Менопаузальная гормональная терапия, возраст и сопутствующие заболевания: анализ существующих тенденций

Результаты исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» (Women’s Health Initiative, WHI), согласно которым риски заместительной гормональной терапии (ЗГТ) превышают пользу для женщин менопаузального возраста, изменили принципы назначения гормональных препаратов. Однако в течение прошедшего десятилетия мнение специалистов относительно использования гормонов во время менопаузы изменилось.

Предлагаем вашему вниманию обзор статьи J. L. Bolton (университет Иллинойса в Чикаго, США), в которой представлена краткая характеристика влияния ЗГТ на развитие различных заболеваний у женщин в зависимости от возраста.

Применение ЗГТ у женщин в постменопаузальном периоде считалось золотым стандартом лечения климактерического синдрома, проявлением которого являются приливы, ночная потливость и вагинальная атрофия. Также предполагалось, что ЗГТ способствует профилактике остеопороза, болезней сердца, когнитивных нарушений у женщин и улучшению качества их жизни в целом. Однако, когда в 2002 г. были опубликованы результаты обсервационного исследования WHI, это стало потрясением для всего медицинского сообщества. Данный документ продемонстрировал, что на фоне применения ЗГТ статистически значимо увеличилось число новых случаев серьезной потологии, включая рак молочной железы (РМЖ), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и инсульт. Следует отметить тот факт, что средний возраст участниц исследования составлял 63 года, т.е. намного старше, чем возраст женщин, в котором у большинства из них начинается климактерический период (примерно с 51 года). Пытаясь дать рациональное объяснение влиянию возраста на ответ на ЗГТ и риск возникновения различных заболеваний, ученые выдвинули временную гипотезу. Согласно этой гипотезе польза и риски ЗГТ зависят от возраста женщины, в котором она была начата и/или длительности постменопаузы (рисунок).

Рисунок. Временная гипотеза назначения ЗГТ

 

Рисунок. Временная гипотеза назначения ЗГТ

Результаты исследования WHI дают все основания полагать, что у более молодых женщин (в возрасте 50-60 лет) использование ЗГТ способствует предотвращению ССЗ при сопутствующем небольшом повышении риска возникновения РМЖ. И наоборот, лица старше 65 лет более подвержены возникновению РМЖ и развитию ССЗ и по этой причине должны избегать применения таковой.

Вследствие выводов WHI в 2002 г. число назначений ЗГТ резко сократилось. При повторном анализе результатов исследования было сделано предположение, что эффективность применения ЗГТ может значительно изменяться с возрастом: как оказывать пользу, так и вызывать побочные явления. Средний возраст женщин, участвовавших в исследовании WHI, составил 63 года. Дизайн этого исследования широко критикуется по той причине, что в нем было ограничено участие молодых женщин, которые с большей вероятностью принимают ЗГТ. Согласно временной гипотезе (или «окна терапевтических возможностей»), ЗГТ, начатая в возрасте до 60 лет, способствует профилактике ишемической болезни сердца, остеопороза, сахарного диабета и/или деменции без риска развития рака (табл.).

Климактерические симптомы

Основным методом профилактики и коррекции климактерических расстройств все еще остается ЗГТ. Низкодозированная терапия, назначенная на короткий период женщинам в возрасте до 60 лет, считается безопасной. Исключение составляют пациентки c отягощенным анамнезом, а также с наличием факторов риска возникновения ССЗ, РМЖ или инсульта. Женщинам старше 60 лет, у которых имеются такие симптомы, как приливы и ночная потливость, значительно ухудшающие качество жизни, рекомендовано назначать трансдермальный 17β-эстрадиол в самой низкой дозе.

Остеопороз

Гормональные препараты в настоящее время не являются терапией первой линии для лечения остеопороза у лиц старше 60 лет в период менопаузы – из-за наличия факторов повышенного риска. Для более молодых женщин в период пременопаузы ЗГТ все еще может быть эффективным методом профилактики остеопороза, особенно это касается пациенток с повышенным риском переломов. В то же время должны быть рассмотрены и другие альтернативные виды лечения.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

ССЗ являются основной причиной заболева­емости и смертности для всего женского населения в экономически развитых странах – каждая четвертая женщина умирает вследствие заболеваний сердца. ССЗ составляют 54 % от всех причин смерти у лиц старше 70 лет, для женщин более молодого возраста (50-69 лет) этот показатель равен 31 %.

