Остеопороз у мужчин*

Остеопороз (ОП) продолжает оставаться обще- признанной проблемой, но, к сожалению, при возникновении переломов терапия этого заболевания в большинстве случаев не проводится. У мужчин треть составляют переломы бедренной кости [1], и уровень смертности в результате переломов бедра на 37,5% превышает аналогичный показатель у женщин [2]. Примерно 40% таких переломов случаются в домашних условиях, а у 20% мужчин с переломом бедра в анамнезе через определенное время случается повторный перелом. Почти половина переломов бедренной кости у мужчин происходит в возрасте до 80 лет [3].
Среди пожилых мужчин также распространены переломы позвонков. Однако по сравнению с женщи- нами частота таких травм с возрастом у них снижается, что, по видимому, обусловлено не ОП, а травматическим генезом переломов [46]. Большинство переломов позвонков (70-85%) безболезненны и приводят к уменьшению роста, снижению качества жизни, респираторным нарушениям [7], повышают риск смерти, бедренных и других переломов. Установлено, что большая часть переломов возникает у мужчин, даже если при исследовании минеральной плотности кости (МПК) у них не выявляют остеопоротических изменений. Это свидетельствует о необходимости использования других диагностических критериев для выявления риска переломов [8].

Вторичные причины потери костной массы

ОП у мужчин часто имеет вторичное происхождение (табл. 1). К основным вторичным причинам ОП относятся: прием кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, гипогонадизм [9].

Потеря костной массы

По результатам проведенных лонгитудинальных исследований (Delmans P.D., Szulc P., 2001) было сделано предположение, что динамика потери костной массы у мужчин увеличивается после 70 лет [14] и связана с дефицитом тестостерона или эстрадиола [15]. По сравнению с потерей костной массы у женщин, у которых с возрастом нарушается трабекулярная структура, потеря костной массы у мужчин связанная с истончением трабекул – вторична и обусловлена снижением синтеза кости [16]. Низкий риск возникновения переломов в начале жизни у мужчин объясняется сохранением у них количества трабекул. Если у мужчин потеря губчатого вещества начинается в молодом возрасте, то она обусловлена измене- ниями системы, которая регулируется инсулиноподобным фактором роста 1 (IGF1), тогда как потеря кортикального слоя кости происходит позже (в 85% случаев начинается после 50 лет) и связана со снижением биодоступности тестостерона, эстрогена и с изменениями костной ткани [17].

Диагностика

МПК, измеряемая с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, – один из наиболее точных способов оценки риска возникновения переломов. Уменьшение МПК бедренной кости на одно стандартное отклонение (standard deviation, SD) повышает риск развития перелома этой кости в 2,6 раза. Исходя из прямой взаимосвязи между МПК и переломами, рабочая группа ВОЗ разработала критерии диагностики ОП и остеопении для женщин постменопаузального возраста, основываясь на общих показателях МПК бедра (табл. 2). На сегодня эти рекомендации применимы и по отношению к мужчинам.

Согласно последним эпидемиологическим данным, у мужчин и женщин одного возраста наблюдается почти одинаковый риск возникновения переломов независимо от абсолютной величины МПК позвонков или бедренной кости [18-20]. Тем не менее средний показатель МПК у мужчин с переломом бедра выше по сравнению с таковым у женщин. Это позволяет предположить, что риск возникновения переломов у мужчин, в отличие от женщин, обусловлен другими факторами (костной микроархитектоникой, травматизмом).
Используя специфические для мужчин показатели МПК бедренной кости, в исследовании National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III, 1999-2002) выявлено, что в США у 6% мужчин в возрасте после 50 лет имеется ОП и у 47% – остеопения [21], а у женщин – 18 и 50% соответственно. Однако если бы для мужчин использовались критерии оценки ОП, применяемые для женщин, то распространенность ОП и остеопении у мужчин была бы ниже на две трети.
Мужчинам старше 70 лет, а также лицам младше этого возраста, но при наличии факторов риска развития ОП, рекомендуется денситометрия кости (табл. 3). Измерение МПК шейки бедра предпочтительнее, чем измерение МПК тел позвонков. При этом у пациентов в обязательном порядке следует оценивать факторы риска возникновения ОП и наличие клинических признаков развития ОП из-за вторичных причин.

