Фармакотерапия хроническойсердечной недостаточности

Цель лечения сердечной недостаточности
Цель диагностики и лечения сердечной недостаточности (СН) не отличается от таковой для любого другого клинического состояния, т.е. заключается в снижении смертности, профилактике возможных осложнений и улучшении качества жизни пациентов. Учитывая слишком высокий уровень ежегодной смертности вследствие СН, особое внимание в клинических исследованиях было уделено именно конечной точке. Однако для многих людей, особенно пожилого возраста, достижение такой цели, как возможность вести самостоятельный образ жизни, ликвидация крайне неприятных симптомов, а также избежание госпитализации, может приравниваться к увеличению продолжительности жизни. На рисунке представлен алгоритм лечения пациентов с симптомами СН и систолической дисфункцией.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
За исключением случаев противопоказания или непереносимости, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) следует использовать у всех больных с симптомами СН и фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) ≤ 40%. Лечение с помощью ИАПФ улучшает функцию желудочков сердца и самочувствие пациентов, снижает частоту госпитализации по поводу прогрессирования СН и увеличивает выживаемость. У госпитализированных больных лечение ИАПФ нужно начинать еще до выписки из стационара.
Класс рекомендаций І, уровень доказательности А.
Ключевые доказательста
• В двух ключевых рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) (CONSENSUS и SOLVD-Treatment) приблизительно 2800 пациентам с СН разной степени тяжести были назначены плацебо или эналаприл. Большинство из них также получали диуретик или дигоксин. Менее чем 10% участников в каждом исследовании в курсе лечения получали β-адреноблокаторы. В исследовании CONSENSUS 53% пациентам с тяжелой СН назначали спиронолактон.
• В каждом из упомянутых РКИ лечение ИАПФ снижало показатель смертности (снижение относительного риска [СОР] на 27% в CONSENSUS и на 16% – в SOLVD-Treatment). В исследовании SOLVD-Treatment также установлено СОР госпитализации по поводу прогрессирующей СН на 26%. Указанная польза от применения ИАПФ была дополнительной к пользе стандартной терапии.
• Снижение абсолютного риска (САР) смертности пациентов с легкой или умеренной СН (SOLVD-Treatment) составило 4,5%. При этом показатель количества пациентов, которых необходимо пролечить (ПНП) для отсрочки одного случая смерти (в среднем более чем на 41 мес), равнялся 22. При тяжелой СН (CONSENSUS) САР достигало 14,6%, ПНП – 7 (при отсрочке смерти в среднем на 6 мес).
• Приведенные результаты подтверждены метаанализом данных исследований с небольшим количеством включенных пациентов и непродолжительных плацебо-контролируемых клинических испытаний, который свидетельствует о четком снижении смертности на протяжении 3 мес терапии. В этих РКИ также продемонстрировано, что ИАПФ уменьшают выраженность симптомов заболевания, повышают толерантность к физическим нагрузкам, улучшают качество жизни и повышают физическую активность пациентов.
• В исследовании ATLAS 3164 пациента преимущественно с умеренной и тяжелой СН были рандомизированы на прием лизиноприла в низкой или высокой дозе. При этом наблюдалось СОР смерти или госпитализации по поводу СН на 15% у лиц в группе высоких доз лизиноприла по сравнению с группой низких доз.
• Дополнительные подтверждения относительно целесообразности применения ИАПФ получены в РКИ, которые включали пациентов с низкой ФВЛЖ, но без симптомов СН (так называемой асимптоматической левожелудочковой систолической дисфункцией), а также в трех крупных (5966 человек) РКИ с участием пациентов с СН или левожелудочковой систолической дисфункцией (или с наличием обоих этих состоянияний) после инфаркта миокарда (ИМ). В исследовании SOLVD-Prevention (4228 пациентов с асимптоматической левожелудочковой систолической дисфункцией) СОР смерти или необходимости госпитализации по поводу СН составляло 20%. В исследованиях по изучению ИМ, в которых использовали каптоприл (SAVE), рамиприл (AIRE) и трандолаприл (TRACE), наблюдалось СОР смерти на 26% и СОР смерти или необходимости госпитализации по поводу СН на 27%. Также было обнаружено, что ИАПФ снижают риск ИМ у лиц с или без СН независимо от значения ФВЛЖ.
• ИАПФ иногда могут вызывать ухудшение функции почек, гиперкалиемию, симптоматическую гипотензию, кашель, изредка – ангионевротические отеки. Поэтому эти лекарственные средства (ЛС) следует применять только у пациентов с адекватной функцией почек и концентрацией калия в крови в пределах нормы.
Группы лиц, которым необходимо назначение ИАПФ
Показания по результатам РКИ:
• ФВЛЖ ≤ 40% независимо от наличия симптомов.
Противопоказания:
• ангионевротические отеки в анамнезе;
• двусторонний стеноз почечных артерий;
• концентрация калия в крови > 5 ммоль/л;
• уровень креатинина в крови > 220 мкмоль/л (~ 2,5 мг/дл);
• выраженный аортальный стеноз.
Принципы использования ИАПФ при СН
Начало терапии
• Проверить функцию почек и концентрацию электролитов в крови.
• Провести повторное обследование на протяжении 1-2 нед от начала лечения.
Титрование дозы
• Рассмотреть целесообразность титрования дозы после 2-4 нед лечения. Не повышать дозу при существенном ухудшении функции почек или при гиперкалиемии. Повторно проверить функцию почек и уровень электролитов в крови через 1 и 4 нед после повышения дозы. Более быстрое титрование может проводиться при условии хорошей переносимости и возможности выполнения тщательного мониторинга.
