Методология профилактики больших акушерских синдромов

*Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2016, т. 15, № 2.

Цель. Разработка метода профилактики синдрома патологической беременности с позиции единого генеза, детерминированного морфофункциональными нарушениями в фетоплацентарной системе, с оценкой эффективности методологическими стандартами доказательной медицины.

Пациенты и методы. Проведено проспективное исследование 435 женщин с высоким риском декомпенсации плацентарной недостаточности. В зависимости от метода профилактики гестационных осложнений были сформированы 4 группы: 1-ю составили 145 беременных, которым с 6-й по 20-ю неделю гестации назначали дидрогестерон, а с 21-й недели – ангиопротектор высокоочищенный диосмин 600 мг; 2-ю – 118 женщин, получавших курсовое превентивное лечение низкими дозами ацетилсалициловой кислоты; 3-тью – 102 пациентки, которым курсовая превентивная монотерапия проводилась препаратом магния; 4-ю – 70 беременных, отказавшихся от профилактики. В контрольную группу вошли 30 здоровых беременных. Динамическое обследование включало определение маркеров эндотелиально-гемостазиологической дисфункции, сосу­дисто-тромбоцитарного звена, апоптоза, воспалительного ответа, децидуализации, ангиогенеза, плацентарного энергообеспечения, модуляции иммунного ответа, общего реактивного потенциала организма, концентраций магния и углекислого газа; проводилось гистостереометрическое исследование плацент. Для объективизации эффективности разработанного метода применялись стандарты доказательной медицины.

Результаты. Метод профилактики больших акушерских синдромов путем последовательного назначения с ранних сроков беременности прогестагена дидрогестерона с последующей – во второй половине беременности – заменой на ангиопротектор высокоочищенный диосмин 600 мг показал высокую эффективность (число беременных, которых необходимо лечить 1,4; 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,1-1,7; отношение шансов [ОШ] 5,3; 95% ДИ: 4,7-5,8), заключающуюся в снижении преэклампсии на 93%, плацентарной недостаточности с задержкой роста плода и/или хронической гипоксии плода – на 95%, преждевременных родов – на 86% и в отсутствии преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, тяжелых форм преэклампсии и плацентарной недостаточности. Более высокую клиническую результативность предлагаемого метода профилактики синдрома патологической беременности, по сравнению с использованием низких доз ацетилсалициловой кислоты и препарата магния, можно объяснить выраженным нормализующим действием дидрогестерона и высокоочищенного диосмина 600 мг на иммунный и биохимический гомеостаз, процессы апоптоза и ангиогенеза, активацию эндотелиально-гемостазиологической системы, компенсаторно-при­способительные реакции в плаценте.

Заключение. Методом выбора для профилактики синдрома патологической беременности при высоком риске декомпенсации эмбрио(фето)плацентарной системы является применение прогестагена дидрогестерона и ангиопротектора диосмина по разработанному способу. Исследование показало перспективность целенаправленного выбора метода профилактики в зависимости от индивидуальных особенностей беременных женщин.

Ключевые слова: ангиогенез, апоптоз, ацетилсалициловая кислота, дидрогестерон, высокоочищенный диосмин 600 мг, препарат магния, профилактика больших акушерских синдромов, эндотелиальная дисфункция.

 

В последние годы, несмотря на снижение материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, отмечена постоянная тенденция к увеличению числа осложнений, детерминированных морфофункциональными нарушениями в фетоплацентарной системе [1, 2]. В патогенезе подавляющего большинства осложнений беременности (невынашивание на ранних сроках, ранний токсикоз, плацентарная недостаточность [ПН] с развитием задержки роста плода [ЗРП] и/или хронической гипоксии плода [ХГП], преэклампсия, прежде­временная отслойка нормально расположенной плаценты [ПОНРП], преждевременные роды) функциональное состояние плаценты играет ключевую роль [3-5]. Нарушение формирования и развития фетоплацентарного комплекса (ФПК) является ранним этапом формирования указанных осложнений гестации [6-8].

В акушерстве давно отмечена схожесть изменений, общие закономерности отклонений от физиологического течения беременности (дисбаланс ТИ1-/ТИ2-путей иммунного ответа с преобладанием провоспалительных или противовоспалительных цитокинов; иммунологическая гипер- или гипореактивность; нарушение выработки блокирующих факторов; неполноценное формирование иммунологической толерантности; гипогормональный статус; эндотелиально-гемостазиологическая дисфункция; выраженная воспалительная реакция на нидацию, формирование гемохориального типа плацентации; функциональная недостаточность эндометрия/децидуальной оболочки; нарушение соотношения про- и антиангиогенных факторов, а также про- и антиапоптотических факторов и клеточной пролиферации; нарушение первой и второй волн инвазии вневорсинчатого цитотрофобласта, васкуло- и ангиогенеза и других, которые предопределяют последующее патологическое течение гестации – синдром патологической беременности, клинические проявления которого в виде «больших акушерских синдромов» (ранний токсикоз, ПН, ЗРП, ХГП, преэклампсия, преждевременные роды, ПОНРП) обусловлены различной иммуногенетической, метаболической предрасположенностью организма беременной и его реакцией на плод как аллотрансплантат [9-11]. Связь синдрома патологической беременности с развитием эмбрио/ФПК с ранних сроков беременности не вызывает сомнения [12-14].

На различных этапах развития акушерской науки исследователями на ранних стадиях формирования гестационных осложнений выделялись единые закономерности их генеза. В частности, был выделен синдром общей циркуляторной адаптации организма беременной к гестационному процессу, связанный с формированием маточно-плацентарного круга кровообращения, а также изучен сосудистый синдром, в основе которого лежит эндотелиальная дисфункция как следствие формирования гемохориального типа плацентации и функционирования фетоплацентарной системы [15-18].

Учитывая тесную связь нарушений морфофункционального становления фетоплацентарной системы с развитием указанных выше осложнений гестации, объединенных в синдром патологической беременности, очевидной является необходимость поиска эффективного и безопасного для матери и плода метода его профилактики [19]. При этом следует учитывать ведущую роль иммунных и гормональных влияний на эмбрио/ФПК в первой половине беременности и определяющее значение маточно-плацентарно-плодового кровотока во второй половине беременности [20-22].