Существующие в настоящее время данные противоречивы в отношении временной гипотезы, когда речь идет о ССЗ. В то же время доказательства свидетельствуют, что ЗГТ, начатая в ранний период менопаузы, способствует замедлению прогрессирования атеросклероза и не имеет негативного влияния на сердечно-сосудистую систему. Тем не менее на данный момент ее не рекомендуется применять с целью профилактики серьезных сердечно-сосудистых событий.

Рак молочной железы

Согласно данным Американского онкологического общества, в 2016 г. РМЖ являлся наиболее распространенной формой злокачественных новообразований и второй основной причиной смерти от раковых заболеваний в США. На основании имеющихся данных можно предположить, что лечение только эстрогенами не влияет на риск возникновения РМЖ у молодых женщин и даже может снижать таковой у пациенток пожилого возраста. Скорее всего, защитный эффект эстрогенов у лиц старшего возраста реализуется за счет эстроген-индуцированного апоптоза опухолевых клеток. По всей вероятности, в начале исследования эти опухолевые образования могли быть не обнаружены с помощью маммографии. Однако в обеих возрастных группах женщин отмечалось повышение риска возникновения РМЖ во время приема комбинированной терапии (эстрогены плюс прогестин), в результате чего применение прогестина было признано фактором риска. Привлекает внимание тот факт, что у женщин, получающих ЗГТ, состоящую из эстрадиола и микронизированого прогестерона, как заявлено в исследовании, не наблюдалось повышение риска возникновения РМЖ, что может свидетельствовать о вредном воздействии преимущественно медроксипрогестерона ацетата. Известно, что конские эстрогены эквилин и эквиленин метаболизируются иначе, чем эстрадиол – с формированием активных хинонов с высоким окислительно-восстановительным потенциалом, которые могут иметь разнообразные нежелательные биологические эффекты. Остается открытым вопрос оценки влияния препаратов ЗГТ на снижение частоты развития РМЖ в зависимости от возраста, поскольку, как правило, во многих исследованиях не используются детализированные опросники для пациентов и часто не учитываются вид и продолжительность принимаемой ЗГТ и/или установленный тип РМЖ. На связь между приемом ЗГТ и повышением риска возникновения РМЖ могут также значительно влиять другие отягощающие факторы, такие как ожирение, курение, прием алкоголя, принимаемые лекарства, репродуктивный анамнез и т.д.

Колоректальный рак

Согласно данными Американского онкологического общества, колоректальный рак является третьим самым распространенным видом рака и занимает третье место среди причин смерти от всех раковых заболеваний. В исследовании WHI был продемонстрирован защитный эффект препарата Prempro (премпро), который состоит из конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона, в отношении частоты возникновения колоректального рака (относительный риск [ОР] 0,63; 95 % доверительный интервал [ДИ]: 0,43-0,92). Эти данные подтверждаются большинством последних исследований. Возможно, что механизм защитного эффекта прогестина, обнаруженного в WHI, неизвестен. Однако при повторном анализе результатов этого исследования не подтверждена клиническая релевантность (значимость) защитного эффекта как монотерапии эстрогеном, так и комбинированной терапии – (эстроген плюс прогестин), в отношении развития колоректального рака. На основании результатов проспективных когортных исследований можно предположить, что уровни циркулирующих эстрогенов находятся в прямой зависимости (коррелируют) с риском возникновения колоректального рака. Так, The New York University Women’s Health Study (2009) продемонстрировало повышение частоты возникновения этого вида рака у лиц с высоким уровнем циркулирующих эстрогенов на 60 % по сравнению с теми пациентками, у которых уровни гормонов были низкими. В настоящее время ЗГТ не рекомендуется для профилактики колоректального рака.

Рак эндометрия

Бытует мнение, что монотерапия эстрогенами повышает риск возникновения рака эндометрия, а терапия препаратами прогестина снижает. Это утверждение спровоцировало сокращение числа назначений ЗГТ, продолжавшегося до введения в практику комбинированной терапии (эстрогены плюс прогестин).