Дополнительные методы диагностики

Лабораторные исследования
Стандартные лабораторные исследования включают определение в сыворотке крови уровней креатинина, тиротропина и общий анализ крови. При наличии клинических показаний могут быть выполнены следующие лабораторные методы исследования: определение уровня белка в крови, выявление в моче белка Бен-Джонса (с целью диагностики моноклональной гаммапатии), тест на выявления антител к тканевой трансглютаминазе (для выявления целиакии), определение содержания кортизола и кальция в суточном количестве мочи, тесты на антитела к ВИЧ.
Поскольку на основании анамнеза заболевания и данных объективного осмотра не всегда удается диагностировать гипогонадизм, у мужчин с ОП рекомендуется определять уровень общего тестостерона. В некоторых случаях дополнительную информацию можно получить при определении уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). Например, у пациентов с инсулинорезистентностью или ожирением низкий уровень ГСПГ может затруднять оценку уровня общего тестостерона.
Также следует определять уровень 25-гидрокси-витамина D в крови. При его концентрации ниже 30 нг/мл (75 нмоль/л) показано лечение.
Некоторые данные свидетельствуют о взаимосвязи маркеров метаболизма костной ткани с риском возникновения переломов у мужчин [24]. Эти биологические маркеры высокоизменчивы, их измерение не улучшает качество диагностики ОП, поэтому в обычной практике оно не рекомендуется. Однако такая диагностика может быть показана в тех случаях, когда ОП не может быть выявлен с помощью обычных методов, а также для мужчин с очень низкой МПК с целью выявления интенсивности костеобразования.

Лечение

Решение о проведении терапии должно основываться на оценке абсолютного риска возникновения переломов. Значение МПК – ключевой фактор в принятии данного решения. Рабочая группа ВОЗ установила, что факторы риска могут быть использованы в качестве предикторов риска переломов независимо от показателей МПК как у мужчин, так и у женщин (табл. 3) [22, 30]. Считается, что использование этих факторов наряду с оценкой МПК улучшит профилактику возможных переломов по сравнению с использованием только показателей МПК. Кроме того, предиктором повышенного риска переломов является низкий уровень таких биомаркеров, как тестостерон [23] и 25-гидроксивитамин D.
Немедикаментозная терапия
Общие профилактические мероприятия и изменение образа жизни рекомендованы всем мужчинам. К ним относят:

• физические упражнения, направленные на снижение избыточного веса, включая тренировки, с целью увеличения мышечной массы и силы (выполнять не реже трех раз в неделю);
• освоение программ, направленных на профилактику падений (упражнения на балансировку, визуальная оценка обстановки и т.п.);
• адекватное потребление кальция с продуктами питания (1200-1500 мг/сут) и/или в таблетированном виде; витамина D (800-2000 МЕ/сут),особенно для мужчин старше 65 лет; целевой уровень 25-гидроксивитамина D в крови ≥ 30 нг/мл (75 нмоль/л);
• отказ от курения и алкоголя.

