скрыть меню

Персистенция Mycoplasma genitalium после терапии азитромицином*

страницы: 38-42

Catriona S. Bradshaw, отделение эпидемиологии и профилактической медицины, университет Moнаш Marcus Y. Chen, Центр сексуального здоровья Мельбурна, госпиталь Альфреда Christopher K. Fairley, школа национального здоровья, Мельбурнский университет, Австралия

Возбудитель уретритов у мужчин и цервицитов у женщин – Mycoplasma genitalium – обнаруживается у пациенток с эндометриозом и сальпингитом и является причиной трубного фактора бесплодия [1-6]. В исследованиях in vitro доказано, что M. genitalium наиболее чувствительна к макролидам, особенно к азитромицину, и менее чувствительна к тетрациклинам и некоторым фторхинолонам [7, 8]. В клинических исследованиях по применению доксициклина и левофлоксацина установлено, что лечение инфекции, вызванной M. genitalium, этими препаратами неэффективна [8-13]. В двух исследованиях, где сравнивали эффективность азитромицина и доксициклина в эрадикации M. genitalium, выявлено, что однократное применение 1 г азитромицина было более эффективным (84-85%), чем 7-9-дневный курс терапии доксициклином (35-36%) [12, 13]. Пролонгированный курс терапии азитромицином назначили 53 пациентам, у которых доксициклин был неэффективным, – 500 мг (однократно) + 250 мг/сут в течение 4 дней. В результате лечения у 47 (96%) мужчин и 6 (100%) женщин произошла эрадикация возбудителя. В то же время пролонгированная терапия азитромицином не имеет статистически достоверных преимуществ по сравнению с однократной дозой препарата в 1 г [12].
В существующих международных руководствах при неосложненном микоплазмозе в качестве терапии первой линии рекомендуется применять 1 г азитромицина [14]. Вместе с тем препараты для второй линии терапии четко не определены. Важно отметить, что в большинстве стран азитромицин в дозе 1 г также является препаратом первой линии в лечении негонококкового уретрита. В результате этого большинству пациентов при подозрении на инфекции уретры, вызванные M. genitalium, азитромицин назначают эмпирически. В 2006 г. появились сообщения о высоком уровне неэффективности применения 1 г азитромицина (25%) у мужчин с M. genitalium-ассоциированными уретритами (95% доверительный интервал [ДИ]: 15-45) [15]. Низкая чувствительность к азитромицину этих штаммов возбудителя свидетельствует о том, что причиной неэффективной терапии является, скорее всего, резистентность к азитромицину, а не реинфицирование. Кроме того, чувствительность диагностических тестов не позволяет должным образом выявить персистирующие нежизнеспособные ДНК возбудителя. У всех больных мужского пола, у которых азитромицин оказался неэффективным в лечении микоплазмоза, эрадикация M. genitalium была успешно достигнута с помощью терапии моксифлоксацином длительностью 10 сут.
Цель нашего исследования заключалась в определении вероятных уровней неэффективности терапии азитромицином большого количества пациентов, инфицированных M. genitalium. Кроме того, мы попытались выявить особенности течения заболевания у лиц, инфицированных M. genitalium, включая тех, у кого не было ответа на лечение азитромицином, и обследовать тех, у кого после неудачного применения азитромицина был эффективен моксифлоксацин. Выявленные уровни резистентности азитромицина и эффективность препаратов второй линии в лечении микоплазмоза представляют клинический интерес и заслуживают внимания специалистов.