• При отсутствии противопоказаний следует пытаться достигнуть целевой (по данным доказательной медицины) или максимально переносимой дозы (табл. 1).
• Повторно проверять функцию почек и уровень электролитов в крови через 1; 3 и 6 мес после достижения поддерживающей дозы и каждые 6 мес в дальнейшем.
Потенциальные побочные реакции
• Ухудшение функции почек. Некоторое повышение уровня мочевины (азота мочевины в крови) и креатинина является обычным после начала терапии ИАПФ и не считается клинически значимым, если происходит плавно и повышается на небольшую величину. Следует проверить, не принимает ли пациент ЛС с возможным нефротоксическим действием (например нестероидные противовоспалительные средства). При необходимости нужно снизить дозу ИАПФ или прекратить его прием. Повышение уровня креатинина до 50% от исходного или до абсолютной концентрации 265 мкмоль/л (~ 3 мг/дл) является приемлемым. Если уровень креатинина превышает 265 мкмоль/л (~ 3 мг/дл), но < 310 мкмоль/л (~ 3,5 мг/дл), рекомендуется снизить дозу ИАПФ вдвое и в дальнейшем проводить мониторинг биохимических показателей крови. Если уровень креатинина повышается до 310 мкмоль/л (~ 3,5 мг/дл) или более, необходимо немедленно прекратить прием ИАПФ и начать тщательный мониторинг биохимических показателей крови.
• Гиперкалиемия. Следует выяснить, принимает ли пациент другие ЛС, которые могут вызвать гиперкалиемию, например калийсодержащие добавки или калийсберегающие диуретики (такие как амилорид), и прекратить их прием. Если концентрация калия повышается > 5,5 ммоль/л, нужно снизить дозу ИАПФ вдвое и в дальнейшем проводить мониторинг биохимических показателей крови. Если уровень калия превышает 6 ммоль/л, необходимо немедленно прекратить прием ИАПФ и начать тщательный мониторинг биохимических показателей крови.
• Симптомы гипотензии (например обморок) являются распространенными побочными реакциями и со временем проходят, о чем следует уверить пациентов. Необходимо рассмотреть целесообразность снижения дозы диуретиков или других гипотензивных ЛС (за исключением блокаторов рецепторов ангиотензина, β-адреноблокаторов, антагонистов альдостерона [АА]). Асимптоматическая гипотензия не требует вмешательств.
• Кашель. Если ИАПФ провоцируют кашель, который беспокоит пациентов, нужно перейти на прием блокаторов рецепторов ангиотензина.

β-адреноблокаторы
Кроме случаев противопоказаний или непереносимости, β-адреноблокаторы нужно использовать у всех больных с симптомами СН и ФВЛЖ ≤ 40%. Блокада β-адренорецепторами улучшает функцию желудочков сердца и самочувствие пациентов, снижает частоту госпитализации по поводу прогрессирования СН, а также повышает выживаемость. Если это возможно, у госпитализированных пациентов лечение β-адреноблокаторами следует начинать под пристальным наблюдением еще перед выпиской из стационара.
Класс рекомендаций І, уровень доказательности А.
Ключевые доказательства
• Большинство РКИ, включавшие пациентов с СН, касались изучения эффективности β-адреноблокаторов, а не ИАПФ.
• В трех ключевых исследованиях (CIBIS II, COPERNICUS и MERIT-HF) около 9000 больных с СН разной тяжести рандомизировали на прием плацебо или β-адреноблокаторов (бисопролола, карведилола или метопролола сукцината CR). Более 90% из них принимали ИАПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина. Подавляющее большинство пациентов также получали диуретики, часть из них – дигоксин.
• Во всех трех упомянутых исследованиях установлено, что лечение β-адреноблокаторами снижало смертность (СОР приблизительно на 34% в каждом исследовании) и частоту госпитализации по поводу прогрессирования СН (СОР на 28-36%) приблизительно в течение года от начала терапии. Также отмечалось повышение оценки пациентами качества их жизни в исследованиях COPERNICUS и MERIT-HF. Указанная польза от применения β-адреноблокаторов была дополнительной к пользе стандартного лечения с ИАПФ включительно.
• CАР смертности (после года лечения) у лиц со степенью тяжести СН от легкой до тяжелой (комбинированные данные исследований CIBIS II и MERIT-HF) составляло 4,3% при ПНП 23 (для одного отсроченного случая смерти через год). Аналогичные показатели для тяжелой СН (COPERNICUS) соответствовали 7,1% для САР и 14% для ПНП.
• Эти результаты подтверждаются данными другого плацебо-контролируемого РКИ (SENIORS) с участием 2128 пожилых (≥ 70 лет) участников, 36% из которых имели ФВЛЖ >35%. Терапия небивололом способствовала СОР первичной комбинированной конечной точки (смерти или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых причин) на 14%.
• Вышеприведенные данные были также подтверждены результатами программы по изучению карведилола (US carvedilol studies), метаанализа других небольших исследований β-адреноблокаторов, а также плацебо-контролируемого РКИ на 1959 пациентах с ФВЛЖ ≤ 0,4 после острого ИМ, в котором СОР смертности на фоне приема карведилола составляло 23% в течение периода наблюдения в среднем 1,3 года.