Перспективное направление в профилактике нарушений становления ФПК – применение препаратов, способных оказывать как иммуномодулирующий, так и гормонозаместительный эффекты. Таким препаратом является дидрогестерон (Дуфастон, Solvey Pharmaceuticals B. V., Нидерланды), который представляет собой прогестаген, эффективный при приеме внутрь, оказывающий разнообразные эффекты подобно эндогенному прогестерону и являющийся ретроизомером натурального женского прогестерона растительного происхождения. Препарат вызывает децидуальные превращения эндометрия и готовит его к имплантации, способствует развитию и росту миометрия и его васкуляризации, поддерживает миометрий в нормотонусе путем нейтрализации действия окситоцина и снижения синтеза простагландинов. Дидрогестерон усиливает пролиферацию и секреторную активность желез эндометрия, вызывая повышение в секрете концентрации липидов и гликогена, необходимых для развития эмбриона [23, 24].

В период беременности материнский прогестерон играет крайне важную роль в угнетении опосредованной через Т-лимфоциты реакции отторжения плода. В исследованиях in vitro показано, что дидрогестерон обладает иммуномодулирующим эффектом – способностью переключения продукции цитокинов с ТМ- на ТН2-тип, который способствует нормальному функционированию ФПК. Доказано, что под влиянием дидрогестерона иммунокомпетентные клетки синтезируют прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (РІВF). Данный фактор увеличивает продукцию регуляторных цитокинов и, напротив, блокирует продукцию провоспалительных цитокинов. Дидрогестерон является уникальным гестагеном для сохранения беременности, так как помимо гестагенного эффекта оказывает иммуномодулирующее влияние на систему мать-плод аналогично эндогенному прогестерону [25]. Согласно заключению Правления Российского общества акушеров-гинекологов (2010), по гестагенной активности дидрогестерон в 10-30 раз превышает пероральный микронизированный прогестерон, пространственные структурные отличия обусловливают повышение его биодоступности по сравнению с прогестероном при приеме внутрь и отсутствие метаболитов с андрогенной или эстрогенной активностью.

Для беременных крайне важно отсутствие эффектов дидрогестерона на метаболизм матери. Он не повышает уровень холестерина, липопротеинов низкой плотности, не влияет на электролитный баланс и не обладает прокоагуляционными свойствами. Эффективность дидрогестерона при патологическом течении гестации подтверждена результатами систематических обзоров Кокрановской библиотеки. Препарат безопасен как для матери, так и для плода. Случаев тератогенного действия, связанных с применением дидрогестерона, не зарегистрировано [23, 25].

Следует учитывать, что повреждение ФПК может иметь место при любом сроке беременности. В связи с этим профилактика синдрома патологической беременности должна осуществляться перманентно вплоть до ее завершения, что является залогом ее благоприятного исхода. После окончания формирования ФПК, во второй половине беременности, для коррекции гемоциркуляторных нарушений возможно применение ангиопротектора высокоочищенного диосмина 600 мг (Флебодиа 600, «Лаборатория Иннотера», Франция). Доказано, что Флебодиа 600 эффективно влияет на маточно-пла^­центарный кровоток, состояние плаценты и рост плода. Ангиопротекторное средство высокоочищенный диосмин 600 мг относится к числу лекарственных средств, оказы­вающих воздействие на сосудистый компонент. Флебодиа 600 обладает противовоспалительным действием – усиливает сосудосуживающее действие адреналина, норадреналина, блокирует выработку свободных радикалов, синтез простагландинов и тромбоксана, оказывает флеботонизирующее действие – уменьшает растяжимость вен, повышает тонус вен (дозозависимый эффект); уменьшает венозный застой. Кроме того, улучшает лимфатический дренаж – повышает тонус и частоту сокращения лимфатических капилляров, увеличивает их функциональную плотность, снижает лимфатическое давление; улучшает микроциркуляцию – п­овышает резистентность капилляров (дозозависимый эффект), уменьшает их проницаемость; уменьшает адгезию лейкоцитов к венозной стенке и их миграцию в паравенозные ткани; улучшает диффузию кислорода и перфузию в кожной ткани. Помимо этого он улучшает дренажную функцию межворсинчатого пространства, венозных сосудов матки, малого таза и нижних конечностей [1]. Препарат успешно применяется для лечения заболеваний вен и нарушений микроциркуляции во время беременности со ІІ триместра; исследования по применению диосмина в профилактических целях у беременных группы высокого риска не проводились.

Цель. Разработка профилактики синдрома патологической беременности с позиции единого генеза, детерминированного морфофункциональными нарушениями в фетоплацентарной системе, с оценкой эффективности методологическими стандартами доказательной медицины.

Пациенты и методы

вверх

Проведено проспективное исследование 435 женщин группы высокого риска по декомпенсации ПН, отобранных по прогностической шкале факторов риска тяжелых форм ПН. Формирование данной группы обосновано тем, что при высоком риске структурно-функциональных нарушений в эмбрио/ФПК реализация осложненного течения беременности значительно выше, чем в популяции [1, 9, 17]. Учитывая наличие доказательств эффективности применения низких доз аспирина, препаратов магния для профилактики тяжелых форм ПН, преэклампсии, преждевременных родов, нами для реализации поставленной цели были сформированы следующие группы наб­людения: 1-ю группу составили 145 беременных, которым профилактические мероприятия проводились с ранних сроков гестации прогестагеном дидрогестероном с последующим назначением ангиопротектора Флебодиа 600; 2-ю – 118 женщин, которым профилактику осложненного течения гестации осуществляли низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (АСК) по 75 мг per os 1 раз в день во время еды, тремя курсами по 5 нед на сроках 12-16; 22-26; 32-36 нед; 3-тью – 102 пациентки, которые получали превентивную монотерапию, состоящую из приема препарата магния в комплексе с витамином В₆ тремя курсами по 6 нед: первый курс в 8-13 нед (первые 2 нед в насыщающей дозировке по 6 табл/сут, в дальнейшем – в поддерживающей дозировке по 2 табл/сут per os во время еды), второй и третий курс – в 18-23 и 28-33 нед (аналогично первому); 4-ю группу – 70 беременных, отказавшихся от каких-либо профилактических мероприятий [9, 10, 15]. Для получения референсных значений показателей иммунного, метаболического, гемостазиологического гомеостаза была сформирована контрольная группа, в которую вошли 30 здоровых беременных женщин.