Методы исследования

Представленное исследование проходило в Центре сексуального здоровья Мельбурна (Melbourne Sexual Health Centre, MSHC) в период с мая 2005 по ноябрь 2007 г. В течение этого времени специалисты выполняли скрининг на наличие M. genitalium у пациентов с уретритами, эпидидимитами, цервицитами, воспалительными заболеваниями органов малого таза, а также у лиц, имевших половой контакт с партнерами, инфицированными M. genitalium. Для выявления M. genitalium исследовали образцы первой порции мочи или мазок из уретры у мужчин и цервикальный мазок у женщин, взятый врачом на приеме или самостоятельно женщиной. При проведении скрининга по выявлению M. genitalium одновременно анализировали стандартные эпидемиологические и клинические данные.
Инфицированные женщины и мужчины получали терапию азитромицином в дозе 1 г однократно. Всех их просили сообщить своим половым партнерам о необходимости пройти обследование и лечение. Клинико-лабораторный контроль излеченности рекомендовали проводить через месяц после применения азитромицина. Если пациенты не являлись на повторное обследование, медсестры в течение 2 нед трижды напоминали им об этом. Больным, у которых через 3 нед после лечения результаты анализов были положительными и у которых, вероятнее всего, произошло повторное инфицирование, назначали моксифлоксацин по 400 мг/сут в течение 10 дней, а месяц спустя после такого лечения повторно проводили контроль излеченности.
Мужчинам, имевшим половой контакт с инфицированными мужчинами, был выполнен скрининг на M. genitalium мазков из глотки, прямой кишки и первой порции мочи. У женщин, имевших контакты с инфицированными, с целью диагностики наличия инфекции были отобраны цервикальный, влагалищный мазки и первая порция мочи. Всем лицам, имевшим половой контакт с инфицированными, была назначена эмпирическая терапия азитромицином по 1 г, за исключением тех пациентов, у кого лечение этим антибиотиком полового партнера было безуспешным. В таких случаях назначали моксифлоксацин. Диагностику M. genitalium проводили с помощью ПЦР согласно методу, описанному Yoshida et al. [16].
Нами проанализированы данные относительно пациентов, прошедших скрининг на M. genitalium, количество лиц с положительными результатами тестов, а также демографические и поведенческие показатели. Был произведен обзор историй болезней пациентов с положительным результатом тестов на микоплазмоз для анализа назначенного лечения в зависимости от количества половых связей, а также оценены его клинические исходы. Эти результаты были необходимы для определения клинических характеристик пациентов с персистирующим микоплазмозом и особенностей ответа на лечение моксифлоксацином лиц с нечувствительностью к азитромицину.
Эфективность терапии азитромицином оценивалась как эрадикация M. genitalium в случаях, если возбудитель не был обнаружен, либо как персистирование инфекции (с или без риска реинфицирования от полового партнера), когда возбудитель выявлялся. Все участники исследования получали медицинскую помощь в MSHC. Согласно проводимой политике этического комитета нашего учреждения и руководства Национального совета по здравоохранению и медицинским исследованиям Австралии, этическое разрешение на проведение этого исследования не требовалось, поскольку оно представляло собой анализ обычных клинических данных. Результаты анализировали с помощью статистического пакета для социальных наук, рассчитывали 95% ДИ. Разницу между категориальными переменными сравнивали с помощью теста хи-квадрата или точного теста Фишера. Лиц, у которых отсутствовала необходимая для анализа информация, исключали из исследования.

