Антибиотики в лечении угревой болезни

Угревая болезнь (УБ) – самое распространенное кожное заболевание лиц подросткового и молодого возраста. Синонимы этого дерматоза – acne vulgaris, вульгарные угри, акне. Однако в последнее время, с учетом патогенетической основы заболевания, его преимущественно называют «угревая болезнь». Частота УБ у подростков составляет свыше 80-90%, а в возрасте 25 лет и старше – около 11%. Акне встречается и у детей, не достигших пубертатного возраста. Субклинические проявления этого заболевания наблюдаются у трети детей 8-9-летнего возраста. У некоторых женщин угревая сыпь появляется в 20-30 лет. В определенных случаях, например при эндокринных дисфункциях у женщин, acne vulgaris сохраняется по достижении ими 30-40 лет. У мужчин по сравнению с женщинами степень тяжести заболевания с возрастом повышается, и несмотря на то что обычно акне проходит самостоятельно, оно может проявляться до 30-летнего возраста и старше. Однако даже легкие случаи заболевания вызывают значительный эмоциональный дистресс и имеют серьезные психоэмоциональные последствия.
На течение акне влияют воспалительные процессы, гормональные, генетические факторы и факторы окружающей среды. За исключением acne neonatorum, угри не проявляются до периода полового созревания. Когда сальные железы увеличиваются, усиливается продукция кожного сала в сочетании с гиперкератинизацией сально-волосяных фолликулов. Это приводит к формированию фолликулярной пробки, без которой УБ не развивается, независимо от количества продуцируемого сала. Кожное сало пациентов, страдающих акне, отличается дефицитом линоленовой кислоты и незаменимых жирных кислот. Этот дефицит ассоциирован с гиперкератозом. Недостаток линоленовой кислоты может быть обусловлен как нехваткой в пище ферментативных систем, обеспечивающих ее поступление и распределение в организме, так и недостаточной их активностью. Как известно, линоленовая кислота является основным регулятором дифференцировки кератиноцитов [2, 8].
Анаэробные грампозитивные дифтероиды Pro-pion-bacterium acnes существуют в фолликуле сальной железы с периода половой зрелости, но не затрагивают окружающие ткани. Они начинают продуцировать липазы, которые гидролизуют триглицериды кожного сала до свободных жирных кислот. Эти кислоты в сочетании с бактериальными белками и частицами кератина, вытесненные через расширенный фолликулярный проток в дерму, вызывают нейтрофильное воспаление.
Ведущую роль в развитии УБ отводят наследственно обусловленной гиперандрогении, которая может проявляться в виде абсолютного повышения уровня гормонов или повышенной чувствительности рецепторов к нормальной или сниженной концентрации андрогенов в организме.
На сегодня достаточно четко определены основные звенья патогенеза acne vulgaris, к которым относят:
● увеличение продукции кожного сала;
● патологическую десквамацию эпителия себа-цейных фолликулов (пилосебацейные комплексы, состоящие из фолликулов пушковых волос и крупных сальных желез);
● размножение P. acnes;
● воспаление.
Кроме того, необходимо учитывать влияние андрогенов на секреторную активность сальных желез.
Патогенетические звенья включаются последовательно, когда первый фактор вызывает формирование последующего и приводит к неизбежному развитию патологического процесса. Так, увеличение продукции кожного сала способствует снижению концентрации линоленовой кислоты, что является пусковым механизмом патологического фолликулярного гипер-кератоза; последний, в свою очередь, создает благоприятные анаэробные условия для развития P. acnes и формирования комедонов. Кроме того, секрет сальных желез является субстратом для размножения P. acnes. При этом происходит гидролиз кожного сала бактериальными липазами до свободных жирных кислот, способствующих воспалению и образованию комедонов. Усиливают воспаление также P. acnes, которые продуцируют факторы нейтрофильного хемотаксиса.
В лечении акне специалисты с энтузиазмом стремились применять каждый новый антибиотик (АБ) и химиотерапевтический препарат, начиная с сульфаниламидов и пенициллина. Однако их использование сочеталось со сложностями терапевтической оценки [9]. Пенициллин оказался неэффективным при УБ, а сульфаниламиды тяжело переносились больными. Прежде всего, сложности состояли в том, что у исследователей не были разработаны однотипные требования к наблюдению за пациентами (трудности в выборе больных, различия в стандартах оценки степени заболевания и в схемах лечения, необходимость оценки эффекта плацебо, изменения в самом течении заболевания, использование в период исследования другой топической терапии), а также не учитывались факторы, которые могли обострять процесс во время лечения (сезон года, стресс и др.).