Здоровым людям старшего возраста показаны интенсивные, с возрастающей нагрузкой, физические упражнения, направленные на увеличение мышечной массы [32], поскольку в целом это приводит к повышению МПК. Несмотря на недостаточное количество данных клинических исследований (Michaelsson K., Olofsson H. et al., 2007), свидетельствующих о том, что такие занятия снижают риск возникновения переломов, результаты наблюдений подтверждают низкий уровень риска переломов среди мужчин старшего возраста, которые ведут активный образ жизни [33]. Метаанализ исследований (Chang J.T. et al., 2004) показал, что упражнения на балансировку и повышение физической выносливости снижают риск падений среди пожилых мужчин [34]. Поэтому стратегию, направленную на предупреждение падений [35], следует рекомендовать всем пациентам.
Для поддержания МПК часто рекомендуется принимать кальций в комбинации с витамином D, однако данные исследований относительно пользы такой комбинации противоречивы. Вместе с тем, в последнем систематическом обзоре (Tang B.M. et al., 2007), включавшем около 64 тыс. участников рандомизированных исследований, выявлено, что при приеме кальция в дозе ≥ 1200 мг/сут или кальция с витамином D (800 МЕ/сут и более) частота переломов у лиц обоего пола старше 50 лет снижалась на 12% [37]. При этом снижение частоты переломов было более выражено у пациентов, которые хотя бы на 80% соблюдали предписанные рекомендации по приему кальция и витамина D. Частота переломов в данной группе снизилась на 24% по сравнению с 12% пациентов с низким уровнем комплайентности. Кроме того, частота переломов снижалась у лиц, у которых суточное потребление кальция и витамина D составило не менее 1200 мг и 800 МЕ соответственно. Исследованием, в котором сравнивали эффективность приема кальцитриола (активного метаболита витамина D3) в дозе 0,5 мкг/сут с соединениями кальция в дозе 1 г/сут, выявлено, что изменения МПК были сходны в обеих группах в течение двухлетнего периода [38]. С целью поддержания концентрации 25-гидроксивитамина D в крови на уровне 30 нг/мл и более необходим дополнительный прием 800-200 МЕ/сут холекальциферола [39]. Рекомендованная суточная доза кальция для мужчин с ОП составляет 1200-1500 мг.
Медикаментозная терапия
Медикаментозную терапию назначают мужчинам, у которых показатель T score ниже -2,5 или, если, диагностированы потеря костной массы и переломы позвонков. Большинство специалистов также рекомендуют проводить фармакотерапию лицам с остеопенией и невертебральными переломами, возникающими в результате незначительных травм (схема).
Бисфосфонаты
По результатам рандомизированного двойного слепого исследования (Orwoll E., Ettinger M. et al., 2000) с участием 241 мужчины с гипо- или эугонадизмом и ОП было установлено, что лечение алендронатом в дозе 10 мг/сут в течение 2 лет увеличивает МПК позвоночника и шейки бедра [40] и достоверно снижает частоту рентгенологически (но не клинически) диагностированных переломов позвонков в течение 2 лет (0,8% по сравнению с 7,1% в группе плацебо). Снижения частоты переломов другой локализации исследованием не выявлено.
В открытом сравнительном исследовании (Ringe J.D. et al., 2006) пациенты с ОП принимали пероральный бисфосфонат ризедронат в дозе 5 мг/сут в течение года. В результате у них установлено повышение МПК позвоночника, проксимального отдела бедренной кости [41] и рентгенологически диагностировано снижение риска возникновения переломов позвонков. Однако недостатком этого исследования было отсутствие слепого контроля. Чтобы определить влияние пероральных бисфосфонатов на снижение риска невертебральных и бедренных переломов у мужчин с ОП требуются дополнительные сведения.
В последнее рандомизированное клиническое испытание (Lyles K.W., Colon-Emeric C.S. et al., 2007) были включены пожилые мужчины с переломами бедренной кости в анамнезе, которым в течение 23 мес назначали внутривенно золедроновую кислоту в дозе 5 мг 1-2 раза в год. В результате было установлено уменьшение общеклинических проявлений переломов и смертности, хотя частота переломов бедра в результате такой терапии не снижалась [42]. К возможным неблагоприятным эффектам золедроновой кислоты относятся лихорадка, миалгия, ухудшение функции почек.
Одновременное применение парентеральных и пероральных форм бисфосфонатов в редких случаях может привести к остеонекрозу челюсти, однако в настоящее время описано лишь несколько таких случаев у пациентов, получающих терапию ОП в рекомендованных дозах [43].
Анаболические препараты
С помощью анаболических препаратов возможно корректировать недостаточную функцию остеобластов, обусловливающую ОП у мужчин [44]. В исследованиях E.S. Orwoll et al. (2003) обнаружено, что ежедневное подкожное введение 20 мкг терипаратида (паратиреоидного гормона) увеличивает МПК позвоночника и проксимального отдела бедра у мужчин с гипо-, эугонадизмом и ОП [45]. Последующие наблюдения J.-M. Kaufman еt al. (2005) показали, что проведенная терапия терипаратидом ассоциировалась со снижением риска переломов позвонков среднетяжелой и тяжелой степени [46]. Данные относительно влияния терипаратида на невертебральные переломы отсутствуют. Следует отметить, что повышение МПК, обусловленное паратиреоидной гормональной терапией, замедлялось, когда паратиреоидные гормоны назначали вместе с алендронатом [47]; также МПК не изменялась, когда в дополнение к гормонам назначали резидронат [48]. По окончании паратиреоидной гормональной терапии рекомендовано лечение бисфосфонатами, поскольку такая тактика положительно влияет на повышение МПК [49]. Побочные эффекты терипаратида незначительны и включают головокружение и судороги мышц нижних конечностей (менее чем у 10% пациентов). В онкогенетическом эксперименте, проведенном на крысах, было выявлено повышение риска развития остеосаркомы в результате применения терипаратида, однако в исследованиях на людях эти данные не подтвердились. Этот препарат показан мужчинам с тяжелым ОП, а также лицам, у которых терапия бисфосфонатами неэффективна.
Терапия тестостероном
В настоящее время проведено небольшое количество испытаний, посвященных изучению эффективности терапии ОП тестостероном у мужчин, и ни в одном из них не использовали переломы как конечную точку исследования. Влияние тестостерона на кортикальное и губчатое вещества кости максимально выражено у гипогонадных взрослых пациентов [50]. В трехлетнем исследовании (Amory J.K., Watts N.B. et al., 2004), включавшем мужчин старше 65 лет с гипогонадизмом, получавших заместительную терапию тестостероном, установлено повышение МПК позвоночника на 8,9% по сравнению с группой плацебо [51]. В двухлетнем наблюдении (Benito M., Vasilic B., et al., 2005) за пациентами с гипогонадизмом с использованием магниторезонансного исследования выявлено, что терапия тестостероном увеличивает прочность губчатого вещества [52].
Результаты применения тестостерона у эугонадных мужчин неоднозначны. В одном исследовании (Snyder P.J. et al., 1999) при трансдермальном применении гормона не повышалась МПК у эугонадных мужчин старше 65 лет по сравнению с группой плацебо [53], тогда как в ходе других наблюдений F.H. Anderson et al. (1996-1997) было установлено, что внутримышечные инъекции улучшали показатели МПК [54, 55]. Такие различия в эффективности терапии могут быть связаны с исходным уровнем тестостерона в организме до начала лечения. Предварительный анализ первого исследования [53] показал, что у мужчин с уровнем тестостерона ниже 200 нг/дл отмечалось существенное повышение МПК позвоночника в ходе гормональной терапии. Неблагоприятные эффекты при применении тестостерона, такие как полицитемия, апноэ во сне, доброкачественное увеличение или рак простаты, являются противопоказанием для проведения такой терапии с целью лечения ОП эугонадных мужчин до тех пор, пока не будут получены дополнительные данные в поддержку лечения тестостероном данной группы лиц.
Таким образом, в последнее время отчетливо наблюдается снижение риска возникновения невертебральных переломов и переломов бедренной кости в результате пероральной терапии бисфосфонатами. Следует отметить, что периодичность исследования МПК все еще окончательно не определена. Считается, что проведение оценки МПК один раз в два года вполне рациональна для мужчин, в т.ч. и для тех, кому проводится медикаментозная терапия ОП. Дополнительного изучения требуют и аспекты безопасности терапии тестостероном.