Метод профилактики с применением дидрогестерона и высокоочищенного диосмина 600 мг осуществлялся следующим образом: беременным с 6-й по 20-ю неделю превентивное лечение проводилось дидрогестероном по схеме: 10 мг 2 раза в день per os ежедневно; с 21-й по 26-ю неделю и с 31-й по 36-ю неделю превентивное лечение проводилось ангиопротектором диосмином (600 мг 1 табл. 1 раз в день per os ежедневно).

Степень тяжести ПН определялась по оценочной шкале с расчетом итогового показателя, при этом выделялись дисфункция плаценты, декомпенсированная ПН (ДПН), прогрессирующая ДПН, критическая ПН [1, 8]. При диагностике преэклампсии учитывались критерии ВОЗ [9].

Для оценки эффективности превентивной терапии проводилось динамическое обследование беременных групп сравнения, их плодов и новорожденных. В крови женщин на сроках 6-12; 18-24; 28-34 нед беременности методами иммуноферментного, иммунофлюоресцентного, биохимического анализов определяли содержание маркеров эндотелиально-гемостазиологической дисфункции – общий IgЕ, циркулирующие эндотелиальные клетки (ЦЭК) [27], количество тромбоцитов и их максимальную амплитуду агрегации (МААТ), фибронектин (ФН); апоптоза и воспалительного ответа – лимфоциты с фенотипом СD95⁺ (ЛСD95⁺) и фактор некроза опу­холи-альфа (ФНО-α); децидуализации стромальных клеток – плацентарного α₁ микроглобулина (ПАМГ); клеточной пролиферации (ангиогенеза) и плацентарного энергообеспечения – фактор роста плаценты (ФРП) и плацентарная щелочная фосфатаза (ПЩФ); модуляции иммунного ответа – плацентарный белок РАРР-А. Производился общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарных индексов для оценки общего реактивного потенциала организма (ИСЛК – индекс сдвига лейкоцитов крови, ИА – индекс аллергизации) [28]. Концентрация магния в сыворотке крови определялась колориметрическим способом (реактивы Magnesium XB, Biocom, Германия), внутриэритроцитарного магния – по методу H. J. Holtmeiera. Концентрацию углекислого газа в крови устанавливали с помощью газового анализатора ABL-700 (Radiometer, Дания). Для оценки ФПК применялись ультразвуковая система GE Voluson S6 (GE Healthcare, США), фетальный монитор Corometrics-259 (Индия). Морфологическое ис­следование плацент проводили с учетом критериев А. П. Милованова (2005). В работе использован бинокулярный световой микроскоп Микромед MC-2-ZOOM вар. 2СR с визуальной насадкой, позволяющей выводить изоб­ражения в режиме реального времени на экран персонального компьютера с помощью видео­окуляра.

При проведении статистической обработки использовались персональный компьютер и программное обеспечение Microsoft Excel XP и Statistica 6.0 for Windows, методы описательной статистики, корреляционного анализа. Для каждого изучаемого количественного параметра проведено вычисление средней арифметической величины (М), среднего квадратического отклонения (σ). Достоверность различий между показателями оценивалась по критерию Стьюдента – Фишера (t). Уровни значимости между сравниваемыми величинами считались достоверными при р < 0,05. Для оценки эффективности профилактических мероприятий использованы методологические стандарты доказательной медицины: ЧИЛ – частота исходов в группе превентивного лечения; ЧИК – частота исходов в группе сравнения; ОР – относительный риск (ЧИЛ/ЧИК); СОР – снижение относительного риска (ЧИЛ-ЧИК/ЧИК); САР – снижение абсолютного риска (ЧИЛ-ЧИК); ЧБНЛ – число беременных, которым необходимо проводить профилактику, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одной пациентки (1/САР); ОШ [29].

Результаты исследования и их обсуждение

вверх

Как показал анализ, на одну беременную группы высокого риска по декомпенсации ПН (n = 435) приходится 4,95 фактора риска, характеризующих особенности отягощенного акушерского анамнеза, перенесенные гинекологические, экстрагенитальные и инфекционные заболевания, течение беременности, социальные факторы и условия труда. В группах сравнения данный показатель соответствовал: в 1-й – 5,1; во 2-й – 5,0; в 3-й – 4,8; в 4-й – 4,9 фактора риска, что с клинических позиций свидетельствует о сопоставимости групп.

Оценка исходного состояния беременных групп сравнения до начала проведения профилактических мероприятий объективизирована результатами лабораторного тестирования в І триместре (табл. 1).

Следует отметить, что из исследованных маркеров у беременных групп высокого риска по эмбрио/ФПН достоверные различия (р < 0,05) с группой контроля имеют такие эндотелиально-гемо­стазиологические показатели, как общий IgЕ, количество и агрегационная активность тромбоцитов (МААТ), ФН; из параметров, характеризующих ангиогенез и иммуномодуляцию, – ФРП и РАРР-А; из интегральных показателей, свидетельствующих об общем реактивном потенциале организма, – ИСЛК, ИА. Из обследованных беременных группы высокого риска (n = 435) 86,6% (374 женщины) имели исходное магнийдефицитное состояние; 84% (366 женщин) на ранних сроках гестации имели факторы риска, предрасполагающие к снижению чувствительности дыхательного центра к эндогенному углекислому газу (универсальный регулятор гомеостаза, сосудистого тонуса, проницаемости сосудистой стенки, рН, кислот­но-основного состояния крови, процесса деоксигенации гемо­глобина и др.). Результатами лабораторного обсле­дования до начала превентивных мероприятий подтверждена клиническая сопоставимость всех групп сравнения.