Результаты Million Women Study (MWS, 2005) продемонстрировали профилактический эффект в отношении возникновения рака эндометрия у пациенток, принимающих ЗГТ, в сравнении с теми, кто никогда ее не получал (ОР 0,71; 95 % ДИ: 0,56-0,90). В последних исследованиях вновь подтверждается гипотеза о незначительном защитном эффекте ЗГТ в отношении рака эндомет­рия у женщин, которые длительно принимают комбинированные препараты.

Рак легких

Рак легких является лидирующей причиной смертности от раковых заболеваний женщин в США. Согласно данным исследования WHI, не было обнаружено повышения риска возникновения рака легких у пациенток, принимавших ЗГТ. Однако при повторном анализе этих данных стало известно, что при использовании ЗГТ повышалась смертность от рака легких (но только не в случае приема конъюгированных эстрогенов в монотерапии). Результаты метаанализа 25 исследований в этой области свидетельствуют о возможном профилактическом эффекте ЗГТ в отношении рака легких. По результатам небольшого исследования, проведенного с участием женщин из Китая, также наблюдалось снижение числа случаев рака легких у женщин, получавших ЗГТ. Снижение риска возникновения рака легких на 34 % у пациенток, принимавших ЗГТ, с учетом возраста, национальности, курения и индекса массы тела было подтверждено еще в одном исследовании методом случай-контроль. Тем не менее авторы предупреждают о преждевременной интерпретации этих данных, учитывая, что в исследованиях не контролировались такие показатели, как дозировка и длительность ЗГТ. Для того чтобы в полной мере оценить наличие связи (положительной или отрицательной) между приемом ЗГТ и развитием рака легких, необходимо провести ряд дополнительных проспективных исследований.

Рак яичников

Связь между ЗГТ и повышением риска развития рака яичников является менее очевидной. В исследовании MWS обнаружено незначительное повышение числа случаев возникновения рака яичников у лиц, принимающих ЗГТ. Стандартизированный коэффициент заболеваемости в течение 5 лет составил один случай на 2500 женщин. В исследовании WHI не проводился анализ риска рака яичников, однако по аналогии с РМЖ причиной общего уменьшения числа случаев возникновения этой формы рака могло быть снижение частоты приема ЗГТ. Большинство исследований, которые проводились для установления причинно-следственной связи между приемом последней и развитием рака яичников, были небольшими и/или ретроспективными. При проведении метаанализа 52 эпидемиологических испытаний было обнаружено, что женщины, которые принимали ЗГТ даже в течение короткого периода времени, имели на 20 % более высокую вероятность развития рака яичников по сравнению с теми, кто никогда ее не получал. В ходе исследования было доказано, что чем больше времени прошло от последнего приема лекарственных препаратов, тем ниже риск возникновения рака. Повышение риска отмечалось как в случае монотерапии эстрогенами, так и при назначении комбинированной терапии эстрогенами и прогестероном. Необходимо отметить, что выводы, полученные в ходе этого исследования, были признаны неверно истолкованными и пугающими. При проведении метаанализа других, более новых исследований также было отмечено повышение риска возникновения рака яичников, причем только для серозной формы. Таким образом, результаты этих двух исследований дают основания включить рак яичников в перечень состояний, риск развития которых ассоциирован с приемом ЗГТ, несмотря на то что он относительно невысокий.

Сахарный диабет

ЗГТ у женщин, больных сахарным диабетом, по-видимому, не влияет или оказывает благоприятный эффект на течение заболевания. По аналогии с ССЗ, у женщин младше 60 лет на фоне приема ЗГТ может снизиться частота встречаемости сахарного диабета 2-го типа, в то время как у более старших пациенток такой эффект не наблюдается. Влияние ЗГТ реализируется через эстроген-опосредованный механизм защиты продукции инсулина и ингибирование апоптоза клеток. Тем не менее на данный момент ЗГТ для лечения или профилактики сахарного диабета назначать не рекомендуется.

