Эволюция здоровья:от рождения до старости

В рамках ІІ Национального конгресса «Человек и лекарства – Украина» работала одна из интереснейших секций «Эволюция здоровья: от рождения до старости», где ведущие специалисты нашей страны не только обсуждали проблемы и перспективы продления жизни людей, базирующиеся на фундаменте достижений сегодняшней науки, но и наметили вехи будущих приоритетных направлений научных исследований.

Вопросы практической значимости эпигенетической эпидемиологии – довольно нового направления мировой научно-исследовательской деятельности – были представлены в докладе главного научного сотрудника лаборатории математического моделирования процессов старения Института геронтологии АМН Украины, д.м.н. А.М. Вайсермана «Влияние условий раннего развития на склонность к возрастзависимым заболеваниям и продолжительность жизни».
Сегодня общепринятым считается факт, что старение начинается задолго до рождения, а неблагоприятные воздействия в период внутриутробного развития приводят к различным отклонениям, вплоть до тератогенных эффектов. Как показали работы последних лет, оказалось возможным оценить последствия не только временного, но и постоянного воздействия на плод тех или иных факторов. На основе этих данных разработана концепция прогностического адаптивного ответа (Gluckman, Hanson, 2004), согласно которой средовые стимулы на протяжении всех этапов пренатального онтогенеза могут инициировать изменения, направленные на улучшение адаптации к постнатальным условиям среды, т.е. к тем условиям, которые предположительно ожидают организм после его появления на свет. Это наглядно проявляется на примере полевых мышей. Так, при совершенно одинаковых условиях развития (температура окружающей среды, длина светового дня и т.д.) мышата из осеннего выводка имеют более густую и длинную шерсть, нежели те, что родились весной. Это обусловлено единственным очень слабым отличием – градиентом концентрации мелатонина в крови, который осенью день ото дня повышается, а весной снижается. Таким образом, весьма незначительный на первый взгляд нюанс приводит к тому, что при одинаковых факторах генотипа формируется различный фенотип.
В последние годы активно изучаются процессы, которые объясняют эти изменения. Больше всего внимание акцентируется на так называемых эпигенетических механизмах, которые определяют изменения экспрессии и активности генов без изменения структуры ДНК. Согласно ряду гипотез, одним из основных факторов, обусловливающих вышеописанные эффекты, является так называемый mismatch, т.е. несоответствие условий, которые были до рождения, тем, что наблюдаются после рождения. Объясняется он довольно широко известной гипотезой «запасливого фенотипа» (Dulloo and Jacquet, 2001). В условиях неполноценного пренатального питания в организме формируются определенные метаболические адаптивные изменения, направленные на запасание пищевых веществ, прежде всего в форме жира. Если организм после появления на свет вновь оказывается в условиях неполноценного постнатального питания, то эти адаптации повышают его способность выжить в условиях голода. Но если после рождения организм оказывается в условиях полноценного питания, эта адаптация становится дезадаптацией. Именно ее результатом являются различные проявления метаболического синдрома. Наиболее распространенным показателем, который позволяет изучать эту ситуацию, является вес при рождении. Как показали исследования, люди, предрасположенные к сахарному диабету (СД), рождаются, как правило, со сниженной на 10-15% массой тела по сравнению с остальными. Однако в дальнейшем, к шести годам, их вес достигает среднестатистических значений, соответствующих данному возрасту, а к 10-12 годам они уже имеют избыточный вес. Становясь взрослыми, эти лица чаще страдают ожирением, склонны к развитию кардиоваскулярной патологии, СД 2-го типа и сопутствующей патологии.
В эпидемиологических исследованиях сложно говорить о каких-то конкретных механизмах, поскольку на человека действует множество различных, часто противоречащих друг другу факторов, а провести прямой эксперимент невозможно. Тем не менее в литературе описаны два так называемых «натуральных» эксперимента, которые позволяют отслеживать эти корреляции. Согласно исследованиям последних лет, люди, родившиеся на фоне голода, часто имеют повышенную предрасположенность к той или иной патологии. Одним из примеров, подтверждающих данную теорию, является так называемая «голландская голодная зима» в период с 3-го квартала 1944 г. по 4-й квартал 1945 г., когда немцы ввели эмбарго на поставки пищевых продуктов. Это привело к тому, что потребление всех компонентов рациона было снижено практически в два раза.
