Новые аспекты лечения аденомы предстательной железы – перманентная революция?

Большинство пожилых мужчин, страдающих расстройствами мочеиспускания, в основе которых лежит аденома предстательной железы (АПЖ) или доброкачественный простатический синдром (ДПС), обращаются за помощью в связи с развитием симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП). Последние характеризуются повышением частоты мочеиспусканий, особенно в ночное время, наличием императивных позывов, эпизодами недержания мочи, которые относят к группе раздражительных или ирритативных симптомов. Параллельно имеет место и другая группа симптомов – обструктивные, или опорожнительные: затрудненное мочеиспускание, истончение струи мочи, неполное опорожнение мочевого пузыря и продолжительный период ожидания до начала акта мочеиспускания.
Хотя опорожнительные симптомы у мужчин с АПЖ наблюдаются чаще, ирритативные – оказывают выраженное влияние на общее здоровье, ощутимо снижая качество жизни. Комплекс раздражительных симптомов обусловлен возникшими изменениями в детрузоре мочевого пузыря в ответ на препятствие для оттока мочи. Обструкция шейки мочевого пузыря (ОШМП) сопровождается ишемией, деструктивными изменениями клеток гладкой мускулатуры детрузора, опасностью снижения клеточной адгезии и повышением детрузорной суперчувствительности к нейротрансмиттерам. Дополнительно повышается чувствительность сенсорных волокон, результатом чего является избыток синтеза фактора роста нервов. Одновременно происходит расщепление АТФ в стенке детрузора, что провоцирует сократительную активность и учащение мочеиспускания.
Функциональные и морфологические изменения прямо или косвенно ведут к синдрому доброкачественной простатической обструкции, которую возможно устранить различными лечебными приемами. Следует отметить трудности с объяснением патогенеза СНМП, поскольку нарушение иннервации может происходить не только в мочевом пузыре, но и в простате, простатической уретре, в мышцах тазового дна.
СНМП не только причиняют выраженное беспокойство, но и заметно усиливают потенциальную коморбидность, сопряженную с развитием неврологических, почечных и сердечно-сосудистых заболеваний.
При АПЖ, как правило, обнаруживают гистологические изменения в переходной зоне, которые обусловлены доброкачественным ростом клеток стромальной и железистой ткани с умеренным или выраженным увеличением предстательной железы. Самое поразительное в том, что источником образования большого количества гиперплазированной ткани является переходная зона, составляющая всего 2% объема здоровой железы. В большинстве аутопсийных исследований мужчин в возрасте старше 60 лет находят АПЖ. При этом доказано, что с увеличением возраста вероятность ее возникновения повышается [1]. До 30-летнего возраста АПЖ практически не встречается, к 60 годам наблюдается у 40% мужчин, а к девятой жизненной декаде – уже у 90% (рис. 1).
Поскольку точные причины возникновения АПЖ недостаточно изучены, в настоящее время каузальная терапия остается невозможной.
Клеточное размножение (пролиферация) в паренхиме простаты увеличивает в объеме переходную зону и вторично приводит к пальпируемому туго-эластичному образованию всей простаты.
Оказывается, что приблизительно у половины мужчин с гистологически определяемой АПЖ наблюдается также и увеличение ее объема. Параллельно с учащением возникновения характерных для АПЖ гистологических изменений с возрастом повышается вероятность пальпируемой массы простаты. Помимо увеличения аденоматозной ткани, одновременно или последовательно происходят нарушения функции мочевого пузыря. Их причина двояка: с одной стороны, наблюдаются возрастные изменения детрузора, сопровождающиеся нарушением проводимости нервных образований, их ослаблением, а с другой – компенсаторный ответ детрузора на возникшее сужение уретры и необходимость его преодоления для опорожнения мочевого пузыря.
Симптомокомплекс, развивающийся у мужчин при АПЖ, может иметь вариабельную выраженность и различные названия (увеличенная простата, СНМП, доброкачественная простатическая обструкция), но по существу объединен единым термином «доброкачественный простатический синдром» [2, 3]. К сожалению, в этой новой концепции не нашли отражения те изменения детрузора, которые в нем происходят. Нарушения иннервации обусловлены возрастными процессами деградации нервных образований, сопровождающимися ослаблением сократительной способности детрузора. Соответственно между отдельными компонентами нет четкой взаимосвязи. Так, с помощью уродинамических методов можно подтвердить, что от 50 до 60% мужчин имеют ОШМП, обусловленную ростом АПЖ. Следствием этой непостоянной связи считается то, что у больных составляющими ДПС являются: увеличенная простата, ОШМП и СНМП. Однако эти изменения могут встречаться и в других вариантах (рис. 2).

