Особенности контрацепции у женщин позднего репродуктивного возраста*

В период менопаузы многие женщины жалуются на периодические нарушения менструального цикла (МЦ), сопровождающиеся вазомоторными симптомами. Несмотря на то, что спорадическая овуляция продолжается до менопаузы, фертильность неуклонно снижается с прекращением менструаций. В исследовании с участием женщин, которым проводили процедуру искусственного оплодотворения замороженной спермой, было установлено, что фертильность у пациенток старше 40 лет была наполовину ниже, чем у женщин до 35-летнего возраста.
Для лиц позднего репродуктивного возраста неблагоприятные исходы беременности более характерны, чем для молодых женщин. В США соотношение случаев смертности, связанных с беременностью (смертность на 100 000 родившихся живыми), среди женщин старше 40 лет в пять раз выше, чем у женщин 25-29-летнего возраста. Вероятность сахарного диабета и гипертензии также повышалась с возрастом матери. В 2001 г. в США было зарегистрировано 304 случая индуцированных абортов на 1000 живорожденных среди женщин старше 40 лет. Такое соотношение было наибольшим по сравнению с другими возрастными группами, за исключением подростков. Эти результаты подтверждают значимость эффективной контрацепции у женщин позднего репродуктивного возраста.
В этой статье фокусируется внимание на использовании гормональной контрацепции, преимущественно комбинированных форм эстроген-прогестиновых контрацептивов, женщинами позднего репродуктивного возраста.

Контрацептивная эффективность

Считается, что у женщин позднего репродуктивного возраста способность к зачатию снижена. Кроме того, они более ответственно относятся к использованию противозачаточных средств, чем молодые женщины. Соответственно в этой возрастной группе более низкий показатель контрацептивных неудач по сравнению с молодыми женщинами.
Поскольку практически все приведенные в рекомендациях пероральные противозачаточные средства не зарегистрированы в Украине, в данном обзоре мы представили информацию только по трансдермальным, внутриматочным и инъекционным формам контрацептивов (табл. 1).

Безопасность

Венозная тромбоэмболия
Пожилой возраст и ожирение – независимые факторы риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) среди женщин, использующих комбинированные оральные контрацептивы (КОК), при том что распространенность ожирения среди населения с возрастом повышается.
Риск возникновения ВТЭ при использовании КОК у женщин старше 39 лет резко повышается. Так, в данной возрастной группе предположительно встречается более 100 случаев этого заболевания на 100 000 человеко-лет по сравнению с показателем 25 случаев на 100 000 человеко-лет среди подростков. На фоне приема КОК риск развития ВТЭ повышается почти вдвое как среди женщин с ожирением, так и без него. Таким образом, лицам старшего репродуктивного возраста, имеющим избыточный вес, необходимо с осторожностью использовать КОК. В этом случае предпочтение следует отдавать только препаратам, содержащим прогестины, или внутриматочным спиралям (табл. 1).
Предполагают, что именно эстрогенный компонент КОК является главной причиной развития венозного тромбоза, и чем выше доза эстрогена в препарате, тем выше риск заболевания. Однако и прогестиновый компонент КОК также может быть фактором риска развития ВТЭ. Например, оральные контрацептивы (ОК), в состав которых входит дезогестрел, ассоциируются с двойным риском развития данного заболевания по сравнению с КОК, содержащими левоноргестрел и норгестимат. Несмотря на то, что женщинам позднего репродуктивного возраста все чаще назначают ОК с содержанием эстрогена 20 мкг, на сегодняшний день недостаточно доказательств того, что они являются более безопасным, чем КОК, содержащие 30-35 мкг эстрогена.
У пациенток с наследственными тромбофилическими синдромами, включая носителей фактора V Лейдена, имеется более высокий риск возникновения ВТЭ при приеме КОК, нежели у женщин, у которых этих синдромов нет. Поскольку затраты на скрининг склонности к тромбозам превышают преимущества, обследование на тромбофилию перед назначением ОК не рекомендуется. Однако лицам, которым известно о их склонности к тромбозам, следует избегать приема КОК.
Инфаркт миокарда и инсульт
У женщин, использующих ОК, курение и артериальная гипертензия (АГ) являются синергическими факторами риска развития инфаркта миокарда и инсульта. Таким образом, КОК не должны принимать женщины позднего репродуктивного возраста, которые курят или страдают АГ.
Известно, что ряд проведенных исследований, продемонстрировал высокий уровень риска развития инфаркта миокарда и инсульта среди женщин, употребляющих ОК. В данных исследованиях участвовало много курящих женщин, а также лиц с нелеченой АГ. Этот факт заставляет усомниться в правомочности полученных результатов исследования относительно здоровых некурящих женщин старшего репродуктивного возраста. Большое исследование методом случай-контроль, базирующееся на данных двух организаций по сохранению здоровья в США, включало небольшое количество курящих и страдающих АГ женщин старше 35 лет, принимающих ОК. В этом испытании установлено, что не существует доказательств относительно повышения риска инфаркта миокарда или инсульта среди женщин старшего репродуктивного возраста, принимающих ОК с содержанием этинилэстрадиола (ЭЭ) в дозе ниже 50 мкг.
Недавно в Швеции было проведено проспективное исследование с участием 176 женщин в возрасте 40-49 лет, принимающих ОК, в котором была подтверждена важность приема КОК с дозой ЭЭ менее 50 мкг. В сравнении с теми, кто никогда не использовал ОК, лица, принимавшие их ранее или на момент исследования, не имели повышенного риска развития инфаркта миокарда на протяжении 11 лет. Кроме того, начало применения ОК в 30-летнем возрасте или позже не ассоциировалось с повышением риска инфаркта миокарда по сравнению с началом приема в более младшем возрасте.
Учитывая повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированных с сахарным диабетом среди женщин в предклиматерический период и после менопаузы, было бы логично ограничить прием КОК среди лиц моложе 35 лет с сахарным диабетом без АГ, других сосудистых заболеваний и нефропатии. Только прогестинсодержащие и внутриматочные контрацептивы – это лучшая альтернатива для тех женщин, которые не могут использовать КОК.
Несмотря на противоречивость данных, существует мнение, что у пациенток с мигренозной болью повышен риск инсульта на фоне приема ОК. В крупном исследовании методом случай-контроль их применение ассоциировалось с риском развития инсульта, который был вдвое выше среди женщин с мигренью, чем среди лиц без этого заболевания. В испытании не учитывали наличие ауры при мигрени. В другом исследовании у пациенток с мигренью, сопровождавшейся аурой, риск возникновения инсульта был выше, чем у тех, кто страдает мигренью без ауры. Кроме того, было доказано, что больные мигренью, сопровождающейся аурой, которые курят и используют ОК, также имеют повышенный риск развития инсульта [21]. В действующем руководстве Американского колледжа акушеров и гинекологов (АКАГ) и ВОЗ для женщин старшего репродуктивного возраста с мигренями рекомендовано применение только прогестинсодержащих и внутриматочных контрацептивов (табл. 2).

