Применение ондансетрона при беременности. Анализ существующих исследований

Тошнота и рвота – наиболее распространенные жалобы во время беременности, которые отмечают около 80% будущих матерей в США. Согласно статистическим данным, ежегодно в этой стране более 59 000 беременных госпитализируются по поводу чрезмерной рвоты. При отсутствии лечения в течение длительного периода времени такое состояние сопровождается стрессом и снижением качества жизни, развитием гипонатриемии, мальабсорбции, гиповитаминоза, и в редких случаях– энцефалопатии Вернике. Тошнота, рвота и неукротимая рвота беременных также связаны с повышенным риском преждевременных родов и несоответствием новорожденных гестационному возрасту. В США финансовые расходы на лечение данной патологии в 2012 г. составили около 2 млрд долл. Предлагаем вашему вниманию обзор статьи ведущих специалистов отделения акушерства и гинекологии Университета Питтсбурга (США) L.L. Siminerio, L.M. Bodnar et al., в которой проанализированы существующие на сегодняшний день результаты исследований касательно применения ондансетрона убеременных.

Тошнота и рвота в основном характерны для І триместра беременности, наиболее уязвимого для воздействия тератогенов. Для лечения легкой и умеренной тошноты и рвоты специалисты Американского колледжа акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендуют в качестве терапии неспецифическое лечение, включающее с профилактической целью прием поливитаминов и частое дробное питание. Важным является раннее начало лечения тошноты и рвоты при беременности, что позволяет предупредить прогрессирование этих симптомов и развитие неукротимой рвоты. Приблизительно 10-15% беременным, которые не отвечают на первичные меры, специалисты ACOG рекомендуют назначение пиридоксина (витамин B6) и при необходимости добавление доксиламина*.

* Блокатор Н₁-рецепторов группы этаноламинов с выраженным седативным и М-холинолитическим действием. Обладает снотворным эффектом.

Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA, США) одобрено применение этого препарата у беременных, страдающих тошнотой и рвотой, в случае неэффективности первичных мер. Однако пиридоксин не рекомендован для лечения чрезмерной рвоты, при наличии которой показано парентеральное введение лекарственных средств. В таких случаях возможно назначение дименгидрината, прометазина, метоклопрамида, которые, как правило, применяются после восстановления водно-солевого баланса путем внутривенного введения соответствующих растворов. При неэффективности вышеуказанных препаратов все чаще назначают ондансетрон. Хотя по классификации FDA этот препарат относится к категории В применения у беременных, данные о без­опасности в период гестации неоднозначны.

Согласно назначениям врачей, ондансетрон является одним из наиболее широко используемых противорвотных средств у беременных. В ходе исследования (Mitchell A.A. et al., 2011) было показано, что в отличие от других препаратов прием ондансетрона, наряду с высокоэффективным противорвотным действием, характеризуется незначительными побочными эффектами и менее выраженной седацией. Многие женщины, нуждающиеся в лечении тошноты и рвоты, ведут достаточно активн ый образ жизни, на который могут оказать существенное влияние сонливость и головокружение – побочные явления на фоне приема альтернативных препаратов. Согласно результатам вышеуказанного исследования, в отношении лечения чрезмерной рвоты беременных практически половине женщин, которые находились в отделении неотложной помощи, был назначен ондансетрон внутривенно.

Фармакология ондансетрона

Ондансетрон является сильнодействующим высокоселективным антагонистом 5НТ₃ (серотониновых) рецепторов. Первоначально показаниями для назначения данного препарата было предупреждение и купирование тошноты и рвоты у пациенток на фоне химио- /лучевой терапии или в послеоперационном периоде. Ондансетрон выпускается в форме для перорального и парентерального введения, что крайне важно при лечении беременных с неукротимой рвотой. Еще одним из преимуществ этого препарата является отсутствие влияния на психомоторную активность женщин и седативного эффекта.