 Оказалось, что наиболее катастрофичными для организма были последствия в случае, когда пик голода приходился на первые 3 мес развития плода, в меньшей степени они проявлялись во ІІ триместре беременности, и немногочисленные отклонения в метаболизме глюкозы (в более зрелом возрасте) регистрировали в тех случаях, когда плод переживал недостаток поступления питательных веществ вследствие голодания матери на последних месяцах беременности либо в первый месяц после рождения. Данные факты являются косвенным подтверждением эпигенетической природы всех этих эффектов, поскольку известно, что главные эпигенетические события происходят в первые 2 мес после оплодотворения.
Следующим подтверждением этой концепции являются результаты научной работы китайских ученых, изучавших долговременные последствия голода в Китае в период с 1959 по 1961 г. Оказалось, что люди, которые родились на пике голода (1960-1961 гг.), обладают в два раза более высокой предрасположенностью к шизофрении, чем родившиеся до или после указанного периода. Причем это свойственно как китайцам, так и представителям этнических меньшинств, что доказывает то, что голод был чисто социальным явлением и не носил этнический характер.
Вторым, так называемым натуральным, естественным экспериментом являются сезонные изменения. Об этом свидетельствует сравнение людей, родившихся в декабре и в мае.
Было доказано, что на здоровье человека влияют четыре ключевых фактора:
• первый – гены;
• второй – условия развития до рождения;
• третий – характеристика первых месяцев после рождения;
• четвертый – факторы, влияющие на протяжении всей жизни.
При детальном рассмотрении выявляется следующее. У людей, родившихся в декабре и в мае, практически одинаковые гены (в среднем для данной популяции) и фактически не отличаются условия жизни (опять-таки для данной популяции). Радикальными являются изменения только по двум параметрам: условия до и после рождения. Если у родившихся в декабре внутриутробные условия для развития можно охарактеризовать как «хорошие», то после рождения они становятся, образно говоря, «плохими», т.е. снижается температура, повышается вероятность респираторных вирусных заболеваний, резко уменьшается количество витаминов. А у людей, рожденных в мае, ситуация прямо противоположная – до рождения внутриутробные условия можно считать менее благоприятными, а после появления на свет – хорошими. Таким образом, «различные сценарии» могут провоцировать разный спектр заболеваний. Действительно, эти предположения подтвердились в многочисленных исследованиях, в которых изучали предрасположенность к тем или иным заболеваниям в зависимости от месяца рождения. Например, было установлено, что предрасположенность к болезни Альцгеймера выше у людей, родившихся в период с января по март, а к болезни Паркинсона – с апреля по июнь и т.д.
Результаты исследований ученых Института геронтологии АМН Украины свидетельствуют, что повышенную предрасположенность к заболеванию СД 1-го и 2-го типов имеют люди, родившиеся в апреле-мае, а минимальную – родившиеся в декабре-январе.
Немецкими учеными проводились исследования с целью изучения продолжительности жизни, возраста смерти в зависимости от месяца рождения на примере более миллиона датчан, австрийцев и австралийцев. Оказалось, что в Дании и Австрии наблюдалась совершенно одинаковая картина: длительность жизни была минимальной у лиц, родившихся в период с апреля по июнь, а максимальной у тех, кто родился в конце или в начале года (декабрь-январь). Примечательно, что у жителей Австралии ученые наблюдали совершенно противоположную ситуацию – максимальной продолжительностью жизни отличались люди, родившиеся с апреля по июнь, а наиболее короткой – родившиеся в декабре-январе, что объясняется географически противоположным расположением данного континента.
Проведенные в Институте геронтологии АМН Украины исследования на популяции 105 000 киевлян полностью подтверждают вышеприведенные результаты.
Относительно весомости прозвучавших в докладе данных о большей предрасположенности к развитию метаболического синдрома и СД у лиц, рожденных в период с апреля по июнь, А.М. Вайсерман отметил, что выявленные в исследованиях отклонения весьма субтильны и проявляются только на очень больших популяциях. Поэтому нельзя сказать, что каждый ребенок, родившийся в апреле или мае, будет страдать вышеуказанными заболеваниями. Вместе с тем в действительности это можно рассматривать как некий фактор риска, не имеющий первостепенного значения. Каких-либо конкретных рекомендаций на этот счет давать не следует, но эта тема является поводом для будущих исследований.