Анализ клинического течения и исходов беременности у женщин групп высокого риска (табл. 2) показал, что ПН в 4-й группе реализовалась в 100%, в т.ч. тяжелые формы (с развитием ЗРП и ХГП) составили 85,7% (60 случаев); частота этого осложнения в 1-3-й группах была равна 13,1; 72 и 75,5%, тяжелые формы – 4,1; 31,3 и 42,2% соответственно. При отсутствии профилактических мероприятий (4-я группа) преэклампсия различной степени тяжести развилась у 51,4% (36) беременных, тяжелая (ранняя – до 34 нед гестации) преэклампсия – у 20% (14). В данной группе частота ПОНРП составила 5,7% (4 наблюдения), преждевременных родов – 14,3% (10), включая ранние прежде­временные роды – 8,6% (6). В группах с превентивным лечением реализация преэклампсии составила соответственно в 1-3-й группах – 3,4% (5); 22,9% (27); 27,5% (28), при этом тяжелая (ранняя) преэклампсия – 0, 6% (7) и 7,8% (8). ПОНРП в указанных группах отсутствовала; преждевременные роды имели место в 2% случаев (все 3 наблюдения поздние), 7,6% (1 – ранние, 8 – поздние), 9,8% (2 – ранние, 8 – поздние).

ЗРП при рождении подтвердилась в 1-й группе у 4,1% (6) новорожденных, причем І степени у 83,3% (5); во 2-й и 3-й группах соответственно 27,1 (32) и 35,3% (36), причем ЗРП І степени – 68,8 (22) и 66,6% (24); ЗРП ІІ степени – 31,2 (10) и 33,4% (12). Асфиксия при рождении в 1-й клинической группе встречалась реже в 4,3 раза по сравнению со 2-й и в 4,9 раза по сравнению с 3-й группой. Частота гипоксически-ишемического поражения ЦНС у новорожденных 1-й группы была достоверно ниже, чем во 2-4-й группах (0,7 против 2,5; 2,9 и 10%). Нарушение адаптации у новорожденных от матерей, получавших во время беременности дидрогестерон и высокоочищенный диосмин 600 мг, имело место реже в 2,6 раза, 2,7 и в 4,6 раза по сравнению с новорожденными 2-4-й групп. Перевод на второй этап лечения не потребовался ни одному ребенку 1-й группы, соответственно в 2-4-й группах – 5,9; 9,8 и 22,9%. В целом, реализация больших акушерских синдромов (преэклампсия, ПН с ЗРП и/или ХГП, ПОНРП, преждевременные роды) в 1-й группе составила 9,7%, в т.ч. тяжелые формы – 3,4%; во 2-й группе – 61,9% (тяжелые формы 24,6%); в 3-й группе – 79,4% (32,4%); в 4-й группе – 85,7% (все наблюдения по клинико-лабораторным данным соответствовали тяжелому течению).

Проанализировав полученные результаты мониторинга лабораторных показателей в 4-й группе (n = 70) женщин, отказавшихся от каких-либо профилактических мероприятий, необходимо отметить, что маркеры эндотелиальной дисфункции, такие как общий IgЕ, МААТ, ЦЭК, показали единый тренд в течении гестации как у женщин с ПН, так и при сочетании ПН с другими осложнениями беременности (преэклампсия, прежде­временные роды, ПОНРП).

Относительно группы контроля у женщин 4-й группы средние значения содержания общего IgЕ, ЦЭК и МААТ к началу ІІІ триместра повысились в 1,5; 2,6 и 1,3 раза; при этом у пациенток с ПН – в 1,2; 1,6 и 1,2 раза; у беременных с сочетанием больших акушерских синдромов изменения данных маркеров более выражены и выросли в 1,7; 3 и 1,5 раза. Для оценки гемостаза был выбран ФН, содержание которого при физиологической беременности равномерно повысилось. У женщин 4-й группы с ПН уровень ФН повысился на 17%, а у лиц с сочетанием ПН с другими осложнениями беременности это повышение было более выраженным и составляло от 28% (преждевременные роды) до 72% (преэклампсия, ПОНРП). Этими данными подтверждается значимость эндотелиально-ге­мостазиологической дисфункции и сосу­дисто-тромбоцитарного звена в формировании синдрома патологической беременности. У женщин с тяжелыми формами преэклампсии, ПН при ПОНРП изменения более выражены уже в І-ІІ триместре.

Изучение в этой группе индуцированного трофобластом апоптоза иммуноцитов и воспалительного ответа, выражающихся в изменении содержания в крови ЛСD95⁺ и ФНО-α, показало, что при сочетании ПН с преэклампсией при развитии на фоне ПН ПОНРП и преждевременных родов происходит более выраженная активация защитных свойств плаценты от иммунопатологических реакций, чем при формировании изолированной ПН: во II триместре – в 1,2 и 1,6 раза; в III триместре – в 1,3 и 2,3 раза соответственно. Однонаправленность изменений маркеров запрограммированной клеточной гибели и системной воспалительной реакции подтверждает единство нарушений в ФПК как при ПН, так и при формировании на ее фоне преэклампсии, ПОНРП, преждевременных родов.

Концентрация ПАМГ, характеризующего децидуализацию стромальных клеток, во II и III триместрах меняется однопланово как при ПН, так и при сочетании с преэклампсией и другими осложнениями. При ПН уровень ПАМГ превышает значения контрольной группы во II триместре в 3,6 раза, в III – в 5,6. У беременных с сочетанной патологией увеличение значений относительно группы контроля более выражено – в 5,2 и 9,4 раза во II и III триместрах соответственно.

Содержание у женщин 4-й группы ФРП, характеризующего плацентарный ангиогенез, достоверно снижено как при ПН с ЗРП и/или ХГП, так и при ее сочетании с другими осложнениями гестации относительно среднего показателя по группе лиц с физиологической беременностью уже в I триместре. В I-III триместрах концентрация ФРП у женщин с ПН ниже в 1,3; 1,5 и 1,7 раза, а у пациенток при развитии преэклампсии – в 1,9; 2,2 и 2,5 раза, при преждевременных родах – в 1,7; 1,9 и в 2,1 раза соответственно.