Рак молочной железы (РМЖ)
Доказанная связь между длительным применением эстрогена и РМЖ предполагает закономерную настороженность относительно возможного повышения вероятности развития данного заболевания при использовании гормональных контрацептивов. Однако в крупном когортном исследовании с участием британских женщин применение ОК (в большинстве случаев содержащих ЭЭ в дозе 50 мкг и больше) не ассоциировалось с повышением риска РМЖ даже среди тех, кто использовал контрацептивы длительное время. Риск также не повышался при приеме контрацептивов на момент испытания или несколькими декадами ранее. Однако в данном исследовании не указан возраст, в котором женщины принимали контрацептивы.
В исследовании «Женская контрацепция и репродуктивный опыт» (Women's Contraceptive and Reproductive Experiences [CARE] Study), проведенном методом случай-контроль, принимали участие пациентки, начавшие использование ОК после 40 лет. Испытанием не доказано повышение риска инвазивного рака или РМЖ in situ среди лиц, которые сейчас используют или ранее применяли ОК, по сравнению с женщинами, никогда не принимавшими их.
Также исследованием CARE не доказано существенной зависимости между использованием инъекционного медроксипрогестерона ацетата (депо-формы) или имплантируемых контрацептивов и риском возникновения РМЖ.
В недавно проведенном в США масштабном исследовании в популяции методом случай-контроль также не обнаружено повышение риска смертности от РМЖ среди женщин, которые ранее применяли ОК, по сравнению с теми, кто их не принимал вообще. Испытание включало небольшую группу участниц старше 45 лет, которые начали использовать ОК с 30-летнего возраста. Однако имеющиеся данные показывают, что прием КОК или только прогестинсодержащих ОК не повышает риска развития РМЖ.
Потенциальное повышение риска РМЖ, связанное с применением гормональных контрацептивов, в первую очередь касается пациенток, имеющих в семейном анамнезе РМЖ. На основе результатов исследования можно предположить, что наследственность не должна рассматриваться как противопоказание к использованию эстроген-прогестиновых или только прогестинсодержащих контрацептивов женщинами старшего репродуктивного возраста. Согласно данным масштабного исследования, проведенного в Канаде, прием ОК пациентками в возрасте 49 лет с наследственной предрасположенностью к РМЖ не являлось причиной повышения риска возникновения этого заболевания. Информация о мутациях гена BRCA, которые могут стать причиной возникновения РМЖ, была недоступна.
В исследованиях среди носителей гена BRCA были получены парадоксальные результаты. Согласно одному испытанию, использование ОК было связано с умеренным повышением риска РМЖ у женщин с мутациями гена BRCA 1-го типа (BRCA-1) (отношение шансов 1,2; 95% доверительный интервал: 1,02-1,4), но не у женщин с мутацией гена BRCA-2. При этом в другом исследовании не выявлено существенного повышения риска возникновения РМЖ среди женщин обеих групп.