Конференцию продолжил ведущий научный сотрудник отделения клинической физиологии и патологии внутренних органов, заведующий терапевтическим отделением Института геронтологии АМН Украины, д.м.н. В.Б. Шатило докладом «Ускоренное старение как один из ведущих факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии». Свое выступление докладчик начал с определения термина «старение», которое еще в 1988 г. предложил В.В. Фролькис: «Старение – разрушительный процесс, ведущий к гибели клеток и недостаточности физиологических функций, ограничению адаптационных возможностей организма, снижению его надежности, развитию возрастной патологии, повышению вероятности смерти». С возрастом на организм увеличивается влияние неправильного образа жизни, факторов внешней среды; усиливаются возрастные изменения, приводящие к процессам старения, которое может протекать по физиологическому (10-15% людей) и ускоренному (85-90% людей) вариантах. В случае когда ускоренное старение происходит на популяционном уровне, говорят об уменьшении ожидаемой продолжительности жизни. Этот показатель у нас в стране – один из самых низких по сравнению со странами Европы. Так, согласно результатам статистических исследований, по состоянию на 2005 г. в Украине зафиксированы следующие ассоциированные с возрастом нозологии:
• впервые выявленные сердечно-сосудистые заболевания – 2,48 млн больных;
• СД 2-го типа – 2,1 млн больных;
• остеопороз – 3,4 млн больных;
•  впервые выявленные злокачественные новообразования – 158 тыс. больных;
• паркинсонизм – 150 тыс. больных.
Полученные ранее данные показали, что основными факторами, оказывающими влияние на продолжительность жизни человека, являются следующие:
• образ жизни – 45%;
• окружающая среда – 25%;
• наследственность – 20%;
• уровень здравоохранения – 10%.
Следовательно, при проведении профилактики старения особое внимание необходимо обращать на нормализацию образа жизни.
Существуют несколько групп факторов риска ускоренного старения.
• Внешнесредовые факторы:
– загрязнение окружающей среды;
– низкий уровень доходов и личного потребления;
– низкий уровень медицинской помощи.
• Факторы образа жизни:
– нерациональное питание;
– недостаточная физическая активность;
– хронический психоэмоциональный стресс;
– вредные привычки;
– неправильный режим труда и отдыха.
• Эндогенные факторы:
– отягощенная наследственность;
– возрастные изменения обмена веществ, иммунитета и нейроэндокринной регуляции;
– ассоциированные с возрастом заболевания.
В.Б. Шатило обратил внимание присутствующих на общность факторов риска ускоренного старения и развития патологии сердечно-сосудистой системы (ССС): гиподинамия, стресс, курение, неправильное питание, дислипидемия, резистентность к инсулину, избыточный вес. Именно поэтому профилактика заболеваний ССС одновременно является и профилактикой ускоренного старения. При этом огромное значение имеет социальный фактор. Эксперты подсчитали, что при увеличении личного потребления (питание, лекарства, отдых, одежда и др.) на каждые 1000 дол. ожидаемая продолжительность жизни может увеличиться на один год.
Немаловажную роль в торможении процессов ускоренного старения играет их своевременная диагностика. Подходы к ней несколько отличаются от традиционной медицинской диагностики, поскольку направлены на выявление изменений на функциональном уровне, т.е. тех изменений, которые еще не привели к развитию заболевания.
Диагностика процессов ускоренного старения включает:
• определение биологического возраста – функционального возраста сердечно-сосудистой, дыхательной, центральной нервной систем, костно-мышечного аппарата и др.;
• оценку адаптационных возможностей организма (физическая и умственная работоспособность, суточные биоритмы, устойчивость к стрессу);
• оценку состояния нейроэндокринной регуляции, иммунной системы, метаболизма.
При этом определение биологического и функционального возрастов дает возможность:
• установить тип старения и отобрать людей для профилактики ускоренного старения;
• определить вариант ускоренного старения (какая система страдает в большей степени) для дифференцированного применения геропротекторных воздействий;
• оценить эффективность применяемых геропротекторов;
• прогнозировать развитие заболеваний, их лечение, а также продолжительность жизни.