Прогрессирование заболевания

СНМП обнаруживаются более чем у 40% мужчин, причем их выраженность может быть как умеренной, так и тяжелой [4].
Приблизительно у трети мужского населения с ДПС с интервалом от трех до пяти лет после установления диагноза отмечается прогрессирование болезни. Свидетельством этому являются: усиление выраженности СНМП (симптоматическая прогрессия), изменения мочевого тракта (клиническая прогрессия), в частности рецидивирующая мочевая инфекция, камни мочевого пузыря либо эпизоды недержания мочи. У большинства этих больных возникает симптоматическая прогрессия. Повышенный риск прогрессии отмечается у мужчин старше 65 лет. Ее признаки таковы: изначально выраженная симптоматика (сумма по международной шкале оценки простатических симптомов [IPSS] > 17), снижение скорости потока мочи (Qmax < 10,6 мл/сек), большой объем аденомы (> 31мл), повышенная концентрация простатоспецифического антигена (ПСА) в сыворотке (> 1,6 нг/мл) и наличие остаточной мочи (> 40 мл). Иногда в отдельных наблюдениях невозможно определенно судить о явной прогрессии заболевания, в то время как повышение отмеченных параметров подтверждает эту тенденцию.

Лечение

Последнее десятилетие характеризуется отчетливой сменой парадигмы в лечении АПЖ – взамен агрессивной направленности в клинической практике широко используется медикаментозная терапия. Новые направления в лечении АПЖ основываются на функциональной реконструкции нижнего мочевого тракта, воздействуя на механизмы фармакологического контроля, способствуя тем самым устранению накопительных симптомов.
Другая группа препаратов редуцирует объем аденомы, снижая выраженность опорожнительных симптомов.
Используемые виды медикаментов, влияющие на составляющие компоненты и прогрессию заболевания, таковы:

• α1-антагонисты адренорецепторов (α-адреноблокаторы [α-АБ]);
• ингибиторы 5-α-редуктазы;
• антихолинергики (антимускариники);
• ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа;
• растительные экстракты (фитопрепараты);
• α-АБ + ингибиторы 5-α-редуктазы;
• α-АБ + антихолинергики.

Механизм действия α-АБ
Около 40% клеточного объема человеческой простаты состоит из гладкой мускулатуры, тонус которой регулируется симпатической нервной системой. На нейромышечных концевых пластинках выделяется свободный норадреналин, который на постсинаптических мембранах связывается с α₁-адренорецепторами. Большая часть этих адренорецепторов человеческой простаты является α1D-типом. Посредством прямой ингибиции α-АБ ведут к релаксации гладкой мускулатуры в простате. Сопротивление простатической капсулы и области шейки мочевого пузыря в результате их воздействия редуцируется. Наряду с понижением активности α₁-адренорецепторов в простате α-АБ снижают выраженность СНМП, а также способствуют ингибиции α₁-адренорецепторов в детрузоре и спинном мозге [5].
На фармакологическом рынке Украины широко используются препараты тамсулозин (омник, флосин), доксазозин (кардура) (в России еще альфузозин и теразозин), а также несколько рекламируемых генериков (фокусин, хитрин). Следует отметить необоснованность применения последних, поскольку они не проходили важных многонациональных испытаний, а их предполагаемая целесообразность основана на добавлении некоторых витаминов и микроэлементов.
При адекватном дозировании препаратов различных брендов их эффективность приблизительно одинакова. Наряду со снятием ирритативного компонента, α-АБ оказываются эффективными в устранении субъективных и объективных проявлений АПЖ у 80% больных. Их лечебный эффект сводится к следующему:

• воздействие на этиопатогенетические механизмы гиперактивности мочевого пузыря;
• уменьшение сократительной способности детрузора;
• уменьшение гидрофильности аденоматозных узлов и простатической части уретры;
• улучшение микроциркуляции в области треугольника Льето и шейки мочевого пузыря;
• ликвидация мучительных проявлений дизурии;
• увеличение проницаемости капилляров, что способствует выведению продуктов воспаления, снимает сосудистый застой, восстанавливает тканевый баланс;
• снятие психологического стресса;
• прием большинства α-АБ сопровождается приемлемой безопасностью.

