотока в маточных артериях. Значения сосудистого сопротивления в маточных и спиральных артериях у пациенток группы сравнения представлены в таблице 3.
Вместе с тем сохраняющиеся гемодинамические нарушения в маточных и спиральных артериях потребовали продолжения комплексной терапии с использованием дидрогестерона с повторным контрольным допплерометрическим исследованием на 20-22-й неделе беременности. При этом у 3 (42,86%) из 7 беременных основной группы патологические изменения носили односторонний характер, а у одной – двусторонний с наличием дикротической выемки. При дальнейшем контроле за течением беременности выявлено развитие у этих пациенток клиники нефропатии. У 6 (5,0%) беременных на сроках от 32 до 34 нед диагностирована субкомпенсированная форма почечной недостаточности с присоединением нарушений в плодово-плацентарном звене системы мать-плацента-плод. У женщин группы сравнения окончательная нормализация гемодинамических параметров маточно-плацентарного кровотока к 20-22-й неделе беременности произошла лишь в 4 из 10 (40%) наблюдений. Гемодинамические нарушения сохранялись у 6 (60%) женщин. В дальнейшем у них были диагностированы плацентарная недостаточность различной степени тяжести и гестоз. При допплерометрическом исследовании кровотока в артерии пуповины в 16-19 нед у 65 (85,52%) обследуемых основной группы получены значения, соответствующие неосложненному течению беременности. Для них установлено достоверное уменьшение величин уголнезависимых индексов в течение всего периода наблюдения. При этом к доношенному сроку беременности отмечено максимальное снижение значений ПИ и ИР до 0,75 ± 0,09 и 0,52 ± 0,04 соответственно.
В то же время в 11 (14,47%) наблюдениях в основной группе на сроке 16-19 нед выявлено повышение сосудистого сопротивления в артерии пуповины. В группе сравнения повышение сосудистого сопротивления в артерии пуповины плода было выявлено в 11 (34,4%) наблюдениях (табл. 4).
На сроках 20-22 нед при контрольном допплерометрическом исследовании у всех беременных основной группы нами выявлена нормализация параметров кровотока. Однако в группе сравнения нарушения сохранялись у 7 (63,6%) из 11 женщин.
Во всех указанных наблюдениях при сохранении нарушений плодово-плацентарного кровотока на сроках 32-34 нед диагностирован синдром задержки роста плода I-II степени. При этом в половине из них выявлено сочетание нарушений кровотока в маточно-плацентарном и плодово-плацентарном звеньях (II степень гемодинамических нарушений) системы мать-плацента-плод, что дало основание диагностировать субкомпенсированную плацентарную недостаточность.
Полученные нами данные свидетельствуют, что на начальных этапах формирования плацентарной недостаточности большое значение имеют нарушения маточно-плацентарного кровообращения с вовлечением в патологический процесс плодово-плацентарного звена. Следует отметить, что в нашем исследовании у всех беременных были исключены пороки развития плода и хромосомные аномалии, так как для плацентарной недостаточности при данной патологии характерны другие патогенетические механизмы развития. Всем включенным в группы исследования пациенткам в дальнейшем проводили определение уровня СЭФР и ФРП в материнской крови в 16-18, 27-29, 35-37 нед беременности. Полученные результаты показали, что при неосложненной беременности уровень СЭФР повышался на протяжении всего срока гестации с наиболее быстрым повышением после 30 нед беременности, а именно к началу II триместра беременности. Средние значения СЭФР – 21,7 пкг/мл, к концу II триместра составили 34,9 пкг/мл, а в III триместре – 94,4 пкг/мл.
В те же сроки определяли количество ФРП в материнской крови: к началу II триместра беременности средние значения ФРП составили 133,66 пкг/мл, продолжавшие неуклонно расти и достигшие своего пика к концу II триместра, к началу III триместра составили 335,8 пкг/мл. Далее отмечалось снижение уровня ФРП (в III триместре он составил 221,2 пкг/мл), тем не менее его концентрация превышала таковую в начале II триместра беременности. У пациенток со среднетяжелой и чрезмерной рвотой меняется концентрация факторов роста. Так, у женщин основной группы (получавших в первой половине беременности дидрогестерон) средний уровень СЭФР достоверно не отличается от показателей при нормально протекающей беременности. У беременных с чрезмерной рвотой в I триместре, не получавших дидрогестерон, при развитии плацентарной недостаточности уровень СЭФР повышается в 6,4 раза. Однако несмотря на эффективность профилактических мероприятий, риск развития плацентар-ной недостаточности у женщин с чрезмерной рвотой в I триместре сохраняется в III триместре. Так, концентрация ФРП у беременных основной группы с чрезмерной рвотой все равно ниже, чем при неосложненной беременности в 1,36 раза, у беременных группы сравнения со среднетяжелой рвотой в I триместре – почти в 2 раза, с чрезмерной – в 2,46 раза.
В процессе динамического клинико-лабораторного и ультразвукового мониторинга за дальнейшим течением беременности во II и III триместрах в основной группе и группе сравнения выявлены осложнения, представленные в таблице 5.
Таким образом, у женщин с ранним токсикозом, не получавших дидрогестерон в первой половине беременности, в 2,65 раза чаще сохраняются признаки угрожающего прерывания беременности и недонашивания беременности, в 3,1 раза чаще развивается плацентарная недостаточность (синдром задержки развития плода в 3,31 раза, гипоксии – в 2,37 раза), в 1,6 раза – гестоз.

Выводы
Беременные с ранним токсикозом составляют группу риска по невынашиванию и недонашиванию беременности, плацентарной недостаточности, гестозу.
При назначении Дуфастона пациенткам со среднетяжелой и чрезмерной рвотой частота невынашивания беременности снижается более чем в 2,5 раза, плацентарной недостаточности – в 3,1; гестоза – в 1,6 раза.
Положительный эффект применения Дуфастона обусловлен нормализацией условий для формирования системы мать-плацента-плод в I-II триместре беременности, показателей метаболизма беременной (уровня лептина), параметров маточно-плацентарного кровотока, продукции факторов роста плаценты и сосудисто-эндотелиального фактора роста.

Список литературы находится в редакции

* Журнал “Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии», 2008 г., т. 7, № 6.