Неконтрацептивные эффекты

Нерегулярные и тяжелые маточные кровотечения
В США наибольшее количество гистерэктомий среди женщин приходится на 40-44-летний возраст. Данную операцию, а также выскабливание обычно выполняют пациенткам этой возрастной группы при тяжелом менструальном кровотечении, которое часто связывают с фибромиомой матки или аденомиозом. Использование ОК может способствовать восстановлению МЦ у лиц старшего репродуктивного возраста с дисфункциональным маточным кровотечением. В исследование были включены женщины, в возрасте от 15 до 50 лет с дисфункциональным маточным кровотечением. В результате у пациенток, принимавших ОК, уменьшение кровотечений было выявлено более чем у 80% из них по сравнению с 50% участниц, получавшими плацебо. Кроме того, используя ОК, женщины как с обильными (меноррагия), так и с обычными менструациями сообщили об уменьшении менструальных кровопотерь.
Использование внутриматочной спирали, выделяющей левоноргестрел, эффективно устраняет меноррагии, в частности связанные с фиброзными опухолями и аденомиозом. Так как длительное применение инъекционных контрацептивов, как правило, приводит к аменорее, некоторые специалисты для лечения меноррагии рекомендуют инъекции медроксипрогестерона ацетата (депо-формы); однако данных в пользу этого подхода недостаточно.
Вазомоторные симптомы
Вазомоторные симптомы характерны для женщин в предменопаузальном периоде. Гормональная терапия эффективна для лечения этих симптомов, но дозы эстрогена, которые обычно используются для женщин после менопаузы (общий эквивалент 5-10 мкг ЭЭ), недостаточны для предотвращения овуляции. Клинический опыт показывает, что применение ОК уменьшает выраженность вазомоторных симптомов у женщин предменопаузального возраста, однако этот аспект пока мало изучен. Результаты одного испытания, основанного на двойном слепом методе исследования, свидетельствуют о том, что при применении ОК с содержанием 20 мкг эстрогена у женщин предменопаузального возраста тяжесть и частота проявления вазомоторных симптомов снизились вдвое по сравнению с группой пациенток, принимавших плацебо; эти различия были статистически несущественны. В наблюдательном исследовании 90% пациенток в предменопаузе с вазомоторными симптомами сообщили о полном исчезновении симптомов в течение двух месяцев и более от начала использования ОК с содержанием 30 мкг ЭЭ, тогда как только у 40% женщин, не использующих контрацептивы, отмечено улучшение.
В ходе испытания с участием женщин предменопаузального возраста с вазомоторными симптомами, которые использовали оральный конъюгированный конский эстроген в дозе 1,25 мг ежедневно и внутриматочную спираль, выделяющую левоноргестрел, было отмечено значительное ослабление этих симптомов; у большинства участниц развилась аменорея, гиперплазия эндометрия не наблюдалась. В плацебо- контролируемом исследовании было доказано, что в результате применения инъекционного медроксипрогестерона ацетата (депо-формы) происходило ослабление вазомоторных симптомов у женщин в менопаузе.
Вазомоторные симптомы в предменопаузе могут возникнуть у пациенток, использующих ОК в количестве 21 активной таблетки, в те дни, когда применение гормонов не предусмотрено. Некоторые врачи назначают длительный прием ОК в непрерывном режиме, чтобы предотвратить эти симптомы, хотя этот подход изучен недостаточно.
Здоровье костной системы
Плотность костной ткани (ПКТ) у женщин старшего репродуктивного возраста понижается. Вместе с тем данные рандомизированного испытания показывают, что при применении ОК ПКТ у лиц этой возрастной группы повышается. Кроме того, исследованием, проведенным среди шведских женщин в постменопаузальном возрасте методом случай-контроль, доказано, что вследствие приема ОК риск перелома бедра снижался на 25%. Более значительное снижение риска было отмечено среди женщин, использующих ОК после 40 лет, и среди тех, кто принимал эти препараты длительное время. Напротив, анализ данных наблюдательного исследования «Инициатива женского здоровья» (Women's Health Initiative, WHI) не показал снижения риска перелома среди женщин в постменопаузе, которые ранее употребляли ОК. Однако участницы не были стратифицированы по возрасту, в котором они принимали препараты.
Использование медроксипрогестерона ацетата (депо-формы) в дозе 150 мг для внутримышечного или дозой 104 мг для подкожного введения связывают с понижением ПКТ. Однако у пациенток, которые принимали этот препарат ранее, и у тех, кто начал использовать медроксипрогестерона ацетат (депо-форму) в возрасте старше 40 лет, ПКТ была такая же, как и у женщин, никогда не применявших его.
Рак яичников
У женщин, которые используют ОК с низким содержанием эстрогена, риск возникновения эпителиального рака яичников на 50% ниже, чем у лиц, никогда их не принимавших. Длительное применение препарата связано с большей защитой. Так как риск развития рака яичников с возрастом повышается, защита может быть особенно важной для женщин старшего репродуктивного возраста. Использование ОК связано с понижением риска рака яичников как у носителей, так и у неносителей гена мутаций РМЖ (BRCA).
Данные обширного наблюдательного исследования свидетельствуют, что использование контрацептивов с содержанием эстрогена более 30 мкг приводит к понижению риска рака эндометрия на 50%. Вместе с тем при длительном использовании ОК возрастает защита против этого заболевания и сохраняется, по крайней мере, три декады после прекращения их приема. Использование медроксипрогестерона ацетата (депо-формы) снижает риск возникновения рака эндометрия на 80%.
Использование ОК связывают с понижением риска колоректального рака приблизительно на 20%. Однако после продолжительного применения ОК, защита против колоректального рака не увеличивается. Прием ОК в течение последних пяти лет связывают с большей защитой против колоректального рака, чем более раннее их использование.