Изменение содержания ПЩФ в сыворотке крови у беременных с ПН, а также при сочетании акушерской патологии заключается в повышении концентрации во II триместре в 1,7 и 1,8 раза относительно группы контроля; в III триместре происходит ее снижение в 1,2 и 1,7 раза соответственно. Такое волнообразное изменение содержания ПЩФ может быть объяснено тем, что повышение ПЩФ во II триместре является результатом адаптационной гиперферментемии, наблюдающейся при начальных нарушениях в ФПК, а последующее снижение уровня фермента на более поздних сроках гестации свидетельствует об истощении биосинтетических процессов в плаценте.

Концентрация плацентарного белка РАРР-А, рассматриваемого в настоящее время как маркер модуляции иммунного ответа и преэклампсии (прогностическая точность – 64,4% [ВОЗ, 2012]), была снижена в динамике гестации, причем уже на ранних сроках (р < 0,05) как у лиц с ПН, так и с преэклампсией, ПОНРП, преждевременными родами на фоне ПН относительно группы контроля. При сочетанной акушерской патологии у женщин 4-й группы снижение содержания РАРР-А относительно группы контроля было более существенным. Отсутствие достоверных значений параметра в III триместре свидетельствует о том, что он более информативен в первой половине беременности в качестве предиктора ее осложненного течения.

Анализ динамики общего реактивного потенциала организма (лейкоцитарные индексы – ИСЛК, ИА) у женщин высокого риска без профилактического лечения показал однонаправленность изменений при ПН и при сочетанной акушерской патологии относительно группы контроля. Следует отметить, что отклонения показателей у беременных при сочетании преэклампсии и ПН в сравнении с женщинами с физиологической гестацией были наиболее выражены.

Результаты исследования в динамике беременности содержания эндогенного углекислого газа, нормализирующего маточно-плацентарный и плодово-плацентарный кровотоки, и магния, рассматриваемого в качестве эссенциального микроэлемента, регулирующего более 300 ферментативных реакций и участвующего в клеточном энергообмене, в крови беременных 4-й группы показали, что у лиц с ПН, а еще более заметно у женщин с ПН в сочетании с другой акушерской патологией с ранних сроков отмечено нарастание дефицита концентрации углекислого газа (р < 0,05) и магния (р < 0,05). Эти сведения позволяют судить о вероятной причине возникновения как ПН, так и преэклампсии, ПОНРП, преждевременных родов у определенного контингента беременных, что делает возможным проведение единых персонализированных превентивных мероприятий уже на ранних сроках как в отношении ПН, так и других осложнений гестации.

Внутригрупповой анализ результатов лабораторного тестирования беременных 4-й группы показал более ранние и более выраженные изменения при ранней преэклампсии (14 наблюдений), ПОНРП (4 наблюдения) и при ранних прежде­временных родах (6 наблюдений). При поздней преэклампсии (22 наблюдения) и поздних преждевременных родах (4 наблюдения) эти изменения были менее выражены, приближаясь к значениям у беременных с ПН, проявлялись к III триместру. В ходе исследования было сделано заключение, что реализация ранней более тяжелой патологии (ранняя преэклампсия и преждевременные роды, ПОНРП) тесно патогенетически связана со структурно-функциональными нарушениями в ФПК с ранних сроков гестации, в то время как поздняя манифестация акушерской патологии (поздняя преэклампсия и преждевременные роды) больше связана с альтерацией ФПК на последующих этапах беременности, обострением экстрагенитальной патологии, синергическим действием других акушерских осложнений.

Динамическое лабораторное тестирование беременных 1-3-й групп сравнения, получавших превентивное лечение, показало общую направленность в течении гестации независимо от используемых профилактических агентов (табл. 3). Однако при применении для профилактики дидрогестерона и высокоочищенного диосмина 600 мг (1-я группа), а также низких доз АЦК (2-я группа) маркеры гестационной дезадаптации к III триместру достоверно не отличаются от данных контрольной группы. При применении препарата магния (3-тья группа) различия с 4-й группой также имеют место по большинству показателей, при этом значительная часть маркеров отличается от результатов обследования 1-й группы, сохраняя более негативные уровни. Исключение составляет содержание магния, которое достоверно (р < 0,05) превышает результаты по 1-й и 2-й группам и доказывает возможности эффективной коррекции магнийдефицитных состояний во время беременности у женщин группы высокого риска. Следует отметить, что при применении низких доз АЦК более оптимистичны результаты лабораторного обследования по тромбоцитарному звену, что ожидаемо, исходя из эффектов фармакодинамического действия препарата. В итоге лучшие результаты обследования отмечены в 1-й группе, где средние значения подавляющей части маркеров, характеризующих состояние ФПК и системные изменения в организме, к III триместру практически не отличались от контроля. Данное обстоятельство объясняет более результативные клинические исходы профилактического применения с ранних сроков гестации прогестагена дидрогестерона и во второй половине беременности ангиопротектора высокоочищенного диосмина 600 мг.

Анализ обзорно-гистологического и гистостерео­метрического исследований плацент подтвердил более благоприятные исходы при проведении превентивной терапии дидрогестероном и высокоочищенным диосмином 600 мг. В 1-3-й группах компенсаторные реакции в плацентах были выражены сильнее, чем в 4-й группе: 75,4 ± 4,4; 52,1 ± 6,2; 43,4 ± 5,3 и 20,8 ± 5,8% соответственно. Более позитивные реакции в плацентах 1-й группы подтвердил показатель сосудистого индекса в терминальных ворсинках: 0,43 ± 0,016 против 0,38 ± 0,019 во 2-й группе, 0,34 ± 0,015 – в 3-й группе, 0,25 ± 0,017 – в 4-й.