Необходимо отметить, что концентрация ПСА в крови и объем простаты при применении α-АБ не изменяются.
Большинство из этих средств имеют удобную дозировку, предусматривающую однократный утренний прием препарата, период выведения которого составляет около 22 ч. Улучшение после приема таблетированных лекарств наступает через 5-6 нед, и устранение симптомов отмечается у 70-80% пациентов.
Максимальное действие всех α-АБ сопровождается редукцией проявления СНМП в среднем от 35 до 45% и повышением скорости потока мочи от 2 до 3 мл/сек. После приема препаратов этой группы уменьшение размеров простаты не происходит. α-АБ незначительно уменьшают обструкцию простаты и объем остаточной мочи. Редукция симптомов при продолжающемся лечении остается на протяжении многих лет, поскольку α-АБ пригодны для симптоматического снижения прогрессии. В свою очередь, α-АБ не оказывают эффекта на другие параметры прогрессии, например на накопление мочи.
К побочным действиям относятся: усталость, состояние прострации, головокружение, головная боль, диарея, отек слизистой оболочки носа, гриппоподобный синдром и аномальная эякуляция. Ортостатическая гипотония, наблюдаемая в начале лечения, встречается с различной частотой в зависимости от применяемых субстанций (доксазозин = теразозину > альфузозина > тамсулозина). Доксазозин и теразозин приводят к снижению АД, вызывая гипотензивный эффект на протяжении 1-2 нед; перед операцией необходимо снизить их дозу или отменить. Все α-АБ у пациентов с анамнестически известным ортостатическим синдромом и равным образом с другими α-АБ не должны применяться. Усталость и чувство головокружения при исключении лекарственных средств редуцируются. Побочное действие α-АБ зависит от дозы и после отмены медикаментов реверсирует.
Придавая особое значение уменьшению выраженности навязчивых СНМП и возможности их эффективного лечения, ведущие урологи Европы в рамках проведения 25-го Конгресса Европейской ассоциации университетов (2010) одобрили новый, чрезвычайно сильный селективный α₁-антагонист силодозин.