Области, которые требуют дальнейших исследований

В последние годы использование ОК среди женщин старшего репродуктивного возраста (от 40 до 44 лет) в США возросло с 6% (1995) до 11% (2002). Так как женщины этой возрастной группы мало представлены в исследованиях по применению ОК, информация о безопасности и неконтрацептивных эффектах этих препаратов ограничена.
Сведений о преимуществах приема ОК и риске использования вагинальных колец, выделяющих эстроген и прогестин, пока недостаточно. Также фармакокинетические данные относительно контрацептивных пластырей свидетельствуют, что в результате их использования женщины подвергаются большему воздействию эстрогена по сравнению с ОК и вагинальными кольцами. Результаты сравнительного исследования риска развития ВТЭ, связанных с применением пластыря, и риска, вызванного использованием ОК, противоречивы. Необходимо рассмотреть противопоказания к назначению не только КОК, но и колец и пластырей.
Оптимальное время для прекращения использования ОК женщинами старшего репродуктивного возраста остается неопределенным. Измерение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) было предложено с целью определения женщин, у которых началась менопауза и которые соответственно более не нуждаются в контрацепции. Так как результаты теста на определение ФСГ могут быть ложными, данное исследование проводить не рекомендуется. Повышение уровня ФСГ, свидетельствующее о менопаузе, может наблюдаться у овулирующих женщин старшего репродуктивного возраста. Более того, в одном из исследований снижение уровня ФСГ, что характерно для предменопаузы, отмечено у большинства пациенток в постменопаузальном периоде через месяц после прекращения приема ОК. Здоровым женщинам, которые не курят и рационально используют КОК, следует прекратить их прием до 55 лет, когда вероятность овуляции низка. Барьерная контрацепция до 55 лет показана менструирующим женщинам, которые прекратили использование ОК ближе к 50-летнему возрасту.

Выводы

Здоровые женщины старшего репродуктивного возраста без ожирения и вредных привычек могут безопасно использовать комбинированные эстроген-прогестинсодержащие контрацептивы. К преимуществам этой контрацепции можно отнести ее эффективность, уменьшение нерегулярных кровотечений и вазомоторных симптомов, связанных с переходом в период перименопаузы. Доступные эпидемиологические данные свидетельствуют о потенциальных длительных эффектах вышеупомянутой терапии, включая снижение риска переломов, развитие рака яичников, эндометрия и колоректального рака среди женщин постменопаузального периода. Для пациенток старшего репродуктивного возраста, которые курят, страдают ожирением, АГ, сахарным диабетом, мигренью, имеют риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с приемом КОК, превышает преимущества. Этим женщинам показано использование только прогестинсодержащих контрацептивов или внутриматочных средств, а также барьерных методов контрацепции или стерилизация (для тех, у кого детородная функция уже угасла или они не хотят рожать). Независимо от приема других контрацептивов поощряется использование презервативов всеми женщинами для предупреждения инфекций, передающихся половым путем.

* С полной версией можно ознакомиться http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMcp0708481