Рекомендации

Международное общество по клинической денситометрии (International Society for Clinical Densitometry) рекомендует проводить скрининг МПК мужчинам 70 лет и старше, а также лицам младше 70 лет с повышенной ломкостью костей, переломами или другими состояниями, свидетельствующими о предрасположенности к ОП [57]. Канадское практическое руководство (Canadian clinical practice guidelines) от 2002 г. рекомендует выполнять скрининг у мужчин старше 65 лет [58]. В обоих руководствах предлагается применять бисфосфонаты в качестве первой линии терапии у мужчин из группы риска по ОП (согласно показателям МПК), лицам старше 50 лет с переломами и показателем T score ниже -1,5, а также мужчинам любого возраста с остеопенией, принимающим кортикостероиды длительностью ≥ 3 мес или страдающим гипогонадизмом. В последнем руководстве Национальной ассоциации остеопороза США (National Osteoporosis Foundation guidelines) [59] рекомендуется проводить медикаментозную терапию мужчинам в возрасте 50 лет и старше с переломом позвонков или бедренной кости; лицам с T score < -2,5; при T score в пределах от -1,0 до -2,5 с 3% и более вероятностью перелома бедренной кости в течение последующих 10 лет или с 20% вероятностью переломов в результате незначительного травматизма.
Таким образом, ОП у мужчин часто остается недиагностированной и нелеченной патологией. У лиц старше 70 лет и у мужчин молодого возраста с клинически проявляющимися факторами риска развития ОП следует измерять МПК, используя двухэнергетическую рентгенологическую абсорбциометрию. Также необходимо определять уровень общего тестостерона и 25-гидроксивитамина D в крови. Кроме этого, пациентам следует рекомендовать прием кальция в дозе как минимум 1200 мг/сут, витамин D по 800 МЕ/сут и регулярно выполнять физические упражнения по наращиванию мышечной массы. Уровень T score ≤ -2,5 – показатель потери костной массы. Показанием к назначению медикаментозной терапии является диагностированный перелом позвонков. В качестве препаратов первой линии терапии ОП у мужчин в настоящее время рекомендуют пероральные бисфосфонаты. При их назначении пациента следует проинформировать о возможных нежелательных эффектах антиостеопоротической терапии.

* С полной версией можно ознакомиться: The New England Journal of Medicine. April 3, 2008; Number 14; Volume 358: 1474-1482.