Основным показателем результативности метода профилактики является наличие или отсутствие реализации во время гестации больших акушерских синдромов (преэклампсия, ПН с ЗРП и/или ХГП, ПОНРП, преждевременные роды). Оценка эффективности результатов превентивной терапии синдрома патологической беременности в сравниваемых группах представлена в таблице 4.

Применение методологических стандартов доказательной медицины показало высокую профилактическую эффективность разработанного метода, основанного на применении при высоком риске структурно-функциональных нарушений становления эмбрио/ФПК с ранних сроков прогестагена дидрогестерона с последующим назначением ангиопротектора высокоочищенного диосмина 600 мг, что отразилось в объективных количественных показателях: ЧБНЛ 1,4; 95% ДИ: 1,1-1,7; ОШ 5,3; 95% ДИ: 4,7-5,8. Полученное значение стандарта ЧБНЛ, равное 1,4, свидетельствует о том, что для предотвращения неблагоприятного гестационного и перинатального исхода у двух беременных группы высокого риска необходимо данный метод превентивного лечения назначить трем беременным группы высокого риска (при применении низких доз АЦК для получения профилактического эффекта у одной беременной группы высокого риска необходимо назначить превентивное лечение минимум четырем женщинам [ЧБНЛ 4,3], а при на­значении препарата магния – 16 беременным [ЧБНЛ 15,9]). Полученное значение стандарта ОШ свидетельствует, что при назначении разработанного метода вероятность неблагоприятного исхода беременности снижается в 5,3 раза, в то время как при на­значении низких доз АЦК – в 2,2 раза, а препарата магния – лишь в 1,5 раза (табл. 4).

Стандарты доказательной медицины подтвердили эффективность всех апробированных методов профилактики осложненного течения беременности в группах высокого риска по нарушению формирования ФПК и позволили распределить их в порядке от более эффективных к менее: на первом месте при учете персонализированного и предикторного на­значения оказался метод с последовательным на­значением дидрогестерона и высокоочищенного диосмина 600 мг (Флебодиа 600); на втором – приме­нение низких доз АЦК; на третьем – использование препарата магния.

Исследование показало, что динамическая количественная объективизация ведущих механизмов развития нарушений в ФПК при ПН и ее сочетании с преэклампсией, ПОНРП, преждевременными родами позволяет за 6-8 нед до клинической манифестации таких осложнений выявлять их предикторы (РАРР-А, МААТ, ИСЛК, ИА, ФН, ЦЭК, ЛСD95⁺, ФРП, концентрация СО₂, Мg⁺⁺), что обосновывает назначение превентивных мероприятий и, следовательно, предиктивный и превентивный подход к ведению беременных группы высокого риска. С учетом анамнеза, экстрагенитальной патологии, течения предыдущих и настоящей беременностей, данных лабораторного тестирования становится возможным выбор персонализированного профилактического агента. Так, у женщин с нарушением сосудисто-тромбоцитарного звена с ранних сроков беременности для профилактики синдрома патологической беременности можно применять низкие дозы АЦК; а с исходным магнийдефицитным состоянием – препараты магния; при наличии у пациенток факторов, предрасполагающих к снижению чувствительности дыхательного центра к углекислому газу, или сниженной концентрации в крови углекислого газа – регулируемые дыхательные тренировки (карбогенопрофилактика); у женщин с привычным невынашиванием в анам­незе и/или «компрометирующим» отцовским фактором, при наличии сосудистой патологии, хронических воспалительных заболеваний органов малого таза методом выбора может быть применение с ранних сроков гестации прогестагена дидрогестерона с последующим назначением ангиопротектора высокоочищенного диосмина 600 мг [5, 9].

Следовательно, сравнительный анализ клинических исходов показал более благоприятные у женщин 1-й группы, которым профилактические мероприятия проводились по разработанному методу. Преимуществом метода является то, что все используемые для профилактики синдрома патологической беременности у пациенток группы высокого риска лекарственные средства отвечают требованиям перинатальной фармакологии. Препараты дидрогестерона и ангиопротектор высокоочищенный диосмин хорошо переносятся беременными, так как имеют натуральное происхождение. Ни у одной из них при приеме этих препаратов не было отмечено аллергических и побочных реакций. Медико-экономический эффект предлагаемого способа профилактики синдрома патологической беременности составил 636 725,9 рублей в расчете на 100 пациенток. Способ безопасен для здоровья беременной и новорожденного, широко доступен для современных учреждений родовспоможения.

Заключение

вверх

Анализ данных по состоянию общего реактивного потенциала организма, а также по содержанию маркеров эндотелиально-гемостазиологической дисфункции, апоптоза, воспалительного ответа, энергообмена в плаценте, децидуализации, клеточной пролиферации, модуляции иммунного ответа в крови у женщин группы высокого риска по развитию тяжелых форм ПН показал однонаправленность изменений как при развитии ПН, так и при реализации преэклампсии, ПОНРП, преждевременных родов, что свидетельствует в пользу патогенетической связи нарушения формирования эмбрио/ФПК с указанными осложнениями.

Сроки реализации и степень тяжести больших акушерских синдромов обусловлены началом и степенью дезадаптации эндотелиально-гемо­стазиологической системы и сосудисто-тромбоцитарного звена, активацией иммунопатологических реакций в плаценте, активацией индуцированной трофобластом запрограммированной клеточной гибели лимфоцитов, изменениями регуляции клеточной транс­формации, децидуализации и энергообмена в плаценте, появлением и выраженностью системного воспалительного ответа: при характерных изменениях в ранней плаценте в виде эмбриоплацентарной дисфункции в дальнейшем реализуется ранняя преэклампсия, ранние преждевременные роды, ПОНРП; при изменениях на более поздних этапах функционирования ФПК формируется поздняя преэклампсия, менее тяжелые формы ЗРП и/или ХГП, поздние прежде­временные роды.