Результаты

На M. genitalium обследовали 1538 мужчин и 313 женщин. Положительные результаты были получены у 191 (10%) из них: у 161 (11%) мужчины и 30 (10%) женщин. У 1660 (89%) пациентов результаты диагностики были отрицательными, а у 5 (0,2%) – материал не подлежал исследованию. Не обнаружено существенных различий между инфицированными и здоровыми мужчинами и женщинами в зависимости от демографических, поведенческих и клинических особенностей.
Клинические и лабораторные показатели инфицированных пациентов
В таблице 1 представлены клинические показатели инфицированных мужчин и женщин, образцы, применявшиеся для диагностики микоплазмоза, наличия сочетанных заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП). Средняя продолжительность от момента появления симптомов до диагностики заболевания у мужчин составила 7 дней (от 1 до 120 дней) и 10 (от 1 до 360 дней) – у женщин. Положительные результаты окрашивания по Граму уретральных мазков были получены у 139 (86%) мужчин с уретральным микоплазмозом; у 89 (64%) из них в уретральном мазке было ≥ 5% полиморфонуклеаров в поле зрения. В вагинальных мазках полиморфонуклеары определялись у 19 (60%) женщин, у 10 (52%) из них их было ≥ 5% в поле зрения, а в цервикальных мазках эти клетки были обнаружены у 16 (57%) лиц, из которых у 10 (63%) их количество составляло ≥ 5% в поле зрения.
Результаты терапии азитромицином
Показатель излеченности был доступен для оценки только у 131 (69%) инфицированного микоплазмозом пациента (110 мужчин и 21 женщина). Среднее время их визита для контроля излеченности составило 36 дней после терапии (от 12 до 373 дней); 120 (92%) из этих больных получали азитромицин по 1 г, 11 (8%) – дополнительно прошли курс лечения моксифлоксацином по причине персистирующих уретральных симптомов в промежутке после окончания лечения азитромицином и до момента оценки уровня излеченности.
Из 120 пациентов (102 мужчины и 18 женщин), прошедших лечение 1 г азитромицина, у 101 (84%) (95% ДИ: 77-90) не обнаружено персистенции возбудителя. У 19 (16%) (95% ДИ: 10-23) больных наблюдалась персистенция микоплазмоза до момента оценки уровня излеченности. Из них 11 (9%) (95% ДИ: 5-15), по мнению лечащего врача, не принадлежали к группе риска реинфицирования (после лечения и до момента контроля излеченности не вели половую жизнь или имели сексуальные контакты с партнером, прошедшим лечение азитромицином) (табл. 2). В то же время 8 (7%) пациентов (95% ДИ: 3-12) с положительными результатами тестов на микоплазмоз на момент оценки излеченности относились к группе риска повторного инфицирования от половых партнеров, не прошедших лечение или пролеченных доксициклином. Риск реинфекции у лиц с отсутствием микоплазмоза на момент контроля излеченности не был надлежащим образом задокументирован, поэтому не имеется необходимых данных для сравнения риска реинфицирования у прошедших лечение азитромицином в дозе 1 г и у пациентов, не получавших такой терапии.
В отдельную группу выделено 11 (8%) пациентов (95% ДИ: 5-14), у которых при проведении контрольного исследования возбудитель M. genitalium не был обнаружен, а моксифлоксацин применялся после лечения азитромицином, но еще до проведения контроля излеченности. В эту группу вошли 4 пациента, которым моксифлоксацин был назначен сразу, т.к. лечение азитромицином уже проводилось ранее (до включения в исследование), но симптоматика сохранялась и анализ на M.genitalium был положительным. Для 7 остальных пациентов терапия азитромицином оказалась неэффективной (сохранялась симптоматика), и им также был назначен моксифлоксацин еще до контроля излеченности. Из этих всех 11 исследуемых только у одного мог быть повышен риск реинфекции, поскольку у него имелся половой контакт с нелеченным партнером. Остальные 10 пациентов либо воздерживались от сексуальных контактов во время лечения, либо имели их только с партнерами, уже прошедшими лечение азитромицином.