Ингибиторы 5-α-редуктазы

Увеличение простаты и развитие аденомы происходят только в присутствии тестостерона, который посредством 5-α-редуктазы преобразуется в дигидротестостерон (ДГТ), который вследствие высокой аффинности к андрогенным рецепторам обладает в 4-5 раз более сильной андрогенной потенцией, чем тестостерон. ДГТ повышает в клеточном ядре синтез протеинов, предшественников клеточной пролиферации. Имеются две изоформы энзима 5-α-редуктазы: тип 1 с высокой активностью в простате и тип 2 с выраженной активностью, прежде всего в стромальных и базальных клетках простаты. При отстутствии влияния андрогенов в железистом эпителии простаты включаются механизмы, которые приводят к энзиматическому расщеплению ДНК, усилению апоптоза и к редукции объема простаты. Уменьшение объема простаты приблизительно соответствует максимальным значениям каждого из видов гормональной абляции (кастрации). С редукцией объема предстательной железы наполовину снижается концентрация ПСА в сыворотке крови. Предиктивное значение развития рака простаты следует доказать, если концентрация ПСА за год повышается двукратно.
В качестве ингибиторов 5-α-редуктазы с целью уменьшения объема простаты используют финастерид и дутастерид. Финастерид ингибирует селективно, необратимо и временно зависимо только тип 2 5-α-редуктазы, тогда как дутастерид ингибирует оба изоэнзима (т.н. двойной ингибитор 5-α-редуктазы). Обе субстанции метаболизируются в печени и выделяются в основном через кишечный тракт.
Приблизительно через 3-6 мес непрерывного приема финастерида или дутастерида отмечается редукция опорожнительных симптомов на 30% и объема простаты на 25% [2]. Между финастеридом и дутастеридом нет клинически релевантных различий. Для лечения простаты объемом более чем 30 мл целесообразно применение дутастерида, а при объеме более 40 мл лучше назначать финастерид. В сравнительных исследованиях с α-АБ отмечена незначительная редукция СНМП и усиление потока мочи всего на 1-2 мл/сек. Финастерид или дутастерид предотвращает прогрессию ДПС относительно задержки мочи и необходимости оперативного лечения. Если получен превентивный эффект, такую терапию пациент может получать длительно. Финастерид редуцирует вероятность рецидивов ассоциированных с ДПС макрогематурии и осложнений, обусловленных кровотечением во время простатэктомии.
Побочные действия встречаются редко и сопровождаются уменьшением объема эякулята, потерей либидо, эректильной дисфункцией и гинекомастией. При исследовании через год наиболее значимым оказалось уменьшение эякулята, что существенно не отразилось на общем самочувствии и качестве жизни.
Антихолинергики
Парасимпатические нервные волокна иннервируют детрузор; по ним проходит нервный импульс к М₂- и М₃-мускариновым рецепторам посредством ацетилхолина. Вследствие использования препаратов этой группы происходит блокада постсинаптических М₂- и М₃-рецепторов детрузора, что ведет к редукции его сокращений и неконтролируемой активности. Причем у мужчин без доброкачественной простатической обструкции сокращения детрузора снижаются на 50%, а у больных с наличием этого состояния – на 80% [6].
Уродинамические исследования при гиперактивном мочевом пузыре с применением антихолинергиков подтверждают повышение максимальной емкости мочевого пузыря, позднее появление неконтролируемых сокращений детрузора и объективное увеличение мочепузырной комплайентности.
Распространенными препаратами в комплексном лечении симптомов гиперактивного мочевого пузыря являются: дарифенацин, фезотеродин, оксибутинин, пропиверин, солифенацин, толтеродин и троспиум хлорид. Результаты лечения одним из препаратов свидетельствуют, что для снятия СНМП у мужчин и женщин они одинаково эффективны. В то же время при выраженной ОШМП из-за опасности увеличения количества остаточной мочи эти препараты необходимо применять с осторожностью. Их можно назначать в случае, если исследованиями не подтверждается высокая вероятность задержки мочи.
Максимальная эффективность препаратов проявляется в течение менее недели. Эти антихолинергики редуцируют у мужчин с ДПС частоту моче-испусканий на 20%, никтурию на 30%, неотложные позывы на 80-100%. При этом общее количество баллов по IPSS уменьшается на 40%. Чем меньше объем простаты, тем вероятнее и результативнее применение антихолинергиков. При этом могут наблюдаться осложнения: сухость во рту и носоглотке, обстипация, симптомы назофарингита, снижение зрения и расстройства аккомодации. Вид и частота осложнений при использовании отдельных антихолинергиков отличаются незначительно. Частота задержки мочи коррелирует с таковой в группе плацебо.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа
Большинство исследований, в которых оценивали сексуальную жизнь пожилых мужчин, доказывает, что от 80 до 90% пациентов считают сохранение способности к осуществлению полового акта важнейшим критерием их жизненной удовлетворенности. Сексуальное удовольствие коррелирует с общим состоянием здоровья и в первую очередь определяется имеющимися СНМП. В одном из исследований с участием 80 774 мужчин в возрасте старше 45 лет частота СНМП составила 5‰ на 1000 лиц в год [6]. В другом сообщении отмечается наличие СНМП у 15-20% мужчин старше 60 лет, страдающих АПЖ [7]. Подтверждают зависимость частоты эректильной дисфункции от выраженности СНМП и ряд других исследований [8].
Большинство мультинациональных оценок мужчин в возрасте 50-80 лет показывает, что наличие СНМП тяжелой выраженности сопровождается высокой частотой расстройств эрекции и эякуляции, лишая пациента сексуального удовольствия. Поэтому в комплекс лечения мужских СНМП целесообразно включать ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа – виагру, левитру, сиалис и др.
Фитопрепараты
В последние годы в лечении многих заболеваний наметилась тенденция активного применения лекарственных средств растительного происхождения вместо синтетических субстанций. Не составляют исключения и заболевания предстательной железы.
Оказываемый лечебный эффект растительных препаратов осуществляется за счет содержащихся в них веществ, однако точный механизм их действия остается малопонятным. Многими исследованиями доказано, что оказываемые противовоспалительное, антиандрогенное и эстрогенное действия возможны за счет фитостерола, β-ситостерола, жирных кислот и лептина. Подтверждается их ингибирующее воздействие на факторы роста, α-адренорецепторы, 5-α-редуктазу, мускариновые и ваниллоидные рецепторы.
Экстракты из растений применяются как по отдельности (монопрепараты), так и комбинированно (комбинированные препараты).
Наиболее часто используемыми фитопрепаратами являются:

• тыквенные семена;
• липидостерольный экстракт африканской пальмы;
• экстракты плодов американской карликовой пальмы (Serenoa repens [SrE]).

Так, экстракты SrE широкодоступны, и их использование во всем мире возрастает [9].
Среди многочисленных препаратов растительного происхождения в Украине зарегистрированы и широко используются только два производных SrE – пермиксон и простамол уно.
Одним из наиболее привлекательных свойств препаратов группы SrE является их достаточно быстрое действие. Так, спустя месяц от начала приема простамола уно по 320 мг или соответственно пермиксона отмечается отчетливое снижение выраженности симптоматики. Более того, по мере увеличения продолжительности приема эффект лечения прогрессивно повышается. Симптоматически прием этих препаратов (в отдельности) не уступает по результативности и устойчивости иным медикаментозным методам лечения АПЖ.
Препараты, синтезированные на основе SrE (имеется более 100 вариантов), обладают способностью угнетать активность 5-α-редуктазы и ароматазы и, как следствие, снижать уровень ДГТ с эффектом ингибирования роста простатических тканей. Не вызывает сомнений двойной механизм действия как простамола уно, так и пермиксона. Во-первых, отчетливо выражено свойство противовоспалительного действия, а соответственно – и противоотечного, путем ингибирования медиаторов воспаления. Во-вторых, применение препаратов SrE ведет к последовательному усилению эффекта за счет антипролиферативных свойств посредством ингибирования ароматазы и 5-α-редуктаз обоих типов [10].
Ряд других субстанций (простафинк форте, харзол, азупростат, цернилтон, базотоп-уно, простагутт форте) обладают аналогичными лечебными свойствами, но они в Украине не зарегистрированы. Примечательно то, что эти фитопрепараты редуцируют СНМП незначительно, но вместе с тем отчетливо. Их действие сводится к повышению скорости потока и понижению вероятности задержки мочи.
Следует отметить, что в последнее время в медицинской литературе появились публикации касательно некоторых препаратов, обладающих рядом дополнительных лечебных эффектов, используемых при данной патологии. На наш взгляд, для подтверждения этого необходимо проведение рандомизированных клинических исследований.
Положительное воздействие производных SrE имеет двоякую направленность – на ткани самой предстательной железы и детрузор мочевого пузыря. Взаимодействие между клетками простаты и SrE опосредовано сложными биологическими механизмами и проявляется антиандрогенным, противовоспалительным и проапоптотическим эффектами (рис. 3).
Частота побочных эффектов при использовании фармпрепаратов не превышает таковой в сравнении с плацебо. Тошнота, диарея, головная боль и эректильная дисфункция являются типичными и обратимыми.