В группе высокого риска по декомпенсации эмбрио/ФПК большие акушерские синдромы реализуются: преэклампсии – в 51,4% случаев, в т.ч. тяжелые формы (ранняя преэклампсия) – в 20%, ПН с ЗРП и/или ХГП – в 85,7%, ПОНРП – в 5,7%, преждевременные роды – в 14,3%, в целом синдром патологической беременности реализуется в 85,7% наблюдений. В 100% наблюдений реализация тяжелой акушерской патологии имеет место на фоне ПН различной степени тяжести, что свидетельствует в пользу патогенетической связи нарушения формирования ФПК и развития других осложнений беременности.

При использовании в качестве профилактического агента прогестагена дидрогестерона и ангиопротектора высокоочищенного диосмина 600 мг, низких доз АЦК, препарата магния клинические результаты, объективизированные методологическими стандартами доказательной медицины, показали достоверное снижение неблагоприятных гестационных и перинатальных исходов, особенно тяжелых форм преэклампсии, ПН, ПОНРП, что объясняется патогенетической направленностью превентивного лечения в группах высокого риска. Исследование показало перспективность целенаправленного выбора метода профилактики в зависимости от индивидуальных особенностей беременных, так как персонализированное профилактическое лечение позволяет снизить фармакологическую нагрузку на мать и плод, а также уменьшить материальные затраты.

Перспективным направлением профилактики патологического течения беременности в группе высокого риска по эмбрио/ФПН является последовательное с ранних сроков гестации назначение прогестагена дидрогестерона и ангиопротектора высокоочищенного диосмина 600 мг по разработанному методу, показавшему наиболее высокую эффективность, заключающуюся в снижении преэклампсии на 93%, ПН с ЗРП и/или ХГП на 95%, преждевременных родов на 86% при отсутствии ПОНРП, тяжелых форм преэклампсии и ПН и оптимистичных стандартах доказательной медицины: ЧБНЛ 1,4; 95% ДИ: 1,1-1,7; ОШ 5,3; 95% ДИ: 4,7-5,8. Клиническую эффективность превентивного лечения путем курсового назначения дидрогестерона и высокоочищенного диосмина в дозе 600 мг можно объяснить нормализующим действием данного профилактического метода на иммунный и биохимический гомеостаз, процессы апоптоза и ангиогенеза, активацию эндотелиально-гемостазиологической системы, компенсаторно-приспо­собительные реакции в плаценте.

Список использованной литературы

1. Стрижаков А. Н., Липатов И. С., Тезиков Ю. В. Плацентарная недостаточность: Патогенез. Прогнозирование. Диагностика. Профилактика. Акушерская тактика. Самара: ОФОРТ, 2014.

2. Кравченко Ю. Л., Липатов И. С., Данилова Н. Н., Топорова И. Б., Тезиков Ю. В., Крылова О. Л. Аспекты профилактики социальных и экологических факторов риска перинатальной смертности в условиях городской клинической больницы крупного промышленного города. Человек и Вселенная. 2006; 56(3): 119-32.

3. Липатов И. С., Тезиков Ю. В., Быков А. В., Насихуллина Р. Н., Ергунова Г. А., Потапова И. А. и др. Апоптоз и его роль в формировании фетоплацентарной недостаточности. Вестник Самарского государственного университета. 2006; 44(4-4): 220-6.

4. Potapova I. A., Purygin P. P., Belousova Z. P., Selezneva E. S., Lipatov I. S., Tezikov Y. V. Syntesis and biological activity of aliphatic and aromatic sulfonical acid azolides. Pharmaceutical Chemistry Yournal. 2001; 35(11): 588-90.

5. Тезиков Ю. В., Липатов И. С. Результаты применения карбогенотерапии для профилактики плацентарной недостаточности. Российский вестник акушера-ги­неколога. 2011; 11(5): 71-7.

6. Стрижаков А. Н., Липатов И. С., Тезиков Ю. В. Комплексная оценка степени тяжести хронической плацентарной недостаточности. Акушерство и гинекология. 2012; 3: 20-5.

7. Савельева Г. М., Панина О. Б., Курцер М. А., Гнетецкая В. А., Бугеренко Е. Ю., Коновалова О. В. Пренатальный период: физиология и патология. Российский вестник акушера-гинеколога. 2010; 10 (2): 61-5.

8. Стрижаков А. Н., Тезиков Ю. В., Липатов И. С., Шарыпова М. А., Анпилогова И. В., Азизов К. У. и др. Стандартизация диагностики и клиническая классификация хронической плацентарной недостаточности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014; 13 (3): 5-12.

9. Сидорова И. С., Никитина Н. А. Предиктивный, превентивный подход к ведению беременных группы риска развития преэклампсии. Российский вестник акушера-ги­неколога. 2014;.14.(5):.44-9.

10. Brosens I., Pijnenborg R., Vercruysse L., Romero R. The «Great Obstetrical Syndromes» are associated with disorders of deep placentation. Am J Obstet Gynec. 2011; 204 (3): 193-201.

11. Липатов И. С. Клиническая оценка иммунных проявлений повреждения сосудистой стенки при физиологической и осложненной гестозом беременности. Автореф. дисс. … канд. мед.н. Самара, 1993.

12. Стрижаков А. Н., Тезиков Ю. В., Липатов И. С., Агаркова И. А., Иванова И. В. Клиническое значение индуцированного трофобластом апоптоза иммунокомпетентных клеток при осложненном течении беременности. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011; 10 (6): 26-31.

13. Липатов И. С., Тезиков Ю. В. Прогнозирование плацентарной недостаточности на основе маркеров эндотелиальной дисфункции, децидуализации, апоптоза и клеточной пролиферации. Саратовский научно-меди­цинский журнал. 2011; 7 (1): 52-9.

14. Липатов И. С., Тезиков Ю. В., Есартия М. А. Прогнозирование и коррекция нарушений лактационной функции с использованием видимого инфракрасного поляризованного света на этапе лактогенеза. Российский вестник акушера-гинеколога. 2008; 8 (2): 30-6.

15. Липатов И. С. Патогенез, диагностика и профилактика сосудистых нарушений на раннем этапе формирования патологической беременности. Автореф. дисс. … д.мед.н. М., 1996.