Данные о симптомах заболевания на момент первичного контроля излеченности были доступны относительно 119 (91%) пациентов. У больных микоплазмозом, который был выявлен при этом, была достоверно выше вероятность персистенции симптомов (91%) по сравнению с лицами, у которых возбудитель не был обнаружен (17%); р = 0,0001. Среди пациентов с персистирующим микоплазмозом, получавших только азитромицин и прошедших курс терапии моксифлоксацином, не выявлено различий в половом соотношении (мужчины составили 23%, женщины – 24%). Однако у гетеросексуальных мужчин (28%) вероятность неэффективной терапии азитромицином была выше по сравнению с гомосексуальными (11%), и они нуждались в дополнительном назначении моксифлоксацина по причине персистенции заболевания до первичного контроля излеченности (р = 0,04). Половые контакты с иностранцами (преимущественно с выходцами из Азии) имели место среди тех 20% пациентов, у которых лечение азитромицином было неэффективным, и у 9% лиц, у которых такая терапия оказалась результативной. Однако эти данные статистически недостоверны (р = 0,11). Частота половых связей с иностранцами для гетеросексуальных мужчин (19%) несущественно превышала таковую для гомосексуальных (15%).
Из 19 больных с инфекцией M. genitalium, выявленной в ходе первичного контроля излеченности, 10 подлежали вторичному контролю. В то же время 6 пациентов с персистирующим микоплазмозом не относились к группе риска реинфицирования: 5 из них имели сексуальных партнеров, которые прошли терапию азитромицином однократно или дважды, а 1 пациент воздерживался от половой жизни. У двух пар из трех, которые принимали азитромицин, не удалось добиться эрадикации M. genitalium, поэтому им был назначен моксифлоксацин. При проведении третьего контроля излеченности у этих двух пар возбудитель микоплазмоза не выявлен. У 4 пациентов с персистирующим микоплазмозом после лечения азитромицином существовал риск повторного инфицирования от нелеченного партнера или получавшего терапию доксициклином. Важно отметить, что моксифлоксацин, назначенный после неудачного применения азитромицина, приводил к эрадикации M. genitalium во всех случаях.
Обсуждение
В результате исследования установлено, что неэффективная эрадикация M. genitalium азитромицином характерна как для инфицированных мужчин, так и для женщин. При этом 84% всех больных микоплазмозом (95% ДИ: 77-90) излечились путем приема азитромицина в дозе 1 г, тогда как у 16% пациентов инфекция продолжала персистировать. У 9 из 16% больных имелся риск реинфицирования от нелеченных половых партнеров. В 11 (8%) случаях до момента оценки эффективности терапии азитромицином дополнительно применяли моксифлоксацин. Этот препарат назначал лечащий врач по причине резистентности возбудителя инфекции к азитромицину. Следует отметить, что применение моксифлоксацина в дозе 400 мг в течение 10 дней приводило к эрадикации M. genitalium во всех случаях персистирующего микоплазмоза, когда предыдущее лечение азитромицином было неэффективно. Это свидетельствует о том, что моксифлоксацин является эффективным препаратом для лечения персистирующего микоплазмоза. Не было выявлено разницы в персистенции M. genitalium после терапии азитромицином между мужчинами и женщинами. Однако у гетеросексуальных мужчин по сравнению с гомосексуальными частота персистенции микоплазмоза после применения азитромицина была выше.
Согласно ранее опубликованным нами данным, азитромицин был неэффективен у 28% мужчин с уретритом, обусловленным M. genitalium (95% ДИ: 15-45) [15]. Число лиц в ранее выполненном исследовании было небольшим (n = 32) и ДИ были широкими. Тем не менее был тщательно оценен риск реинфицирования, и ни один пациент не был повторно инфицирован и не нуждался в назначении моксифлоксацина к моменту контроля излеченности. Тесты на чувствительность M. genitalium к антибиотикам свидетельствовали о повышенных значениях минимальной подавляющей концентрации (МПК) к азитромицину (> 16 мг/л) и чувствительности возбудителя к моксифлоксацину (МПК составила 0,031-0,125 мг/л). Была выявлена мутация домена V гена 23S рибосомной РНК, что объясняет механизм резистентности [15]. В описанном в этой статье исследовании азитромицин был неэффективен в 16% случаев (95% ДИ: 10-23), что может рассматриваться как предварительная частота, т.к. в нее не вошли дополнительные 8% случаев, когда после неудачного применения азитромицина назначали моксифлоксацин.
Несмотря на то что показатели частоты неэффективного применения азитромицина в предшестующем и настоящем исследованиях отличались, ДИ частично совпадали и были более узкими в большом исследовании. Важным клиническим требованием, которому должны отвечать современные препараты для лечения ЗППП, является эффективность не менее 95%. Результаты нашего анализа подтверждают информацию ранее опубликованных исследований о том, что 1 г азитромицина является наилучшим препаратом для эрадикации M. genitalium только у 84-85% пациентов [12, 13].