• В одном крупном РКИ (BEST) по изучению буциндолола (β-адреноблокатора со свойствами частичного агониста) не выявлено существенного снижения смертности, несмотря на то что его результаты в общем согласовывались с данными вышеуказанных исследований.
• Результаты РКИ COMЕТ засвидетельствовали, что карведилол повышал выживаемость по сравнению с метопролола тартратом короткого действия (отличающимся от лекарственных форм длительного действия на основе сукцината, которые использовались в MERIT-HF).
• Терапию β-адреноблокаторами преимущественно назначают пациентам, которые находятся в стабильном состоянии. Лицам с декомпенсированной СН, развившейся недавно, такие препараты нужно назначать с осторожностью, в условиях стационара. В исследовании COPERNICUS была продемонстрирована безопасность назначения β-адреноблокаторов таким больным.
• Лицам, госпитализированным по поводу прогрессирования СН, может понадобиться снижение дозы β-адреноблокаторов. В тяжелых случаях можно временно прекратить их использование. Терапию β-адреноблокаторами в низких дозах и титрование дозы следует начинать сразу после нормализации клинического состояния пациента, лучше перед выпиской из стационара.
Группы больных, которым необходимо назначать β-адреноблокаторы
Показания по результатам РКИ:
• ФВЛЖ ≤ 40%.
• Степень тяжести симптомов от легкой до тяжелой (функциональный класс [ФК] по критериям Нью-Йоркской ассоциации сердца [NYHA] II-IV). Пациентам с асимптоматической левожелудочковой систолической дисфункцией после ИМ также показаны β-адреноблокаторы.
• Достижение оптимальной дозы ИАПФ и/или блокаторов рецепторов ангиотензина (а также АА, если они были назначены).
• Состояние больных должно быть клинически стабильным (например в течение последнего времени не было изменений в дозировке диуретика). Осторожное начало терапии β-адреноблокаторами возможно у пациентов, у которых недавно развилась декомпенсация СН; перед выпиской из стационара при условии, что их состояние улучшено при помощи других препаратов; они не зависят от лечения внутривенным инотропным ЛС и за ними будет осуществляться наблюдение в течение как минимум 24 ч от начала терапии β-адреноблокаторами.
Противопоказания:
• бронхиальная астма (хроническое обструктивное заболевание легких не является противопоказанием);
• сердечная блокада II или III степени, синдром слабости синусового узла (при отсутствии постоянного водителя ритма сердца), синусовая брадикардия (< 50 уд/мин).
Принципы использования β-адреноблокаторов при СН
Начало терапии
• Начальная доза: бисопролола 1,25 мг раз в сутки, карведилола 3,125-6,25 мг дважды в сутки, метопролола CR/XL 12,5-25 мг раз в сутки или небиволола 1,25 мг раз в сутки (под амбулаторным наблюдением).
• С осторожностью можно начинать терапию β-адреноблокаторами у пациентов с недавно развившейся декомпенсацией СН перед выпиской из стационара.
Титрование дозы
• Каждые 2-4 нед необходимо проводить титрование дозы β-адреноблокаторов (у некоторых пациентов следует применять медленное титрование). Не нужно повышать их дозу, если во время каждой следующей консультации наблюдаются признаки прогрессирования СН, симптомы гипотензии (например обморок) или выраженная брадикардия (< 50 уд/мин).
• При отсутствии противопоказаний рекомендуется повышать дозу β-адреноблокаторов вдвое во время каждой следующей консультации, до достижения целевой дозы с доказанной эффективностью (бисопролола 10 мг раз в сутки, карведилола 25-50 мг дважды в сутки, метопролола CR/XL 200 мг раз в сутки или небиволола 10 мг раз в сутки) или максимально переносимой (табл. 1).
Потенциальные побочные реакции
• Симптомы гипотензии, как правило, со временем проходят. Целесообразно рассмотреть необходимость снижения дозы других гипотензивных ЛС (кроме ИАПФ/блокаторов рецепторов ангиотензина), например диуретиков, нитратов. Асимптоматическая гипотензия не требует вмешательств.
• Прогрессирование СН. По возможности необходимо повысить дозу диуретика (часто это лишь временная необходимость) и продолжить терапию β-адреноблокаторами (возможно, в более низких дозах).
• Выраженная брадикардия. Следует провести электрокардиографию (или амбулаторный мониторинг при необходимости) или исключить сердечную блокаду. Рекомендуется прекратить прием гликозидов наперстянки, если они были ранее назначены. Может понадобиться снижение дозы или прекращение приема β-адреноблокаторов.

Антагонисты альдостерона
Кроме случаев противопоказаний или непереносимости, АА в низких дозах дополнительно назначают всем пациентам с ФВЛЖ ≤ 35% и тяжелой СН (т.е. при ФК III или IV по NYHA) при отсутствии гиперкалиемии и существенной почечной дисфункции. АА снижают частоту госпитализации по поводу прогрессирования СН и повышают выживаемость при добавлении к поточной терапии с ИАПФ включительно. У госпитализированных пациентов, которые отвечают вышеупомянутым критериям, лечение АА необходимо начинать перед выпиской из стационара.
Класс рекомендаций І, уровень доказательности В.
Ключевые доказательства
• С целью исследования эффективности АА спиронолактона было проведено одно крупное РКИ (RALES), которое включало пациентов с тяжелой СН.