16. Мельников В. А., Купаев И. А., Липатов И. С. Противососудистые антитела у женщин с физиологической и осложненной гестозом беременностью. Акушерство и гинекология. 1992; 3-7: 19-21.

17. Тезиков Ю. В. Патогенетическое обоснование прогнозирования, ранней диагностики и профилактики тяжелых форм плацентарной недостаточности. Автореф. дисс. … д.мед.н. Самара, 2013.

18. Тезиков Ю. В., Липатов И. С., Мельников В. А., Салов В. В., Минеева Е. Л., Анпилогова И. В. и др. Прогностическая значимость методов диагностики плацентарной недостаточности и состояния плода. Уральский медицинский журнал. 2009; 3: 33-40.

19. Сухих Г. Т., Красный А. М., Кан Н. Е., Майорова Т. Д., Тютюнник В. Л., Ховхаева П. А. и др. Апоптоз и экспрессия ферментов антиоксидантной защиты в плаценте при преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2015; 3: 11-5.

20. Тезиков Ю. В., Липатов И. С. Предикторные индексы тяжелых форм хронической плацентарной недостаточности. Медицинский альманах. 2011; 6: 60-3.

21. Тезиков Ю. В., Липатов И. С., Есартия М. А., Салов В. В. Становление лактации у женщин с плацентарной недостаточностью и новые подходы к лечению гипогалактии. Уральский медицинский журнал. 2010; 3: 42-8.

22. Тезиков Ю. В., Мельников В. А., Липатов И. С. Новые подходы к ведению беременных женщин с плацентарной недостаточностью. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2010; 2: 64.

23. Стрижаков А. Н., Давыдов А. И., Игнатко И. В., Белоцерковцева Л. Д., Сичинава Л. Г., Тимохина Т. Ф. Высокотехнологичные методы исследования состояния матери и плода: обеспечение здоровья будущего поколения. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012;.11.(4): 6-12.

24. Тезиков Ю. В., Липатов И. С., Санталова Г. В., Валеева Г. Р., Дремлюга Н. М., Козлова И. В. Прикладные аспекты иммунологической толерантности в системе «мать-плод». Уральский медицинский журнал. 2009; 64 (10): 121-8.

25. Raghupathy R., Al Mutawa E., Makhseed M., Al-Azemi M., Azizieh F. Redirection of cytokine production by lymphocytes from women with pre-term delivery by dydrogesterone. Am J Reprod Immunol. 2007 Jul; 58 (1): 31-8.

26. Тезиков Ю. В., Липатов И. С., Агаркова И. А. Факторы риска декомпенсации плацентарной недостаточности. Казанский медицинский журнал. 2011; XCII (3): 372-6.

27. Липатов И. С., Купаев И. А., Бабкин С. М., Якимова Н. А. Способ диагностики сосудистых нарушений у беременных на раннем этапе развития патологического течения гестации: патент РФ на изобретение № 2061960, приоритет от 01.03.1994. Бюлл. изобретения. 16: 259.

28. Липатов И. С., Тезиков Ю. В., Санталова Г. В., Овчинникова М. А. Профилактика рецидивов герпетической инфекции у беременных и внутриутробного инфицирования плода вирусом простого герпеса. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014; 14 (4): 63-8.

29. Котельников Г. П., Шпигель А. С. Доказательная медицина. Научно-обоснованная медицинская практика. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012; 210-22.

Methodology of preventing major obstetrical syndromes

Yu. V. Tezikov, I. S. Lipatov, N. A. Frolova, O. A. Kutuzova, A. V. Prikhod’ko

The objective. Development of a method for prevention of pathological pregnancy syndrome from the positions of single genesis determined by morphofunctional disorders in the fetoplacental system, with assessment of the effectiveness by methodological standards of evi­dence-based medicine.

Patients and methods. A prospective study was conducted among 435 women with a high risk for decompensation of placental insufficiency. Depending on the method of prevention of gestational complications, 4 groups were formed: group 1 comprised 145 pregnant women, who received dydrogesterone from the 6th to 20th wk of gestation, and from the 21st week – the angio-protector diosmin; group 2-118 women, who received a course of preventive treatment with low doses of acetylsalicylic acid; group 3-102 women, who received a preventive course of monotherapy with a magnesium preparation; group 4-70 pregnant women, who refused prophylaxis. The control group consisted of 30 healthy pregnant women. The dynamic examination included detection of markers of endothelial-haemostasiological dysfunction, vascular-thrombotic link, apoptosis, inflammatory response, decidualization, angiogenesis, placental energy supply, modulation of the immune response, general reactive potential of the body, concentrations of magnesium and carbonic acid, also placental histology and stereometry was performed. For objectification of the effectiveness of the developed method we used standards of evidence-based medicine.

Results. The method of prevention of major obstetric syndromes by consecutive administration of the progestagen dydrogesterone from early terms of gestation with subsequent, in the во 2nd half of gestation, substitution with the angioprotector diosmin has shown its high efficacy (NNT 1,4 (95% CI 1,1-1,7); OR5.3 (95% CI 4,7-5,8), manifested by a decrease of preeclampsia by 93%, PI with IUGR and/or chronic fetal hypoxia – by 95%, preterm labour – by 86%, and by the absence of placental abruption, of severe forms of PE and PI. A higher clinical effectiveness of the proposed method of preventing pathological pregnancy syndrome, as compared with the use of low doses of acetylsalicylic acid and magnesium preparation can be explained by a marked normalizing effect of dydrogesterone and diosmin on immune and biochemical homeostasis, processes of apoptosis and angiogenesis, activation of endothelial-haemostasiological system, compensatory-adaptive responses in the placenta.

Conclusion. The method of choice for prevention of pathological pregnancy syndrome in a high risk for decompensation of the embryo(feto)placental system is the use of the progestagen dydrogesterone and the angio-protector diosmin according to the developed method. The study has shown the potential of a targeted choice of a preventive method depending on individual specificities of pregnant women.

Keywords: angiogenesis, apoptosis, acetylsalicylic acid, dydrogesterone, diosmin, magnesium preparation, prevention of major obstetrical syndromes, endothelial dysfunction.