Безопасность ондансетрона

В научной литературе нет единого мнения касательно возможного риска тератогенности при использования ондансетрона во время беременности, особенно в отношении пороков сердца и нёбной расщелины. Существующая сегодня неоднозначность в отношении без­опасности применения ондансетрона у беременных обусловлена публикацией результатов двух крупных ретроспективных исследований (PasternakB. et al., 2013; DanielssonB. et al., 2014) и одного абстракта (AnderkaM. et al., 2012), представленные данные которого противоречат более ранним исследованиям. При этом ни в одной из этих публикаций не сообщается о какой-либо значительной связи между применением ондансетрона и появлением «какого-либо серьезного врожденного порока развития».

Интерпретация литературных источников: оптимальный дизайн исследования

Авторами этого обзора проведен поиск существующих результатов научных исследований касательно безопасности ондансетрона во время беременности в системе PubMed с использованием ключевых слов «беременность», «ондансетрон», «порок развития». Поиск ограничивался оригинальными исследованиями, проведенными после 2003 года. Этот момент времени был выбран для выявления самых новых и наиболее значимых пуб­ликаций, а также для оценки того периода времени, когда ондансетрон стал наиболее часто использоваться. В окончательный анализ были включены результаты четырех соответствующих критериям поиска исследований, а также публикации Andersen et al. и Danielsson et al.

Для определения свойства тератогенности препарата, необходимо проведение двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования (РКИ). Однако этические соображения и существующий риск в отношении влияния на плод и материнский организм обычно исключают проведение РКИ для проверки тератогенности из­учаемого препарата. Кроме того, весьма редкое возникновение пороков развития плода делает РКИ менее приемлемыми. Обсервационные исследования, в т.ч. когортные и случай-контроль, являются следующими по уровню качества доказательств после РКИ, на основании анализа которых и базируется данная статья.

Анализ существующих исследований

Два основных исследования (Pasternak B. et al., 2013; Danielsson B. et al., 2014), результаты которых поставили под сомнение безопасность ондансетрона, были проведены как ретроспективные когортные. С учетом большого объема выборки и правильно организованного дизайна именно эти два исследования отличаются наименьшей предвзятостью в оценке эффекта ондансетрона на развитие эмбрио- и фетопатий.

Авторы этой статьи пришли к выводу, что наиболее убедительные доказательства могут быть получены по результатам исследования B. Pasternak et al. (2013). В нем были проанализированы данные датского национального реестра новорожденных и национального реестра рецептурных назначений за период 2004-2011 гг. Изучалась воз­можная взаимосвязь между назначением беременным ондансетрона и риском неблагоприятных исходов у плода. Из 411 511 беременных 1233 – получали лечение ондансетроном в І триместре. После проведения статистического анализа ученые пришли к выводу, что частота появления какого-либо серьезного порока развития была одинаковой – 2,9% – как на фоне приема, так и в отсутствие лечения ондансетроном.

B. Pasternak et al. использовали многопараметрический анализ данных, чтобы оценить влияние всех возможных факторов на из­учаемую взаимосвязь между приемом препарата и появлением пороков развития. Учитывались возраст матери, место рождения, семейный статус, уровень образования, доход семьи, история настоящей беременности, анамнез болезни и обращаемость за медицинской помощью. Это было единственное исследование, в котором учитывали историю болезни матери, включая сахарный диабет любого типа, который, как известно, повышает риск врожденных пороков сердца.

После коррекции влияния других возможных факторов исследователи не выявили статистически значимого повышения риска появления какого-либо серьезного врожденного дефекта (мертворождение, спонтанный аборт, преждевременные роды, низкая масса тела при рождении или несоответствие гестационному возрасту) у женщин, получавших ондансетрон. Кроме того, в этой группе не было ни одного случая рождения ребенка с незаращением нёба.