При обследовании пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) выявлено, что их биологический и функциональный возрасты опережают календарный. У лиц с сочетанной патологией (ИБС и СД) процессы ускоренного старения были еще более выражены.
На основании результатов обследования здоровых людей, не имеющих заболевания ССС, определена вероятность развития у них ИБС в зависимости от значения индекса старения (ИС), который определяют по формуле:
ИС = (функциональный возраст ССС – календарный возраст) х 100/календарный возраст.
Оказалось, что чем выше степень старения, тем чаще развивается ИБС (в течение 5 лет). При ИС < 10% частота развития ИБС составляет в среднем 5-10%, при ИС > 20% – более 25%. Смертность больных ИБС тем выше, чем выше темп старения ССС, особенно в категории пациентов старше 70 лет (5-летнее наблюдение).
Существуют несколько направлений профилактики ускоренного старения.
1. Влияние на факторы риска:
• рост доходов и личного потребления;
• улучшение окружающей среды;
• сбалансированное питание;
• активный двигательный режим;
• устранение вредных привычек.
2. Профилактика, ранняя диагностика и адекватное лечение заболеваний.
3. Применение геропротекторов.
Ученые подсчитали ожидаемое увеличение продолжительности жизни при гипотетическом устранении некоторых факторов риска: курения – 8 лет, ожирения – 9 лет, потребления алкоголя – 10 лет, хронического эмоционального стресса – 3 года. У животных, помимо этого, важнейшую роль играют геропротекторы – средства или воздействия, которые увеличивают продолжительность жизни, и это подтверждено экспериментальными данными (таблица). У людей геропротекторами можно считать препараты или воздействия, которые уменьшают биологический (функциональный) возраст и замедляют развитие возрастных изменений функций организма.
Геропротекторы показаны в следующих клинических ситуациях:
• физиологически стареющим людям с целью ослабления влияния факторов риска;
• ускоренно стареющим лицам для замедления темпов старения и первичной профилактики возрастзависимой патологии;
• больным разного профиля для замедления старения, улучшения течения заболеваний, повышения эффективности лечения, уменьшения побочного действия препаратов, профилактики старения.
Проведенные в Институте геронтологии АМН Украины 20-летние исследования показали, что регулярные физические тренировки являются одним из эффективных путей профилактики ускоренного старения. Так, в группе тренированных пациентов степень постарения (разность между функциональным и календарным возрастами) имеет отрицательное значение, что свидетельствует даже о некотором замедлении процессов старения. Это подтверждается тем, что у тренированных людей с возрастом меньше снижается такой важнейший показатель функционального состояния кардиореспираторной системы, как максимальное потребление кислорода. Кроме того, результаты трехлетнего наблюдения за двумя группами ранее не тренировавшихся пациентов в возрасте 60-65 лет показали следующее. У лиц, выполнявших регулярные физические упражнения, степень постарения снижалась, в то время как в контрольной группе – повышалась. Однако физические тренировки, как и любое другое лечебное воздействие, должны быть строго дозированы. Существуют следующие принципы построения физических тренировок у людей пожилого возраста:
• тип нагрузок – динамические, циклические (ходьба, медленный бег, плавание);
• интенсивность – на уровне порога анаэробного обмена, который определяется индивидуально на основании теста с физической нагрузкой;
• длительность – до начала периода компенсированного утомления (диагностируется на основании результатов теста с физической нагрузкой);
• физиологическая кривая нагрузки – удлинение фаз разминки и восстановления, снижение плотности нагрузки;
• частота занятий – в зависимости от скорости полного восстановления, в среднем через день.
Кроме того, могут применяться медикаментозные геропротекторы. Существуют различные группы геропротекторных средств: антиоксиданты, метаболические комплексы, энтеросорбенты, поливитаминные комплексы, микроэлементы, пептидные биорегуляторы, гормоны, мембранопротекторы (w-3 полиненасыщенные жирные кислоты и др.), тканевые препараты, адаптогены, остеопротекторы. В Институте геронтологии АМН Украины изучена и доказана эффективность геропротекторных воздействий, таких как:
• поливитаминные комплексы (декамевит, квадевит и др.);
• тканевая терапия (взвесь и экстракт плаценты, спленин);
• метаболический комплекс (декамевит, рибоксин, глутаминовая кислота);
• пептидные препараты тимуса и эпифиза (тималин, эпиталамин);
• сочетание нескольких видов геропротекторов: декамевит и спленин; декамевит и экстракт плаценты.