Когнитивные функции

Данные относительно влияния ЗГТ на деменцию и болезнь Альцгеймера весьма противоречивы. Некоторые доказательства дают основание предполагать, что краткосрочное назначение ЗГТ у лиц в возрасте менопаузы способствует долгосрочной профилактике когнитивной дисфункции. Последние клинические исследования были организованы с целью проверки временной гипотезы в разрезе влияния эстрадиола на когнитивные функции. В них продемонстрировано отсутствие воздействия этого гормона на вербальную память, способность к целенаправленной деятельности или глобальную когнитивную деятельность у пациенток в возрасте ранней (до 6 лет с момента начала) или поздней (более 10 лет) менопаузы. Исходя из этих результатов, нет достаточно данных, чтобы рекомендовать ЗГТ для профилактики когнитивной дисфункции у женщин после менопаузы.

Инсульт

Исследование The Women’s Estrogen for Stroke Trial (WEST, 2001) было спланировано с целью изучить влияние ЗГТ на риск возникновения инсульта. В этом исследовании приняли участие 664 женщины постменопаузального возраста (средний возраст 71 год) с высоким риском возникновения инсульта. В результате различия между группой ЗГТ (1 мг таблетированного эстрадиола) и группой плацебо не обнаружено. Большинством обсервационных исследований не подтверждена зависимость риска возникновения инсульта от приема ЗГТ, особенно у более молодых женщин.

Смертность

На данный момент существуют доказательства, что ЗГТ, назначенная женщинам в начале менопаузы, снижает уровень общей смертности. Особенно это касается лиц, перенесших гистерэктомию и получающих терапию только эстрогенами. В ходе исследования WHI в подгруппе участниц в возрасте 50-59 лет, которые принимали только содержащие эстроген препараты, было обнаружено статистически значимое снижение общей смертности (ОР 0,73; 95 % ДИ: 0,53-1,00). Тем не менее при повторном анализе результатов исследования WHI не удалось определить значимое снижение показателя общей смертности в младшей возрастной группе пациенток как при условии монотерапии эстрогенами, так и при комбинированной терапии (исследование препарата Prempro). Аналогично не было обнаружено снижения уровня общей смертности при применении ЗГТ или плацебо в группе женщин старше 60 лет.

Выводы и перспективы

Совершенно очевидно, что стратегии лечения женщин в климактерическом периоде претерпели значительные изменения с тех пор, когда появились результаты исследований WHI и MWS. В свете этих данных лицам, страдающим от ночной потливости и приливов, ЗГТ следует назначать в самых низких дозах на короткий период времени, что значительно облегчает симптомы и улучшает качество жизни. Также общепризнанным является тот факт, что ЗГТ безопасна для женщин младшей возрастной категории, в начале менопаузы, без факторов риска (РМЖ, ССЗ, инсульт). Для этой категории лиц преимущества ЗГТ, включая профилактику остеопороза, ишемической болезни сердца и сахарного диабета, преобладают над возможными рисками. Результаты, полученные в ходе одного из последних исследований (Early versus Late Intervention Trial with Estradiol, ELITE, 2014), подтверждают гипотезу о том, что преимущества применения ЗГТ зависят от времени ее начала (в течение < 6 лет после наступления менопаузы). Тем не менее результаты многих других исследований демонстрируют незначительные благоприятные результаты приема ЗГТ у лиц младшей группы. У женщин старше 60 лет следует избегать ее назначения, за исключением тех случаев, когда менопаузальные симптомы ухудшают качество жизни. Альтернативные способы применения ЗГТ, такие как трансдермальные пластыри и лекарственные препараты из других групп (например тиболон и ралоксифен) могут оказаться полезными для некоторых категорий пациенток. Биологически активные добавки растительного происхождения (клопогон кистевидный, клевер красный, соя, хмель обыкновенный, Angelica Sinensis [ангелика китайская]) также могут способствовать некоторому облегчению симптомов.

Таким образом, женщинам и их лечащим врачам следует принимать решение о назначении ЗГТ прежде всего c учетом индивидуальных особенностей пациентки и принимая во внимание соотношение риск/польза ЗГТ в отношении профилактики хронических заболеваний, общей смертности и качества жизни. Особую значимость такой подход имеет на фоне непрерывно увеличивающегося во всем мире количества женщин в возрасте постменопаузы.

Обзор подготовила Екатерина Потурнак

По материалам: J. L. Bolton

Menopausal Hormone Therapy, Age, and Chronic Diseases: Perspectives on Statistical Trends.

Chem. Res. Toxicol. 2016.29. Р. 1583-1590.