В. Danielsson et al. в 2014 г. представили результаты ретроспективного изучения 1 501 434 беременностей в Швеции. Из них 1349 женщинам в І триместре назначали ондансетрон. Длительность приема определяли согласно опросу у 439 респонденток и учитывали данные регистра выписанных рецептов 914 женщинам. Аналогично исследованию Pasternak et al., специалисты не выявили существенного риска серьезных пороков развития (скорректированный относительный риск [ОР] 0,95; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,72-1,26). Однако после учета таких показателей, как возраст матери, паритет, курение, индекс массы тела, они обнаружили повышенный риск сердечно-сосудистых дефектов (скорректированный OР 1,62; 95% ДИ: 1,04-2,14). Этот вывод основан на выявлении пороков сердца у 19 из 1349 (1,4%) новорожденных, матери которых принимали ондансетрон. Однако статистический анализ, который применили Danielsson et al., был менее точным, чем в исследовании B. Pasternak et al., ввиду учета меньшего количества влияющих факторов и проведения менее чувствительного анализа.

В более раннем исследовании случай-контроль (Anderka M. et al., 2012) не было отмечено повышенного риска пороков сердца у новорожденных, матери которых получали ондансетрон. Однако ученые отметили повышенный риск незаращения нёба (скорректированный OР 2,37; 95% ДИ: 1,18-4,76), что противоречит результатам исследований В. Danielsson et al. и B. Pasternak et al. Поскольку действие тератогенов обычно проявляется либо специфическими врожденными дефектами, либо их сочетанием, неоднородность выявленных в трех исследованиях пороков развития ставит под сомнение прием ондансетрона в качестве причинного фактора их возникновения.

Выявленная в исследовании M. Anderka et al. ассоциация основана на 11 из 55 случаев незаращения нёба у новорожденных, матери которых принимали ондансетрон. Такая высокая (20%) частота выявления этого дефекта настораживает, особенно в контексте того, что об увеличении этого порока не сообщалось ни Danielsson et al., ни Pasternak et al., в исследованиях которых принимали участие намного больше женщин. Кроме того, следует иметь в виду тот факт, что в ис­следовании M. Anderka et al. учет приема медикаментов в І триместре вели на основании полученной от матерей информации в период до двух лет после рождения ребенка. Возможно, что матери детей с врожденными пороками чаще сообщали о воздействии гипотетических тератогенов. Наряду с этим данное исследование характеризуется такими ограничениями, как небольшое количество участниц, получавших ондансетрон, и низким уровнем ответов.

В третьем ретроспективном исследовании, проведенном L. Colvin et al. (2013) в Австралии, также не выявлено статистически значимого повышенного риска какого-либо существенного врожденного порока, связанного с использованием ондансетрона (ОР 1,2; 95% ДИ: 0,6-2,2). Исследование было небольшим и включало 211 новорожденных от матерей, которые принимали ондансетрон в І триместре.

Через год после публикации Pasternak et al. еще один ученый Andersen et al. (2013) провели аналогичное исследование, используя данные того же датского национального реестра новорожденных и национального реестра рецептурных назначений. В общий анализ были включены еще 15 женщин, которым назначали ондансетрон (всего получивших было 1248). Andersen et al. увеличили охват временного диапазона, включив дополнительно данные за 7 лет (1997-2010).

Авторы этого обзора обращают особое внимание на то, что хотя результаты исследования Andersen et al. (2013) часто цитируются, его материалы были опубликованы только в виде абстракта. Полноценной рецензируемой статьи в доступной научной литературе нет. При этом в абстракте отсутствует критически важная информация относительно общего количества лиц с пороком сердца в исследовании. Хотя Andersen et al. обнаружили значительное повышение риска развития пороков сердца, из-за отсутствия экспертной оценки и неполной информации нецелесообразно использовать эти данные в качестве любой критической оценки ондансетрона.

Надежность результатов исследований

Трудно интерпретировать данные приведенных выше исследований и тем более внедрять любые изменения в практику, учитывая неоднородность анализа и противоречивость результатов.