В настоящее время существует несколько подходов к терапии УБ [5, 8]. Прежде всего, план лечения строится на оценке тяжести клинической картины. Предлагаемые подходы к лечению УБ делят на системные и местные. Методы системной терапии включают назначение АБ, препаратов третиноина (изотретиноина), антиандрогенов, гормональных препаратов – небольшими дозами прогестина и этинилэстрадиола. Длительные курсы лечения этими препаратами оказывают противовоспалительное действие, нормализуют кератинизацию в фолликулах, влияют на состав кожного сала. При крайне тяжелых формах УБ, таких как конглобатная и фульминантная, могут быть проведены курсы лечения кортикостероидами. Из средств наружной терапии применяют 2-3% бензоилпероксид, крем с третиноином, 0,5-2% аллантоином, азелаиновую кислоту, а также зарекомендовавшие себя такие кератинолитики, как 5-10% салициловая кислота, 2-8% препараты серы, резорцин в концентрации до 3%. В последнее время широко стали использовать топические АБ (эритромицин, клиндамицин, тетрациклин). При отсутствии конкретных обоснований к назначению АБ некоторые дерматологи рассматривают антибиотикотерапию при акне только лишь как способ антибактериального воздействия на патологический процесс. Именно поэтому следует остановиться на обоснованной мотивации применения как системных, так и топических АБ при УБ.
Необходимо отметить, что акне не относится к инфекционным заболеваниям, однако АБ являются весомым элементом в их лечении. Это обусловлено рядом причин. Во-первых, P. acnes чувствительны к каждому АБ, активному по отношению к грампозитивным организмам. Эти препараты на 90% и более уменьшают популяцию P. acnes, снижая на 50% долю свободных жирных кислот в поверхностных липидах. Содержание жирных кислот может быть снижено без видимого влияния на P. acnes. Одним из доказанных механизмов угнетения бактериального роста является снижение концентрации жирорасщепляющих липаз. Тетра-циклины ингибируют бактериальные липазы более эффективно, чем эритромицин. Это приводит к ожидаемому терапевтическому эффекту. Также установлено, что концентрация АБ, которые предупреждают рост P. acnes, может угнетать синтез липазы in vitro. АБ, особенно тетрациклин, а также сульфоны обеспечивают фармакологический эффект, который не имеет отношения к бактериальному угнетению. Они обладают умеренным противовоспалительным действием, особенно влияя на нейтрофильный хемотаксис и макрофагальные функции. Именно эти препараты также эффективны при розацеа, периоральном дерматите, лихеноидном питириазе, которые не вызваны бактериями.
Несмотря на наличие большого количества АБ, только некоторые из них могут быть рекомендованы для лечения акне. Учитывая то, что при этом заболевании АБ назначают на длительный период времени, они должны иметь низкую токсичность. Основными АБ в лечении акне являются тетрациклины. Именно потому, что доза тетрациклина на протяжении многих лет определялась путем клинического опыта, для других АБ подбирали дозу, эквивалентную тетрациклину. Одним из таких АБ является эритромицин.
Известно, что склонность врачей к назначению того или иного АБ зависит от географических, исторических и просветительских условий. Так, выбор АБ и принципы его назначения отличаются в США, Великобритании и странах континентальной Европы.
Только две группы АБ используют в лечении акне: тетрациклины и макролиды. При выборе АБ для лечения сравнительной эффективности препаратов, которая часто строится на измерении концентрации АБ в крови, недостаточно. Уровень АБ в крови не информирует о концентрации препарата в тканях-мишенях. Липофильные тетрациклины, такие как миноциклин (широко используется в лечении УБ и розацеа западными дерматологами), лучше проникают в богатые липидами себоцейные фолликулы и микрокомедоны. Доксициклина моногидрат имеет такую же эффективность, как и миноциклин, но не оказывает побочного действия на центральную нервную систему [8].
Для лечения грамположительных инфекций, таких как пиодермия, суточная доза тетрациклина гидрохлорида составляет от 1599 до 2000 мг. При акне его суточная доза равна 1500 мг, а при конглобатных угрях она соответственно выше. Успех тетрациклина в терапии этого заболевания состоит в его способности восстанавливать содержание свободных жирных кислот поверхностных липидов и ингибировать хемотаксис нейтрофилов и моноцитов. Макролиды в лечении УБ менее популярны, чем тетрациклины, вместе с тем составляют им весомую альтернативу.
