Исследование WOMAN: снижение материнской смертности при раннем применении транексамовой кислоты

Послеродовое кровотечение является одной из основных причин смертности женщин во всем мире. Поэтому поиск новых путей предотвращения материнских потерь вследствие кровотечений остается первоочередной задачей специалистов. Представляем вашему вниманию обзор результатов исследования World Maternal Antifibrinolytic (WOMAN, 2010-2016), имевшего целью оценить влияние раннего применения транексамовой кислоты на уровень смертности, частоту гистерэктомии и другие исходы у женщин с послеродовым кровотечением.

Первичное послеродовое кровотечение определяется как потеря крови > 500 мл в течение 24 ч после родоразрешения. Эта патология во всем мире является основной причиной материнской смертности, ежегодно приводя к гибели приблизительно 100 тыс. родильниц; большинство из них умирают вскоре после родов. Почти все случаи смерти происходят в странах с низким и средним уровнем доходов.

Основной механизм действия транексамовой кислоты заключается в ингибировании процесса ферментативного расщепления фибриногена и фибрина под влиянием плазмина. В систематическом обзоре клинических исследований эффективности транексамовой кислоты при хирургических вмешательствах продемонстрировано, что данное лекарственное средство уменьшает объем кровопотери приблизительно на одну треть. Также в результате применения транексамовой кислоты снижается уровень смертности вследствие посттравматических кровотечений. Так, согласно результатам исследования Clinical Randomisation of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage (CRASH-2, 2010) с участием 20 211 пациентов с острым посттравматическим кровотечением, применение транексамовой кислоты способствовало снижению распространенности летального исхода без видимого повышения частоты развития тромбоза сосудов. При этом обнаружено, что смертность от кровотечений значительно снижалась только при назначении транексамовой кислоты в течение 3 ч после травмы. Введение препарата в более поздние сроки не приносило пользы.

После травмы часто происходит ранняя активация фибринолиза, что ассоциируется с повышением смертности. Травматическое повреждение является пусковым фактором высвобождения тканевого активатора плазминогена – фермента, превращающего плазминоген в плазмин. Аналогичные процессы ранней активации фибринолиза наблюдаются и после родов. В течение 1 ч после родоразрешения сывороточная концентрация тканевого активатора плазминогена удваивается, возможно, вследствие повреждения тканей. В дальнейшем уровень фермента снижается. С учетом результатов клинических испытаний эффективности транексамовой кислоты при операциях и травмах этот препарат рекомендован для лечения первичного послеродового кровотечения, если утеротоники оказались неэффективными или предполагается травматический генез кровотечения. В то же время необходимы более широкие исследования, подтверждающие эффективность применения транексамовой кислоты в акушерской практике.

Целью исследования WOMAN была оценка влияния раннего назначения транексамовой кислоты на смертность, частоту гистерэктомии и другие исходы у женщин с послеродовым кровотечением.

Методы исследования

Международное мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование WOMAN проводилось с участием женщин в возрасте ≥ 16 лет с кровотечением после вагинальных родов или кесарева сечения в 193 клиниках 21 страны. Клинический диагноз первичного послеродового кровотечения устанавливали на основании оценки кровопотери – > 500 мл после вагинальных родов или 1000 мл после кесарева сечения либо объем, вызывающего нарушение гемодинамической стабильности. Основным критерием включения в исследование была неуверенность клинициста относительно того, следует ли использовать транексамовую кислоту у конкретной женщины с послеродовым кровотечением. Пациентки получали всю необходимую медицинскую помощь по традиционным схемам, а также были рандомизированы на две группы: применения транексамовой кислоты (1 г внутривенно) или плацебо (0,9% раствор хлорида натрия).

Исследование проводилось в соответствии с руководством по надлежащей клинической практике (Good Clinical Practice, GCP), разработанным в рамках Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для человека (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH).

Пациенткам внутривенно вводили 1 г (100 мг / мл) транексамовой кислоты со скоростью приблизительно 1 мл/мин. В случае продолжения кровотечения через 30 мин или при его прекращении и последующем возобновлении в течение 24 ч выполняли повторную инфузию 1 г транексамовой кислоты или плацебо (0,9% раствор хлорида натрия). Результаты исследования оценивали в случае смерти пациентки, при выписке или спустя 6 нед (42 дня) после рандомизации (в зависимости от того, что произошло раньше). Наблюдение за развитием побочных эффектов проводили до 42-го дня.

Первичной комбинированной конечной точкой была частота случаев смерти вследствие всех причин или гистерэктомии в течение 42 дней после рандомизации. Исследователи фиксировали непосредственную причину смерти (окончательный патофизиологический процесс, приведший к летальному исходу). Поскольку не было оснований полагать, что транексамовая кислота способствует снижению смертности вследствие не относящихся к кровотечению причин, авторы исследования оценивали эффект данного препарата в отношении смертности, связанной с кровотечением (вторичная конечная точка). Вторичные конечные точки также включали частоту тромбоэмболических событий; хирургических вмешательств, проводимых после рандомизации с целью гемостаза; осложнений и побочных эффектов; показатель качества жизни по шкале European Quality of Life Questionnaire (EQ5D); развитие тромбоэмболического события у младенцев участниц исследования, кормящих грудью (оценивалось на основании клинических признаков без проведения специального обследования).