• В исследовании RALES 1663 участника с ФВЛЖ = 35% и ФК ІІІ по NYHA (имевшие ФК IV в течение последних 6 мес) были рандомизированы на прием плацебо или спиронолактона 25-50 мг раз в сутки дополнительно к стандартному лечению, которое включало диуретик, ИАПФ (95%) и дигоксин (74%). В то время, когда проводилось это исследование, β-адреноблокаторы широко не использовались для терапии СН, поэтому только 11% пациентам было назначено лечение этими препаратами.
• Применение спиронолактона приводило к СОР смерти на 30% и госпитализации по поводу прогрессирования СН на 35% в среднем в течение двух лет от начала терапии. Спиронолактон также улучшал ФК по NYHA. Указанная польза была дополнительной к пользе от стандартного лечения с ИАПФ включительно.
• САР смертности (в среднем после двух лет лечения) у лиц с тяжелой СН составляло 11,4% при ПНП 9 (для отсрочки одного случая смерти через два года).
• Вышеприведенные результаты подтверждаются данными другого РКИ (EPHESUS), в которое входили 6632 человека с ФВЛЖ ≤ 40% и СН или сахарным диабетом через 3-14 сут после острого ИМ. Пациенты были рандомизированы на прием плацебо или эплеренона 25-50 мг ежедневно дополнительно к стандартному лечению, которое состояло из ИАПФ/блокаторов рецепторов ангиотензина (87%) и β-адреноблокаторов (75%). Вследствие терапии эплереноном СОР смерти составляло 15%.
• Спиронолактон и эплеренон могут привести к гиперкалиемии и ухудшению функции почек. Такие побочные реакции во время проведения РКИ наблюдались редко, однако они не являются единичными в обычной клинической практике, особенно у людей пожилого возраста. Оба ЛС следует использовать только у пациентов с нормальной функцией почек и нормальной концентрацией калия в сыворотке крови. При назначении этих ЛС обязательным является мониторинг концентрации электролитов в крови и функции почек.
• У мужчин спиронолактон также может вызывать неприятные ощущения в грудных железах и их увеличение (по данным RALES, у 10% пациентов по сравнению с плацебо). Такая побочная реакция наблюдается изредка при приеме эплеренона. Именно поэтому, кроме назначения в постинфарктном периоде, основным показанием для использования эплеренона у мужчин является дискомфорт в грудных железах и их увеличение вследствие приема спиронолактона.
Группы пациентов, которым следует назначать АА
Показания по результатам РКИ:
• ФВЛЖ ≤ 35%;
• умеренные или тяжелые симптомы (ФК III-IV по NYHA);
• оптимальная доза β-адреноблокаторов и ИАПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина (но не одновременно ИАПФ + блокаторов рецепторов ангиотензина).
Противопоказания:
• концентрация калия в крови > 5 ммоль/л;
• уровень креатинина в крови > 220 мкмоль/л (~ 2,5 мг/дл);
• сопутствующий прием калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих добавок;
• комбинация ИАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина.
Принципы использования спиронолактона (или эплеренона) при СН
Начало терапии
• Проверить функцию почек и уровень электролитов в крови.
• Начальная доза спиронолактона (или эплеренона) – 25 мг/сут.
• Повторно проверить функцию почек и уровень электролитов в крови через 1 и 4 нед от начала лечения.
Титрование дозы
• Рассмотреть целесообразность титрования дозы после 4-8 нед лечения. Не повышать дозу в случае ухудшения почечной функции или при гиперкалиемии. Повторно проверить функцию почек и уровень электролитов в крови через 1 и 4 нед после повышения дозы.
• При отсутствии противопоказаний стремиться достигнуть целевой дозы с доказанной эффективностью (спиронолактона 50 мг/сут или эплеренона 50 мг/сут) или максимально переносимой (табл. 1).
• Повторно проверять функцию почек и концентрацию электролитов в крови через 1; 2; 3 и 6 мес после достижения поддерживающей дозы, а также каждые 6 мес в дальнейшем.
Потенциальные побочные реакции
• Гиперкалиемия. Если уровень калия превышает 5,5 ммоль/л, следует снизить дозу спиронолактона (или эплеренона) вдвое, например до 25 мг через день, и тщательно мониторировать биохимические показатели крови. Если уровень калия составляет 6 ммоль/л, необходимо немедленно прекратить прием спиронолактона (или эплеренона) и проводить тщательный мониторинг биохимических показателей крови; может понадобиться специфическое лечение гиперкалиемии.
• Ухудшение почечной функции. Если уровень креатинина превышает 220 мкмоль/л (~ 2,5 мг/дл), необходимо снизить дозу спиронолактона (или эплеренона) вдвое, например до 25 мг через день, и тщательно мониторировать биохимические показатели крови. Если уровень креатинина достиг > 310 мкмоль/л (~ 3,5 мг/дл), рекомендуется немедленно прекратить прием спиронолактона (или эплеренона) и тщательно мониторировать биохимические показатели крови; может понадобиться специфическое лечение почечной дисфункции.
• Болезненность и/или увеличение грудных желез. Следует перейти от спиронолактона на эплеренон.

Блокаторы рецепторов ангиотензина
За исключением случаев противопоказаний и непереносимости, блокаторы рецепторов ангиотензина рекомендованы лицам с СН и ФВЛЖ ≤ 40%, у которых симптомы сохраняются, несмотря на применение ИАПФ и β-адреноблокаторов, кроме случаев сопутствующего приема АА. Лечение блокаторами рецепторов ангиотензина улучшает желудочковую функцию и самочувствие пациентов, а также снижает частоту госпитализации по поводу прогрессирования СН.