Безусловно, при антибиотикотерапии акне необходимо учитывать возможные побочные реакции. Изредка при использовании АБ могут появиться тошнота, рвота, желудочные расстройства. В меньшей мере эти явления возникают при назначении макролидов (эритромицина, джозамицина), однако эти препараты не применяют в лечении акне средней тяжести. Тетра-циклины могут вызывать фототоксические поражения кожи лица, нижних конечностей и стоп, а также фототоксический онихолизис. В некоторых случаях у пациентов со светлой кожей возможны тяжелые поражения в виде пузырей. Изредка регистрируют аллергические реакции и фиксированную эритему. Иногда ингибиция грамположительных бактерий приводит к сдвигу микрофлоры в сторону грамотрицательных микроорганизмов, в результате чего могут формироваться грамотрицательные фолликулиты. Также нельзя исключить возможность развития кандидозного поражения, преимущественно в виде кандидозного вагинита. Кроме того, возможно наличие пигментации. При приеме беременной тетрациклинов возникают фетальные осложнения. Нарушения развиваются также и у детей до 8 лет. Следствием таких нарушений являются желтоватые и/или крошащиеся зубы. При приеме миноциклина поражения проявляются в виде пигментации кожи графитно-синего цвета, преимущественно в доступных для инсоляции местах. Пигментные включения фиксируются в щитовидной железе, костном мозге, в некоторых висцеральных органах. Метаболиты миноциклина накапливаются в макрофагах. При лечении акне АБ можно, а иногда необходимо, сочетать с курсом третиноина, что дает больший эффект, чем их прием по отдельности. Так, третиноин влияет на васкуляризацию, что повышает концентрацию АБ в тканях.
Бактериостатическое лечение УБ имеет долгую историю. Длительное время в терапии акне клиницисты использовали чрезвычайно большое количество бактериостатических препаратов (салициловую кислоту, серу, резорцин, препараты цинка и многие другие). К сожалению, следует отметить, что ни один из них не имел ощутимого антибактериального действия на кожу лица, несмотря на некоторое влияние на бактериальный рост in vitro. Эта ситуация решительно изменилась с началом использования топических АБ. Они угнетают P. acnes в себацейных фолликулах и способствуют клинической эффективности. При УБ применяют три группы АБ: тетрациклины, эритромицин, клиндамицин. Тетрациклины обладают бактериостатическим эффектом, главным образом против грамположительных бактерий, и действуют, ингибируя биосинтез протеина. Эритромицин имеет схожий спектр активности. Однако много штаммов Staphylococcus та Streptococcus приобретают резистентность к тетрациклину. Опасение развития резистентных штаммов к этим АБ в некоторых странах привело к запрету их топического использования по причине того, что эти лекарственные средства будут неэффективными в терапии тяжелых инфекций. По определению ВОЗ, клиндамицин также относится к жизненно необходимым АБ широкого спектра. Все типы воспалительных поражений, особенно средней тяжести, которые не требуют применения системных АБ, лечат путем подбора препарата. Подбор АБ основывается на личных предпочтениях клинициста. При этом во внимание принимается название бренда, лекарственная основа препарата, его форма (раствор, гель, крем, мазь), склонность пациента к заболеванию, стоимость и эффективность лечения. Таким образом, выбрать действительно оптимальный лекарственный препарат высокого качества – это весьма сложная задача.
Принцип действия топических АБ таков же, как и оральных [6, 7]. Они обладают бактериостатическим и бактерицидным эффектами в отношении коринеформных бактерий, особенно P. acnes в себацейных фолликулах и микрокомедонах.
Активно обсуждаемым сегодня вопросом является антибиотикорезистентность микроорганизмов [4]. Считается, что топические АБ менее эффективны, чем их оральные аналоги. Вопреки желаемому результату, супрессия P. acnes осуществляется медленно и не до конца реализуется. Британские дерматологи провели сравнительные наблюдения эффективности АБ в лечении УБ – независимые, выполненные по одинаковым критериям исследования с анализом клинических результатов и методов. В результате анализа 15 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований установлено, что в лечении УБ тетрациклины были неэффективны, а при применении клиндамицина и эритромицина получены хорошие результаты. В целом АБ оказались не более эффективными, чем бензоилпероксид. При применении антибиотикотерапии возможны такие побочные явления, как эритема, шелушение кожи, чувство жжения (особенно вокруг глаз). В основном это были реакции на основу препаратов. Исследователи пришли к выводу, что топические АБ могут применяться вместе с системними средствами – третиноином, оральными контрацептивами и антиандрогенами [3].