Результаты

В исследование WOMAN вошли 20 060 женщин, которых рандомизировали на две группы: получающих транексамовую кислоту (n = 10 051) или плацебо (n = 10 009). Из общего количества участниц 20 012 (99,7%) была назначена первая доза препаратов (10 037 – транексамовая кислота и 9975 – плацебо). Семь женщин отказались от участия в исследовании после рандомизации; не удалось получить результатов относительно первичной конечной точки у 32 пациенток и 12 – не соответствовали критериям исследования. В первичный анализ были включены данные 20 021 (99,8%) женщины. Обе исследуемые группы были сопоставимы по исходным характеристикам.

За период исследования летальный исход имел место в 483 случаях, из которых в 374 (77%) – в течение 24 ч после рандомизации и в 43 (9%) – в течение 1 ч. В 346 случаях причиной материнской смерти было кровотечение. В таблице 1 представлены результаты исследования эффективности транексамовой кислоты в отношении уровня смертности. Как следует из таблицы 1, риск летального исхода вследствие кровотечения был значительно ниже у лиц, получавших транексамовую кислоту. Не обнаружено существенных отличий между группами по показателю частоты смерти вследствие тромбоэмболии легочной артерии, органной недостаточности, сепсиса, эклампсии или других причин.

У женщин, получавших транексамовую кислоту в течение 3 ч после родов, наблюдалось значительное снижение риска смерти вследствие кровотечения (89 умерших в группе активного лечения против 127 – в группе плацебо). При введении транексамовой кислоты позднее 3 ч не отмечено значительного снижения этого показателя. Не выявлено различий в эффективности данного препарата в зависимости от характера родов или причины кровотечения (табл. 2).

Таблица 2. Снижение частоты случаев смерти вследствие кровотечения (анализ в подгруппах)

 

Таблица 2. Снижение частоты случаев смерти вследствие кровотечения (анализ в подгруппах)

Гистерэктомия была проведена 799 женщинам: 608 (86%) – в день рандомизации и 191 (27%) – в течение 1 ч после рандомизации. Из общего количества выполненных оперативных вмешательств 578 (81%) были выполнены с целью контроля кровотечения. Между больными, получавшими транексамовую кислоту и плацебо, не наблюдалось значительной разницы в степени риска проведения гистерэктомии для купирования кровотечения.

Первичная конечная точка (уровень общей смертности или необходимость в гистерэктомии на протяжении 42 дней после родов) достигнута у 1080 женщин. Из них у 371 (34%) – гистерэктомия не проводилась; у 112 (10%) пациенток летальный исход наступил после операции и 597 (55%) – выжили после хирургического вмешательства. В группе транексамовой кислоты не отмечено значительного снижения риска смерти от всех причин и необходимости в гистерэктомии по сравнению с плацебо (5,3 против 5,6% соответственно; ОР 0,97). При анализе влияния транексамовой кислоты на первичную конечную точку не обнаружено зависимости от времени начала терапии, характера родов или причины кровотечения.

Между группами не наблюдалось существенных различий в частоте применения внутриматочной тампонады, эмболизации маточных артерий, ручного отделения плаценты или перевязки артерий. С целью гемостаза лапаротомия была проведена в 209 случаях, из которых 114 (55%) – после кесарева сечения и 95 (45%) – после вагинальных родов. Значительное снижение частоты лапаротомии для контроля кровотечения отмечено у женщин, получавших транексамовую кислоту. При этом эффективность данного препарата не зависела от времени после родоразрешения, характера родов и причины кровотечения.

Частота тромбоэмболических событий (тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, инфаркт миокарда и инсульт) и риск органной недостаточности (почечной, сердечной, дыхательной и печеночной) мало отличалась в группе транексамовой кислоты по сравнению с плацебо. У женщин, получавших активное лечение, реже наблюдались судорожные приступы (33 [0,33%] против 43 [0,43%] случаев). У новорожденных обеих групп не зафиксировано тромбоэмболических явлений. Не отмечено существенной разницы между группами в показателях качества жизни.

Таблица 3. Частота случаев смерти в зависимости от времени начала лечения

 

Таблица 3. Частота случаев смерти в зависимости от времени начала лечения

учетом результатов предыдущих исследований транексамовой кислоты сформировано весомое предположение о том, что раннее назначение этого лекарственного средства является наиболее эффективным. В таблице 3 представлены результаты исследования WOMAN в сопоставлении с результатами CRASH-2.

Выводы

Таким образом, в данном исследовании доказано, что применение транексамовой кислоты способствует снижению уровня смертности вследствие кровотечения и частоты лапаротомии для его контроля, не вызывая каких-либо побочных эффектов или осложнений.

На фоне внутривенного введения транексамовой кислоты выявлено статистически достоверное снижение смертности, обусловленной кровотечением, без существенного влияния на таковую вследствие других причин.

Несмотря на то что использование транексамовой кислоты не способствовало предотвращению гистерэктомии, оно обусловливало значительное снижение частоты лапаротомии, проводившейся для контроля кровотечения.

Результаты исследования WOMAN свидетельствуют о том, что при необходимости применения транексамовой кислоты таковую следует назначать сразу после начала послеродового кровотечения наряду с утеротониками. Начало комплексного лечения в течение 3 ч после родов способствует значительному снижению риска летального исхода вследствие кровотечения.

Подготовила Виктория Лисица

По материалам: WOMAN Trial Collaborators.Effect of early tranexamic acid administration on mortality,hysterectomy, and other morbidities in women withpost-partum haemorrhage (WOMAN): an international,randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2017; 389: 2105-2116.