ПЦР M. genitalium в первые дни терапии представляет собой выявление нежизнеспособных ДНК возбудителя. Временной интервал, в течение которого следует проводить контроль излеченности, не установлен. По результатам исследований, частота выявления ДНК нежизнеспособной C. trachomatis снижается через 1-2 нед лечения [17]; относительно M. genitalium такие данные отсутствуют. Выявленная в нашем предыдущем исследовании существенно более высокая частота случаев наличия ДНК M. genitalium у пациентов с персистирующими симптомами микоплазмоза (91%) по сравнению с теми, у которых они на момент контроля излеченности отсутствовали (17%), свидетельствует о том, что положительные результаты на микоплазмоз при контроле излеченности вероятнее всего отображают персистенцию заболевания, а не наличие нежизнеспособных ДНК [15].
Как показали последние исследования, в которых изучали потенциальные механизмы резистентности возбудителя микоплазмоза, M. genitalium способна обусловливать хроническое течение инфекции у человека [18]. Это связано с тем, что M. genitalium может значительно изменять последовательность своих генов в ДНК в процессе персистирования в инфицированном организме [18-21]. В то время, когда изучаются мутации, объясняющие механизмы резистентности к азитромицину [15], продолжаются исследования, свидетельствующие о том, что in vivo устойчивость может развиться и после приема однократной дозы, и в результате пролонгированных режимов назначения азитромицина. Это говорит о том, что широкое применение азитромицина в дозе 1 г способствует развитию штаммов M. genitalium, резистентных к азитромицину.
Вместе с тем в нашем исследовании имеются некоторые ограничения. Так, в нем участвовали больные, посещавшие клинику для лечения ЗППП и имевшие особые показания для диагностики микоплазмоза. В этой популяции пациентов среди выборочно обследованных на микоплазмоз 11% мужчин и 10% женщин были инфицированы. Положительные результаты диагностики соответствовали симптомам пациентов, но не распространялись на асимптомных лиц, не прошедших обследование. Только 69% больных с положительными тестами на микоплазмоз вернулись для контроля излеченности по сравнению с 90% пациентов в нашем предыдущем исследовании. Вероятнее всего, у мужчин, которые явились на контроль, все еще сохранялись симптомы заболевания, в отличии от тех, кто исчез из-под врачебного наблюдения. Риск реинфицирования оценивали, исходя из данных, предоставленных пациентами, поэтому он мог быть недостоверным. Тщательное документирование риска повторного инфицирования вели у больных персистирующим микоплазмозом, что позволило уменьшить число случаев неоправданного назначения моксифлоксацина.
Результаты представленного исследования свидетельствуют о ряде важных аспектов диагностики и лечения микоплазмоза. Собранные данные позволяют предположить, что азитромицин в дозе 1 г обладает умеренной эффективностью, однако более эффективен, чем доксициклин. Вместе с тем азитромицин ассоциируется с недопустимыми уровнями персистенции микоплазмоза, а его широкое применение может привести к развитию устойчивости у возбудителя. Исследования in vitro показали, что M. genitalium высокочувствительна к моксифлоксацину [22]. Моксифлоксацин эффективен в лечении микоплазмоза у пациентов, у которых азитромицин не оказал нужного действия. Однако этот препарат является более дорогостоящим, и существует высокий риск развития к нему резистентности при его неуместном использовании.
Поскольку азитромицин является эффективным, хорошо переносимым препаратом для терапии одной дозой негонококковых уретритов и цервицитов, его эмпирически назначают во многих медицинских учреждениях, в т.ч. и значительному числу пациентов с симптомами микоплазмоза. Практика такого широкого применения азитромицина обусловливает развитие к нему устойчивости у M. genitalium. Проведенное нами исследование показало, что частота случаев неэффективной терапии микоплазмоза азитромицином на момент первичного контроля излеченности составила 16%. Следовательно, для определения оптимального препарата первой и второй линии терапии M. genitalium нужны дополнительные исследования. Также необходим более тщательный анализ пролонгированной терапии азитромицином и моксифлоксацином. Отсутствие доступа к частным результатам анализов на микоплазмоз является значительным препятствием для большинства клинических служб. Впрочем, это касается не только диагностики данной инфекции, но и наличия трудностей в более точной оценке эффективности лечения других инфекций и мониторинга развития антибиотикорезистентности.