Эффективные АБ поступают в фолликулярный канал, комедональные или в папуло-пустулезные поражения, а также в сальные железы и эпителий воронки фолликула, в себоциты и кератиноциты. Накопившись, они не метаболизируются, а оставляют фолликулярный канал вместе с кожным салом. Пенициллины G и V, сульфаниламиды этими свойствами не обладают и in vivo неэффективны, в отличие от антибактериальной активности in vitro.
АБ не действуют на открытые и закрытые комедоны, так как не являются комедолитиками. Они наиболее эффективны относительно разрешения воспалительных проявлений, особенно пустул. Положительный эффект наблюдается уже через несколько недель, до образования новых папуло-пустул. Это является результатом ингибирующего влияния АБ на P. acnes на предклиническом этапе появления поражений (микрокомедонов). Этот механизм предупреждает накопление многих токсических продуктов, которые синтезируются P. acnes. Длительная антибиотикотерапия оказывает профилактическое действие на образование комедонов.
Как видим, АБ оказывают разнообразное действие в терапии акне. Использование как оральных, так и топических АБ может иногда привести к развитию антибиотикорезистентности. При этом происходит постепенная селекция хромосоморезистентных вариантов микроорганизма, и бактерия получает уже резистентные плазмиды. Удельный вес резистентных форм P. acnes увеличивается. Вместе с тем акне не является инфекционным заболеванием, и поэтому эти резистентные формы не могут передаваться от одного человека к другому.
Исходя из данных последних лет о распространенности резистентных грамположительных возбудителей, возникла необходимость возврата к такому антибактериальному средству, как фузидиевая кислота [1]. Спектр антимикробной активности фузидиевой кислоты уникален, поскольку в пределах одного рода разные виды микроорганизмов могут обладать различной чувствительностью к препарату. Наибольшей активностью фузидиевая кислота обладает против S. aureus и S. epidermidis, включая метициллинрезистентные штаммы. В пользу возможности использования фузидиевой кислоты в терапии дерматозов свидетельствует и то, что она обладает слабым иммуномодулирующим действием, которое связывают с подавлением продукции и секреции цитокинов, особенно интерлейкинов и фактора некроза опухолей. В последнее время появились публикации, отражающие опыт применения при ряде дерматозов (пиодермиях, аллергодерматозах, УБ) препарата фузидиевой кислоты – фузидерма. Наш клинический опыт позволяет дать положительный отзыв о применении фузидерма в лечении УБ.

Литература
1. Застосування зовнішніх препаратів, що містять фузидієву кислоту, у лікуванні інфекційних запальних захворювань шкіри. Методичні рекомендації. Укладачі: Кутасевич Я.Ф., Андрашко Ю.В., Дюдюн А.Д., Огурцова Г.М. – Харків, 2006. – 12 с.
2. Молочков В.А., Шишкова М.В., Корнева Л.В. Комплексное лечение вульгарных угрей //Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2004. – № 2. – С. 61-63.
3. Монахов С.А. Терапевтический индекс акне как основа дифференциального подхода к лечению угревой болезни. – 2005. – № 1. – С. 67-70.
4. Cove J. Antibiotic resistant acne. – Books abstracts of 21-th World Congress of Dermatology. 2007, 0563: 89.
5. Cunliffe W. Acne vulgaris. In: Treatment of Skin Disease, Mosby. 2002: 6-13.
6. Eady E., Cove J., Joanes D., Cunliffe W. Topical antibiotics for the treatment of acne vulgaris: a critical evaluation of the literature on their clinical benefit and comparative efficacy. J. Dermatol. Treat. 1990. – 1: 215-226.
7. Noble W. Topical and systemic antibiotics: is there a rationale? Semin. Dermatol. 1990. – 9: 586-590.
8. Plewig G., Kligman A. Acne and Rosacea. 2nd ed. Springer-Verlag, Berlin-New-York. 1993. – 726 p. 9. Revuz J., Moyse D., Pavin H., Faure M. A tool to evaluate rapidly the quality of clinical trials on topical acne treatment. JEADV. – 2008. – Vol. 22. – № 7. – P. 800-806.