В настоящее время перспективным направлением профилактики ускоренного старения является применение пептидных биорегуляторов, получаемых либо из органов животных, либо искусственно синтезируемых. Считается, что помимо общего воздействия на организм, они оказывают восстанавливающее влияние на функции тех органов, из которых были получены или для воздействия на которые были синтезированы. В контексте проблем ускоренного постарения особое внимание следует обратить на эпифиз и его функции. Трудно переоценить роль эпифиза и синтезируемого в нем мелатонина в следующих важнейших процессах: участие в механизмах нейроэндокринной регуляции; антиоксидантная защита; иммуномодулирующая и противоопухолевая активность; участие в формировании суточных и сезонных биоритмов, регуляции цикла сон-бодрствование; контроль сосудистого тонуса и артериального давления; терморегуляция. С возрастом наблюдается значительное (в 3-4 раза) снижение выработки мелатонина, что приводит к нарушениям цикла сон-бодрствование, а также обусловливает ускорение процессов старения. Еще больше снижается выработка мелатонина при возрастзависимой патологии: ИБС (соответственно тяжести заболевания), артериальной гипертензии, болезни Альцгеймера, злокачественных новообразованиях, СД, нарушениях сна. В то же время использование пептидных препаратов эпифиза (эпиталамина) позволяет восстановить нарушенный суточный ритм выработки мелатонина у пожилых людей. При длительном применении пептидных препаратов (при введении 1 раз в 6 мес в течение трех лет) наблюдается улучшение физической работоспособности, уменьшение и стабилизация функционального возраста ССС, оптимизация показателей липидного обмена, увеличение выживаемости.
Проблему современной геронтологии осветил заведующий отделом клинической физиологии и патологии опорно-двигательного аппарата Института геронтологии АМН Украины, д.м.н., профессор В.В. Поворознюк в докладе «Костно-мышечная система и возраст».
Наиболее распространенными вариантами патологии костно-мышечного аппарата у людей пожилого возраста являются переломы проксимальной части бедренной кости, «горб вдовы» вследствие остеопоротических переломов тел позвонков, остеоартрозы в разных частях скелета. Все эти нозологии ассоциированы с возрастом, т.е. количество пациентов с данной патологией увеличивается с возрастом. Четырех из десяти женщин, переступивших 50-летний рубеж, ожидает один или больше остеопоротических переломов. После 40 лет резко снижается минеральная плотность костной ткани (МПКТ), особенно в области позвоночника, бедренной и лучевой кости. Уменьшение костной массы соответственно увеличивает вероятность остеопоротических переломов.
Если в прошлом считалось, что проблемы остеопороза касаются исключительно женщин, то на сегодняшний день убедительно доказано, что у мужчин после 60 лет также существенно снижается МПКТ, в особенности на уровне бедренной кости. Поздний гипогонадизм, снижение уровня тестостерона являются основными факторами, повышающими риск перелома бедренной кости. При этом количество всех переломов у таких пациентов возрастает в шесть раз по сравнению с мужчинами с нормальным гормональным фоном.
Кроме значительного ограничения активности пациентов, переломы существенно ухудшают качество жизни. Но самое главное состоит в том, что из-за осложнений, связанных с переломами, значительное количество больных умирают в течение первого года. Так, согласно данным исследования, проведенного в Институте геронтологии АМН Украины, из 205 пациентов с переломами проксимальной части бедренной кости на протяжении двух лет умерли 19%, из которых 47% умерли в течение 6 мес после перелома и 73% – в течение года.
Старение проявляется дегенеративно-деструктивными изменениями как в костной, так и в хрящевой ткани. Это объясняется снижением потенциала хондроцитов, способствующих образованию протеогликанов, регенерации хрящевой ткани. Соответственно, если при старении увеличивается фрагментация костной и хрящевой тканей, формируется остеоартроз. С возрастом даже при отсутствии заболевания резко суживается щель тазобедренного сустава, что в дальнейшем предрасполагает к развитию остеоартроза на фоне тех или иных факторов.