Класс рекомендаций І, уровень доказательности A.
Лечение снижает риск смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии.
Класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B.
Блокаторы рецепторов ангиотензина могут использоваться как альтернатива у пациентов с непереносимостью ИАПФ. У таких больных эти препараты снижают риск смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и частоту госпитализации по поводу прогрессирования СН. У госпитализированных больных лечение блокаторами рецепторов ангиотензина следует начинать еще перед выпиской из стационара.
Класс рекомендаций I, уровень доказательности B.
Kлючевые доказательства
• В двух ключевых плацебо-контролируемых РКИ (Val-HеFT и CHARM-Added) около 7600 пациентов с СН разной тяжести рандомизировали на прием плацебо или блокаторов рецепторов ангиотензина (валсартана и кандесартана). Кроме того, ИАПФ принимали 93% участников в исследовании Val-HeFT и все больные – в CHARM-Added. β-адреноблокаторы были назначены 35% пациентов в испытании Val-HeFT и 55% – в CHARM-Added. Спиронолактон использовали 5% участников в исследовании Val-HeFT и 17% – в CHARM-Added.
• В обоих упомянутых исследованиях лечение блокаторами рецепторов ангиотензина снижало частоту госпитализации по поводу прогрессирования СН (СОР на 24% в Val-HeFT и на 17% в CHARM-Added), но не общую частоту госпитализации. При лечении кандесартаном в испытании CHARM-Added наблюдалось СОР смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии на 16%. Указанная польза от применения этих препаратов была дополнительной к пользе от стандартного лечения, которое включало диуретик, дигоксин, ИАПФ и β-адреноблокаторы.
• В исследовании CHARM-Added показано САР первичной комбинированной конечной точки «смертность-заболеваемость» на 4,4% у пациентов с СН разной тяжести; показатель ПНП составлял соответственно 23 (для отсрочки одного случая в среднем через 41 мес). В испытании Val-HeFT САР составляло 3,3% при ПНП 30 (для отсрочки одного случая в среднем более чем через 23 мес).
• В исследованиях CHARM и Val-HeFT также обнаружено, что блокаторы рецепторов ангиотензина уменьшали выраженность симптомов и улучшали качество жизни. В других испытаниях продемонстрировано, что эти ЛС повышали физическую активность пациентов.
• CHARM-Alternative – плацебо-контролируемое РКИ по изучению кандесартана на 2028 пациентах с ФВЛЖ ≤ 40%, у которых отмечалась непереносимость ИАПФ. Лечение кандесартаном приводило к СОР смертности вследствие сердечно-сосудистой патологии на 23% или частоты госпитализации по поводу прогрессирования СН на 7%; при этом показатель ПНП составлял 14 (после 34 мес наблюдения).
• Дополнительные доказательства применения блокаторов рецепторов ангиотензина получены в VALIANT – РКИ, в котором 14 703 пациента с СН, левожелудочковой систолической дисфункцией или с обоими этими состояниями после острого ИМ принимали каптоприл, валсартан или их комбинацию. Еще в одном подобном исследовании – OPTIMAAL – не выявили преимуществ лозартана над каптоприлом.
Группы пациентов, которым следует назначать блокаторы рецепторов ангиотензина
Показания по результатам РКИ:
• ФВЛЖ ≤ 40%.
• Как альтернатива у пациентов с СН разной тяжести (ФК II-IV по NYHA), у которых наблюдается непереносимость ИАПФ.
• У больных с симптомами, которые сохраняются (ФК II-IV по NYHA), несмотря на лечение ИАПФ и β-адреноблокаторами.
Блокаторы рецепторов ангиотензина могут провоцировать ухудшение почечной функции, гиперкалиемию и симптомы гипотензии подобно ИАПФ, однако они не вызывают кашель.
Противопоказания:
• такие же, как и для ИАПФ (кроме ангионевротического отека);
• прием ИАПФ и АА.
Блокаторы рецепторов ангиотензина следует применять только у пациентов с адекватной почечной функцией и нормальной концентрацией калия в крови. Обязательным является мониторирование уровня электролитов в крови и функции почек, особенно если такие препараты в течение определенного времени принимались вместе с ИАПФ.
Принципы применения блокаторов рецепторов ангиотензина при СН
Начало терапии
• Проверить функцию почек и уровень электролитов в крови.
• Начальная доза: кандесартана 4-8 мг/сут или валсартана 40 мг дважды в сутки.
• Повторно проверить функцию почек и уровень электролитов в крови в течение 1 нед от начала лечения.
Титрование дозы
• Рассмотреть целесообразность титрования дозы после 2-4 нед лечения. Не повышать дозу в случае ухудшения почечной функции или при гиперкалиемии. Повторно проверить функцию почек и уровень электролитов в крови через 1 и 4 нед после повышения дозы.
• При отсутствии противопоказаний необходимо стремиться достигнуть целевой дозы с доказанной эффективностью (кандесартана 32 мг/сут или валсартана 160 мг дважды в сутки) или максимально переносимой (табл. 1).
• Повторно проверять функцию почек и уровень электролитов в крови через 1; 3 и 6 мес после достижения поддерживающей дозы и каждые 6 мес в дальнейшем.
Потенциальные побочные реакции
Такие же, как и для ИАПФ, за исключением кашля.