Таблица 1. Клинические и лабораторные показатели больных микоплазмозом
Показатели
Мужчины
Женщины
n = 161
%
n = 30
%
Образцы, в которых была обнаружена M. genitalium
Первая порция мочи
Мазок из уретры
Ректальный мазок
Цервикальный мазок
Мазок из заднего свода влагалища
155
2
4


96
1
3


3


23
4
10


77
13
Клинические характеристики
Выделения из уретры
• отсутствуют (–)
• присутствуют (+)
35
126
22
78
Дизурия
• –
• +
71
90
44
56

5

7
Боль/зуд в уретре
• –
• +
116
45
72
28
Воспаление мочеиспускательного канала
• –
• +
138
3
86
14
Вагинальные выделения
• –
• +
15
15
50
50
Диспареуния
• –
• +
25
5
83
17
Боль внизу живота
• –
• +
23
7
77
23
Патологические вагинальные кровотечения
• –
• +
25
5
83
17
Слизисто-гнойный цервицит
• –
• +
23
7
77
23
Контактное цервикальное кровотечение
• –
• +
25
5
83
17
Чувствительность/болезненность шейки матки и яичников
• –
• +
21
9
70
30
Наличие сочетанных ЗППП
Уретральный микоплазомоз (n = 157)*
Цервиковагинальный микоплазмоз (n = 30)
C. trachomatis (уретра/моча)
• обнаружена (+)
• не обнаружена (–)
141
15
90
10




C. trachomatis (прямая кишка)**
• +
• –
24
2
92
8




C. trachomatis (шейка матки/влагалище)
• +
• –




29
1
97
3
N. gonorrhoeae (уретра)
• +
• –
141
14
91
9




N. gonorrhoeae (прямая кишка)
• +
• –
26
2
93
7




N. gonorrhoeae (горло)
• +
• –
27
2
93
7




Бактериальный вагиноз
• +
• –
15
12
56
44
* Не выявлено ректальной коинфекции.
** Обследование мазков глотки и прямой кишки на ЗППП показано только гомосексуалистам (n = 48).

Таблица 2. Риск реинфицирования и ответа M. genitalium на азитромицин при первом обследовании степени излеченности (n = 131)

Риск реинфицирования

M. genitalium
выявлена после лечения азитромицином
(n = 19)

M. genitalium
не обнаружена после лечения азитромицином
(n = 101)

M. genitalium не выявлена после лечения азитромицином и последующей терапии моксифлоксацином*
(n = 11)

Отсутствовала половая жизнь до момента контроля излеченности

4

нет данных

9

Сексуальные контакты с партнером, получившим лечение азитромицином

7

нет данных

1

Вероятность секса с нелеченным партнером или с партнером, прошедшим терапию доксициклином

8

нет данных

1

Невозможно оценить риск инфицирования

0

101

0

* Показания к назначению моксифлоксацина указаны в тексте и связаны с персистенцией симптомов в ходе лечения азитромицином и/или с резистентностью возбудителя к азитромицину.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2010 Год

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 2 (131), 2020

  1. О. В. Дженина, В. Ю. Богачев, А. Л. Боданская

  2. В.І. Пирогова

  3. М.В. Медведєв

  4. М. В. Майоров, С. В. Ворощук, Е. А. Жуперкова, С. И. Жученко, О. Л. Черняк

  5. І. В. Лахно, А. Е. Ткачов

  6. Ю. В. Лавренюк, П. Л. Шупика, М. В. Лоншакова

  7. С. П. Пасєчніков, П. О. Самчук

  8. R. Eastell, C. J. Rosen, D. M. Black, A. M. Cheung, M. H. Murad, D. Shoback