Именно этим объясняется постоянная актуальность поиска и разработки новых геропротекторных средств, которые, влияя на костно-мышечную ткань, ограничивали бы возникновение переломов. Базисная терапия заболеваний костно-мышечной системы обусловлена следующим доказанным фактом. Кальций является главным макроэлементом, который может использоваться в качестве профилактики травм костей и нужен организму не только в период роста и формирования скелета, но и при наступлении инволютивных процессов. Дефицит кальция, наряду с нехваткой витамина D, является основным фактором развития сенильного остеопороза. С позиций доказательной медицины (уровень доказательности самый высокий) именно комбинированный прием кальция и витамина D снижает частоту переломов, включая переломы шейки бедренной кости у женщин старческого возраста с высоким риском этого перелома. Было доказано, что при приеме кальция в дозе 1200 мг и витамина D в дозе от 100 до 800 МЕ уже через 6 мес риск переломов проксимальной части бедренной кости снижается, а МПКТ позвонков соответственно увеличивается. Докладчик представил результаты исследований украинской популяции, отметив, что уровень потребления кальция у женщин постменопаузального периода очень низкий и составляет 44% от возрастной нормы. К сожалению, 47% украинских женщин в постменопаузе потребляют кальция < 400 мг/сут, что является пограничной нормой, после чего создаются условия для развития негативного кальциевого баланса, который может выступать основным фактором риска развития остеопороза.
Одним из препаратов, протестированных в клинике Института геронтологии АМН Украины, является кальцемин адванс. В исследовании, проведенном совместно с Институтом ревматологии Российской академии наук, выявлено, что через 12 мес показатели МПКТ в группе пациенток, принимавших препараты кальция с витамином D (кальцемин адванс) были достоверно выше при сравнении с группой плацебо. Кроме того, вследствие приема препаратов кальция и витамина D отмечено уменьшение выраженности болевого синдрома, улучшение качества жизни. И что особенно важно, при этом было выявлено повышение уровня физической активности у женщин, принимающих кальцемин адванс. Этот препарат, кроме карбоната кальция, содержит в своем составе еще и цитрат кальция, обладающий выраженным антирезорбтивным действием по сравнению с карбонатом кальция.
Особое внимание клиницистов было обращено на то, что при назначении протекторных средств следует быть уверенным в их безопасности, поскольку пациенты пожилого и старческого возраста очень уязвимы к каким-либо побочным эффектам со стороны лекарственных препаратов. Именно возраст является одним из основных факторов возникновения желудочно-кишечных кровотечений, требующих госпитализации, у лиц старше 50 лет на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств. В то же время без препаратов данной группы большинство пациентов, страдающих патологией опорно-двигательного аппарата, обойтись не могут. Это обусловливает необходимость соблюдения осторожности и проведения контроля при назначении данной группы лекарственных средств лицам старшего возраста.
Базисными препаратами для улучшения свойств хрящевой ткани также могут быть глюкозамина гидрохлорид и хондроитина сульфат, поскольку участвуют в формировании протеогликановой матрицы. В исследованиях доказано, что комбинация этих веществ существенно улучшает состояние хрящевой ткани, уменьшает выраженность болевого синдрома. В проведенных В.В. Поворознюком и соавт. мультицентровых исследованиях изучали эффективность постоянного и прерывистого курсов приема препарата терафлекс (комбинация глюкозамина гидрохлорида и натрия хондроитина сульфата). У пациенток на фоне прерывистого курса лечения через 3 мес не наблюдалось дальнейшего повышения терапевтического эффекта; при этом выраженных отличий в динамике болевого синдрома при сравнении с группой постоянного приема не выявлено. Таким образом, эти комбинированные препараты являются средством выбора, особенно у лиц старшего возраста, которым иногда необходимо внутрисуставное введение препаратов глюкозамина, что сопряжено с риском осложнений. В проведенных сравнительных исследованиях эффективности перорального приема и внутрисуставного введения глюкозамина существенных отличий не обнаружено.
В настоящее время при лечении заболеваний костно-мышечной системы нашел свое применение новый уникальный препарат – стронция ренелат, влияющий не только на резорбцию, но и на формирование костной ткани. Это единственное лекарственное средство, увеличивающее плотность костной ткани. Результаты исследований данного препарата, проведенных в Институте геронтологии АМН Украины, показали его высокую эффективность.