Гидралазин и изосорбид динитрат
У пациентов с симптомами СН при ФВЛЖ ≤ 40% комбинация гидралазина и изосорбида динитрата (Г + ИД) может использоваться как альтернатива при непереносимости ИАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина. Назначение Г + ИД может быть целесообразным у больных с симптомами, которые сохраняются, несмотря на лечение ИАПФ, β-адреноблокаторами и блокаторами рецепторов ангиотензина (или АА). Лечение Г + ИД у таких пациентов может снизить риск смерти.
Класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B.
ЛС снижают частоту госпитализации по поводу прогрессирования СН.
Класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B.
ЛС улучшают функции желудочков сердца и повышают физическую активность.
Класс рекомендаций IIa, уровень доказательности A.
Kлючевые доказательства
• В двух плацебо-контролируемых (V-HeFT-I и A-HeFT) и одном активно контролируемом (V-HeFT-II) РКИ изучали эффективность комбинации Г + ИД.
• В исследовании V-HeFT-I 642 мужчины были рандомизированы на прием плацебо, празозина или Г + ИД в дополнение к назначению диуретика или дигоксина. Ни одного из участников исследования не лечили β-адреноблокаторами или ИАПФ. Показатели смертности не отличались в группе плацебо и празозина. При применении Г + ИД наблюдалась тенденция к снижению смертности от всех причин в течение всего периода наблюдения (в среднем 2,3 года): СОР составляло 22%, САР – 5,3%, ПНП – 19. Комбинация Г + ИД повышала способность к физической активности и ФВЛЖ по сравнению с плацебо.
• В испытании A-HeFT 1050 афроамериканских мужчин и женщин с ФК III и IV по NYHA были рандомизированы на прием плацебо или Г + ИД. Кроме того, пациенты принимали диуретик (90%), дигоксин (60%), ИАПФ (70%), блокаторы рецепторов ангиотензина (17%), β-адреноблокаторы (74%) или спиронолактон (39%). Исследование было завершено преждевременно, после периода наблюдения длительностью 10 мес, поскольку полученные результаты показали существенное снижение смертности (СОР составляло 43%, САР – 4%, ПНП – 25). Комбинация Г + ИД также снижала частоту госпитализации по поводу СН (СОР на 33%) и улучшала качество жизни пациентов.
• В испытании V-HeFT-II 804 мужчин в основном с ФК I и III по NYHA были рандомизированы на прием эналаприла или Г + ИД. Кроме того, пациенты получали диуретик или дигоксин. Ни один из участников исследования не принимал β-адреноблокаторы. Наблюдалась тенденция к повышению смертности от всех причин в течение всего периода наблюдения (в среднем 2,5 года): относительное повышение риска составляло 28%.
• Наиболее распространенными побочными реакциями на Г + ИД в вышеупомянутых исследованиях были головная боль, обморок/гипотензия и тошнота. В исследовании V-HeFT I и II артралгии, которые требовали отмены ЛС или снижения дозы, возникали у 5-10% пациентов, а стойкое увеличение титра антинуклеарных антител – у 2-3%; вместе с тем волчаночный синдром наблюдался редко.
Группы пациентов, которым следует назначать Г + ИД
Показания по результатам РКИ:
• Как альтернатива ИАПФ/блокаторам рецепторов ангиотензина, когда больные не переносят обеих этих групп ЛС.
• Как дополнительная терапия при приеме ИАПФ, если пациенты не переносят блокаторов рецепторов ангиотензина или АА.
• Наибольшая эффективность отмечена у лиц афроамериканского происхождения.
Противопоказания:
• симптомы гипотензии;
• волчаночный синдром;
• тяжелая почечная недостаточность (может возникнуть необходимость в снижении дозы).
Принципы применения Г + ИД при СН
Начало терапии
Начальная доза: гидралазина 37,5 мг и изосорбида динитрата 20 мг трижды в сутки.
Титрование дозы
• Рассмотреть целесообразность титрования дозы после 2-4 нед лечения. Не повышать дозу при симптомах гипотензии.
• При переносимости ЛС стараться достичь целевой дозы с доказанной эффективностью (гидралазина 75 мг и изосорбида динитрата 40 мг трижды в сутки) или максимально переносимой.
Потенциальные побочные реакции
• Симптомы гипотензии (например обморок), как правило, со временем проходят. Следует оценить целесообразность снижения дозы других гипотензивных ЛС (за исключением ИАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина, β-адреноблокаторов, АА). Асимптоматическая гипотензия не требует вмешательств.
• При возникновении артралгии/боли в мышцах, отеков, перикардита/плеврита, сыпи или лихорадки необходимо провести диагностику с целью выявления медикаментозного волчаночного синдрома; проверить наличие антинуклеарных антител и прекратить прием Г + ИД.

Дигоксин
У больных с симптомами СН и мерцательной аритмией (МА) дигоксин может использоваться для замедления ускоренного сердечного ритма. У пациентов с МА и ФВЛЖ ≤ 40% это ЛС следует применять для контроля сердечного ритма дополнительно к β-адреноблокаторам или даже перед назначением последних.
Класс рекомендаций I, уровень доказательности C.
У лиц с синусовым ритмом, симптомами СН и ФВЛЖ ≤ 40% лечение дигоксином (дополнительно к ИАПФ) улучшает функцию желудочков и самочувствие, снижает частоту госпитализации по поводу прогрессирования СН, но не влияет на выживаемость.
Класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B.
Ключевые доказательства
Дигоксин у пациентов с СН и МА
• Дигоксин является полезным для начального контроля желудочкового ритма у пациентов с пароксизмами МА, а также может быть назначен при некомпенсированной СН перед применением β-адреноблокаторов.