Обсуждение

В современных условиях использование α1-АБ в сочетании с ингибиторами 5-α-редуктазы недостаточно для полноценного лечения АПЖ с ее многочисленными симптомами. В комплекс терапии необходимо включать антимускариновые препараты и средства, восстанавливающие эректильную функцию.
Фармакологическое лечение ДПС является принципиально оптимальным для тех больных, у которых отсутствуют абсолютные показания к операции либо имеет место выраженное увеличение АПЖ, а также у пациентов, жалующихся на СНМП, оказывающие влияние на отчетливое снижение качества жизни.
При комбинированной терапии α-АБ с ингибиторами 5-α-редуктазы или антихолинергиками повышается результативность лечения СНМП и снижается риск прогрессии роста АПЖ. Разумеется, при этом не только усиливается благоприятное воздействие препаратов, но также может повышаться частота побочных эффектов, а главное – стоимость. Именно поэтому необходимо взвешивать пользу/риск, обсуждая возможность проведения медикаментозной терапии.
Фармакокинетическое единство и дозировки должны соответствовать параметрам отдельных субстанций. Примечательно то, что комбинированная терапия в течение года применения доказывает заметные преимущества относительно снижения выраженности СНМП и риска прогрессии в сравнении с использованием только одних α-АБ.
На протяжении 6-месячного приема α-АБ у изначально симптоматических больных отмечается только симптоматическая польза. При более длительном применении (в течение 2 или 5 лет) эффективность относительно улучшений СНМП и снижения риска прогрессии значительно выше, чем при назначении монотерапии одной из этих субстанций. Виды осложнений, обусловленные комбинированной терапией, соответствуют таковым, возникающим при использовании монотерапии, но в сумме могут превышать отдельные виды.
При применении α-АБ и антихолинергиков фармакологическое снижение восприимчивости обоих рецепторов в нижнем мочевом тракте обеспечивает преимущество обеих групп субстанций для уменьшения выраженности СНМП.
Мужчины, у которых детрузорная гиперактивность рассматривается как причина СНМП, нуждаются в комбинированной терапии. Следует отметить, что при ней такие осложнения, как сухость во рту, головная боль и эякуляторные нарушения, возникают чаще, чем при лечении отдельными группами препаратов. Больных необходимо информировать о возможности появления остаточной мочи.
Проводя уродинамическое исследование, необходимо брать во внимание степень обструкции, скорость потока мочи, наличие остаточной мочи, объем предстательной железы, а также аденом-ассоциированную симптоматику как наиболее важные критерии.
В подходе к использованию медикаментозного лечения больных АПЖ следует руководствоваться строгими критериями. При малой и/или умеренной выраженности симптомов показано использование фитопрепаратов. Свойством быстрого действия, эффективной редукций СНМП и хорошей переносимостью обладают α-АБ, в связи с чем являются препаратами выбора для первой линии лечения. Они отчетливо редуцируют СНМП и ирритативные симптомы мочевого пузыря, в то время как комбинация α-АБ и антихолинергиков приводит к дальнейшей редукции симптомов или возможной задержке мочи и операции по удалению аденомы. Комбинация α-АБ и ингибиторов 5-α-редуктазы эффективнее редуцирует СНМП и прогрессию болезни, чем использование этих субстанций по отдельности.

Литература

1. Berry S.J., Coffey D.S., Walsh P.C., Ewing L.L. The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J.Urol., 1984; 132: 474-479
2. Oelke M., Kuczyk M.A., Herrmann T.R. Medikamentose Therapie der benignen Prostatahyperplasie. Urologe, 2009; 48: 1365-1377.
3. Hald T., Urodinamics in benign prostatic hyperplasia. A survey. Prostate, 1989;Supp., 2: 269-77
4. Переверзев А.С., Козлюк В.А. Симптомы нижних мочевых путей. Харьков, «Факт», 2009.
5. Oelke M., Hofner K., Berges R.R., Jonas U. Medicamentose Therapie des benignen prostatasyndroms mit α1-Rezeptozblokern. Urologe A., 2002; 41: 425-44.
6. Oelke M., Baard J., Wijkstra H. Age and bladder outlet obstruction are independently associated with detrusor overactivity in patients with benign prostatic hyperplasia. Eur.Urol., 2008; 54: 419-426
7. Vernamme K.M., Dieleman J.P., Bleumink G.S. Triumph Pan European Expert. Eur.Urol., 2002; 42: 324-8
8. Thorpe A., Neal D. Benign prostatic hyperplasia. Lancet, 2003; 361: 1359-67
9. Nehra A. Selectivity therapy for maintaining sexual function in patients with benign prostatic hyperplasia. B.J.U. Int., 2005; 196: 237-243
10. Habib F.K. Serenoa repens; the scientific basis for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Eur.Urol., 2009; Suppl.8: 887-893
11. Fong Y., Milani S., Djavan B. Role of phytotherapy in men with lower urinary tract symptoms. Curr.Opin.Urol., 2005; 15: 45-48.