Кроме упомянутых ранее недостатков, при анализе влияния ондансетрона следует брать в расчет ограничения, касающиеся непосредственно периода воздействия препарата. Так, тератогенный эффект, как правило, реализуется в течение периода органогенеза. Однако в предыдущих исследованиях большинство женщин начинали прием ондансетрона после того, как сердце плода было сформировано – примерно после 8 нед беременности. Только в исследовании Pasternak et al. применили дифференцированный подход к анализу возможного влиянии препарата на сроках беременности 2-8 и 4-10 нед и получили подтверждение отсутствия негативного влияния ондансетрона на плод.

Кроме того, возникают вопросы касательно подтверждения фактического приема этого лекарственного средства в определенной дозе и длительности, особенно в исследовании, в котором анализировали данные опроса женщин, а не официально задокументированные сведения.

Достаточно упрощенный статистический анализ, а именно использование двоичной переменной (прием препарата независимо от дозы, пути введения и длительности по сравнению с отсутствием приема), недостаток детализации относительно точного периода гестации во время воздействия ондансетрона характерны для трех основных ис­следований по данному препарату (Pasternak et al., Danielsson В. et al., Anderka M. et al.).

Отдельное внимание необходимо обратить на следующий момент. В вышеупомянутых ис­следованиях не всегда достаточно четко детализированы показания к приему ондансетрона, а также тяжесть состояния беременных. Так, женщины, страдающие тошнотой и чрезмерной рвотой при беременности, могут иметь дополнительные признаки, указывающие на повышенный риск возникновения врожденных дефектов, независимо от приема препарата. Таким образом, возникает вопрос: что является первичным в данном случае? Кроме того, недостаточным образом учитывалось назначение других противорвотных средств, необходимость госпитализации и т.д.

Следует также отметить наличие генетической предрасположенности к врожденным порокам развития (например сердечно-сосудистой системы), как и наличие заболеваний у матери (например сахарного диабета), которые могут сопровождаться формированием дефектов развития плода. Эти параметры также не были учтены в большинстве исследований.

Оценка рисков и преимуществ использования ондансетрона во время беременности

Основной принцип лечения тошноты и чрезмерной рвоты во время беременности – применение наиболее безопасных и эффективных лекарств в самой низкой дозе для достижения скорейшего эффекта. Идеальной считается нефармакологическая коррекция. Однако при ее неэффективности в первую очередь рекомендована монотерапия пиридоксином per os с последующим сочетанием пиридоксина и доксиламина. Если эти препараты не дают должных результатов, необходимо рассматривать назначение ондансетрона с учетом данного анализа литературы, касающегося его безопасности и эффективности. В РКИ, в которых сравнивали сочетание доксиламина и пиридоксина с пероральным приемом ондансетрона, последний был более эффективен в уменьшении тошноты и рвоты во время беременности. Ондансетрон в пероральной форме также сравнивали с метоклопрамидом в лечении не­укротимой рвоты беременных. Было установлено, что он более эффективен. Очевидно, необходимы дополнительные данные относительно безопасности применения ондансетрона, но требующие более совершенного дизайна исследований.

Что же касается внутривенной терапии ондансетроном при лечении неукротимой рвоты беременных, то ни в одном из исследований не сообщалось о тератогенности. Учитывая существующие доказательства эффективности и безопасности ондансетрона, авторы статьи считают, что кратковременное применение ондансетрона внутривенно можно рассматривать в качестве терапии у женщин с неукротимой рвотой. Следует иметь в виду, что потенциальный риск снижается после окончания органогенеза, а кратковременное введение высокоэффективного препарата при не­укротимой рвоте является преимуществом в ее лечении.

Обзор подготовила Мария Арефьева

По материалам: Ondancetron in pregnancy/ Obstet Gynecol 2016; 127: 873-7