• В долгосрочной перспективе β-адреноблокаторы самостоятельно или в комбинации с дигоксином являются терапией выбора для контроля сердечного ритма и получения других положительных результатов у пациентов с ФВЛЖ ≤ 40%.
• Несмотря на то что монотерапия дигоксином позволяет контролировать ритм сокращений желудочков в покое (целевой уровень 80 уд/мин), обычно она не обеспечивает достаточного контроля сердечного ритма во время физических нагрузок (целевой уровень ≤ 110-120 уд/мин).
• У лиц с ФВЛЖ > 40% верапамил или дилтиазем могут использоваться отдельно или в комбинации с дигоксином для контроля ритма сокращений желудочков сердца.
Дигоксин у пациентов с СН, ФВЛЖ ≤ 40% и синусовым ритмом
• Было проведено одно крупное проспективное РКИ по изучению дигоксина у больных СН и с низкой ФВЛЖ.
• В исследовании DIG 6800 участников с ФВЛЖ ≤ 45% и ФК II-IV по NYHA, которые получали терапию диуретиком или ИАПФ, были рандомизированы на прием плацебо или дигоксина (0,25 мг/сут). Во время проведения этого исследования β-адреноблокаторы для лечения СН широко не использовались.
• Лечение дигоксином не влияло на смертность от всех причин, но приводило к СОР госпитализации по поводу прогрессирования СН на 28% в среднем в течение трех лет от начала терапии. При этом САР составляло 7,9% соответственно к ПНП 13 (для отсрочки одного случая госпитализации через три года).
• Упомянутые выше данные согласовываются с результатами метаанализа, но абсолютно не подтверждаются исследованием DIG, в котором качество жизни не улучшалось и не было отмечено пользы от лечения пациентов с СН с сохраненной ФВ.
• Дигоксин может провоцировать предсердные и желудочковые аритмии, особенно при наличии гипокалиемии, поэтому у таких больных необходимо мониторировать концентрацию электролитов в крови и функцию почек.
Группы пациентов с СН, которым следует назначать дигоксин
Показания по результатам РКИ:
1. МА:
• частота сокращений желудочков в покое > 80, а при физической нагрузке > 110-120 уд/мин.
2. Синусовый ритм:
• левожелудочковая систолическая дисфункция (ФВЛЖ ≤ 40%);
• степень выраженности симптомов от легкой до тяжелой (ФК II-IV по NYHA);
• достигнута оптимальная доза ИАПФ и/или блокаторов рецепторов ангиотензина, β-адреноблокаторов и АА (если их назначали).
 Противопоказания:
• атриовентрикулярная блокада ІІ или ІІІ степени (при отсутствии постоянного водителя ритма). Необходимо соблюдать осторожность при подозрении на синдром слабости синусового узла;
• синдромы преждевременного возбуждения;
• случаи непереносимости дигоксина в анамнезе.
Принципы применения дигоксина при СН
Начало терапии
• Начальная доза: нагрузочные дозы обычно не требуются пациентам с синусовым ритмом, которые находятся в стабильном состоянии. Суточная однократная доза 0,25 мг широко применяется у взрослых с нормальной функцией почек. У людей пожилого возраста и лиц с почечной недостаточностью необходимо дозу снижать до 0,125 или 0,0625 мг/сут.
• Концентрацию дигоксина в крови рекомендуется мониторировать с самого начала длительной терапии, даже у лиц с нормальной функцией почек. При наличии признаков поражения почек достижение стабильного состояния может потребовать более длительного времени.
• Не существует доказательств того, что регулярное измерение уровня дигоксина позволяет достичь лучших результатов лечения. Терапевтическая концентрация дигоксина в сыворотке крови должна составлять 0,6-1,2 нг/мл, т.е. ниже, чем рекомендовалось раньше.
• Некоторые ЛС могут повышать уровень дигоксина в плазме крови (амиодарон, дилтиазем, верапамил, некоторые антибиотики, хинидин).
Потенциально побочные реакции
• Синоатриальная и атриовентрикулярная блокады.
• Предсердные и желудочковые аритмии, особенно при наличии гипокалиемии (при желудочковых аритмиях, обусловленных токсичностью высоких доз дигоксина, следует назначать дигоксиноспецифические антитела).
• Симптомы отравления дигоксином включают помрачение сознания, тошноту, анорексию и расстройства цветового зрения.

Диуретики
Диуретики рекомендованы пациентам с СН, которая сопровождается симптомами задержки жидкости.
Класс рекомендаций I, уровень доказательности B.
Kлючевые положения
• Диуретики ликвидируют симптомы легочного и системного венозного застоя у лиц с СН.
• Диуретики приводят к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных со слабо выраженными симптомами СН, поэтому их следует назначать в комбинации с ИАПФ/блокаторами рецепторов ангиотензина.
• Дозу ЛС определяют в соответствии с индивидуальными потребностями пациента, также следует проводить постоянный врачебный мониторинг.
• Петлевые диуретики преимущественно необходимы при умеренно выраженной или тяжелой СН.
• Тиазиды можно применять в комбинации с петлевыми диуретиками для лечения стойких отеков, но с осторожностью, избегая обезвоживания, гиповолемии, гипонатриемии и гипокалиемии.
• Во время терапии диуретиками важно мониторировать концентрацию калия, натрия и креатинина.
Диуретики и ИАПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина/АА
• При терапии ИАПФ/блокаторами рецепторов ангиотензина уменьшение объема циркулирующей крови и гипонатриемия вследствие чрезмерного диуреза могут повышать риск возникновения гипотензии и почечной дисфункции.
• Если вместе с диуретиком применяются ИАПФ/ блокаторы рецепторов ангиотензина/АА, заместительная терапия препаратами калия не нужна.
• При применении калийсберегающих диуретиков, например АА, вместе с ИАПФ/блокаторами рецепторов ангиотензина может развиться тяжелая гиперкалиемия. Поэтому следует избегать назначения неальдостероновых калийсберегающих диуретиков. Комбинация АА и ИАПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина должна использоваться только под постоянным наблюдением врача.
Принципы применения диуретиков при СН
Начало терапии
• Проверить функцию почек и концентрацию электролитов в крови.
• Большинству пациентов назначают петлевые, а не тиазидные диуретики, вследствие высокой эффективности первых относительно стимулирования диуреза и натрийуреза.
Дозирование диуретиков
• Начинать с низкой дозы и повышать ее до достижения уменьшения выраженности симптомов застоя (табл. 2).
• Дозу следует корригировать, например после установления «сухой» массы тела пациента, во избежание риска почечной дисфункции и обезвоживания. Стремиться поддерживать постоянную «сухую» массу с помощью максимально возможной низкой дозы диуретика.
• При амбулаторном лечении СН пациент может самостоятельно корригировать дозу диуретика на основании результатов ежедневного измерения массы тела и выраженности симптомов задержки жидкости. Для этого ему необходимо предоставлять соответствующую информацию.
• Возможные действия по устранению осложнений при лечении диуретиками приведены в таблице 3.

Антикоагулянты (антагонисты витамина К)
Варфарин (или другой альтернативный пероральный антикоагулянт) рекомендован лицам с СН и с постоянной, персистирующей или пароксизмальной МА при отсутствии противопоказаний к назначению антикоагулянтов. Применение этих препаратов в адекватной дозе снижает риск тромбоэмболических осложнений, в т.ч. инсульта.
Класс рекомендаций I, уровень доказательности A.
Антикоагулянтная терапия также рекомендована пациентам с внутрисердечным тромбом, наличие которого подтверждено методом визуализации, или с признаками системной эмболии.
Класс рекомендаций І, уровень доказательности C.
Ключевые доказательства
• Доказательства эффективности антикоагулянтов относительно снижения риска тромбоэмболий у пациентов с МА собраны в сводных рекомендациях Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов.
• В серии РКИ с привлечением пациентов с МА, а кроме того, с СН, варфарин снижал риск инсульта на 60-70%.
• Варфарин был эффективнее антитромбоцитарной терапии в отношении снижения риска инсульта, а также при использовании у больных с высоким риском инсульта, а именно с СН.
• Не существует доказательств эффективности антикоагулянтной терапии у всех других пациентов с СН, за исключением лиц с искусственным клапаном сердца.

Антитромбоцитарные ЛС
Ключевые доказательства
• Антитромбоцитарные ЛС не являются такими же эффективными, как варфарин, относительно снижения риска тромбоэмболий у пациентов с МА.
• В объединенном анализе данных двух небольших исследований, в которых сравнивали варфарин и аспирин у лиц с СН, риск госпитализации по поводу СН был существенно выше у больных, которых лечили аспирином.
• Не существует доказательств того, что антитромбоцитарные ЛС снижают риск атеросклероза у пациентов с СН.

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы (статины)
У пожилых людей, которые страдают СН с систолической дисфункцией вследствие ишемической болезни сердца, лечение статинами может снижать частоту госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии.
Класс рекомендаций IIb, уровень доказательности B.
Ключевые доказательства
• В большинстве проведенных исследований с применением статинов не принимали участие пациенты с СН. Тольки в одном исследовании – CORONA – специально изучали действие статинов у лиц с СН ишемического генеза со сниженной ФВ. При этом розувастатин не снижал риск первичной конечной точки (смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии, инсульт, ИМ) или смертность от всех причин. Частота госпитализаций по поводу сердечно-сосудистой патологии снизилась существенно.
• Польза статинов у пациентов с СН неишемического генеза не изучена.

Лечение пациентов, страдающих СН, с сохраненной ФВЛЖ
• На сегодня не разработана какая-либо эффективная схема лечения СН с сохраненной ФВЛЖ, которая бы обеспечивала значительное улучшение состояния и снижение смертности. Диуретики используют для контроля задержки натрия и воды, а также для устранения одышки и отеков. Важным является также адекватное лечение гипертензии и ишемии миокарда, как и контроль сердечного ритма у пациентов с МА. В двух маломасштабных исследованиях (<30 человек в каждом) обнаружено, что антагонист кальция верапамил, который замедляет сердечный ритм, может повышать способность к физической активности и уменьшать выраженность симптомов у таких пациентов.
• В исследовании CHARM, в которое были включены 3023 участника, не выявлено существенного снижения риска первичной комбинированной конечной точки (смерть вследствие сердечно-сосудистых событий или госпитализация по поводу СН), но продемонстрировано значительное снижение риска госпитализации по поводу СН. В исследовании PEP-CHF с участием 850 лиц не было выявлено изменений относительно первичной комбинированной конечной точки в течение всего периода наблюдения, зато отмечено существенное снижение смертности вследствие сердечно-сосудистой патологии и госпитализации по поводу СН в течение года.