Применение НПВС: гинекологические аспекты

Среди широкого спектра лекарственных препаратов, применяемых в современной гинекологии, важное место занимают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).
Путь к открытию обезболивающих препаратов был долог и труден. Когда-то для этих целей применяли только народные средства, например для снятия боли использовали кору ивы. Впоследствии установили, что активным ингредиентом коры является салицин, который при гидролизе превращается в салициловую кислоту. Ацетилсалициловая кислота была синтезирована еще в 1853 г., но ее в медицине не применяли до 1899 г., пока не были накоплены данные по ее эффективности и приемлемости у пациентов с болевым синдромом.
Таким образом, история применения НПВС насчитывает более 140 лет, и первым был препарат ацетилсалициловой кислоты – аспирин. С тех пор синтезировано множество соединений различной химической природы, подавляющих болевые ощущения. Эти средства называют анальгетиками (греч. аlgos – боль), а те, что не вызывают пристрастия и в терапевтических дозах не угнетают деятельность мозга, именуют ненаркотическими анальгетиками. Поскольку большинство ненаркотических анальгетиков, кроме обезболивающего эффекта, обладает противовоспалительным свойством, их называют НПВС. Значительное число гинекологических заболеваний сопровождается болевым синдромом различной степени выраженности (от умеренных до чрезвычайно интенсивных), поэтому анальгетический эффект НПВС имеет немаловажное значение.
Наиболее частые причины болевого синдрома в гинекологии – состояния после оперативных вмешательств на органах малого таза, обострение хронического или впервые возникший сальпингоофорит, спаечные процессы, овуляторный синдром, альгодисменорея, миома матки, эндометриоз, врожденные аномалии половых органов [2, 6-12, 16].
Нередко причиной жалоб пациенток является синдром хронической тазовой боли (СХТБ). Такая боль, как правило, имеет мультифакторную природу, что обусловливает сложность ее диагностики и эффективного лечения [4].
СХТБ нередко может быть проявлением различных хронических заболеваний, среди которых далеко не все могут быть гинекологическими. Именно поэтому в некоторых случаях существует необходимость консультации других специалистов – уролога, невролога, гастроэнтеролога, проктолога, эндокринолога, психотерапевта (Венцковский Б.М., 2008).
В классификации по C.B. Smith (1997) выделены различные типы СХТБ:
● эпизодический, рецидивирующий – диспареуния (болезненность при половом акте), болезненность при интромиссии (введении полового члена), рубцовые изменения влагалища, вестибулит, боль после сексуального насилия, вагинит, дисменорея, овуляционная боль, хронический спаечный процесс, эндометриоз, аденомиоз, синдром раздраженной кишки, болезнь Крона;
● постоянный или персистирующий – спайки, выраженные анатомические изменения половых органов, гидросальпинкс, ретродевиации матки, выпадение половых органов, синдром застоя в малом тазу, синдром Аллена-Мастерса, синдром культи яичников, постстерилизационный синдром, различные опухоли (матки, яичников, мочевого пузыря, кишечника), синдром раздраженной кишки, метастазы злокачественных опухолей в малый таз, лимфома, эндометриоз, аденомиоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит;
● СХТБ психофизиологического происхождения – постоянное физическое или сексуальное насилие, конверсионная истерия, депрессия, ипохондрия, шизофрения, неврологическая патология (редко), опухоли спинного мозга, фантомная боль при тетраплегии.
«Боль – сторожевой пес нашего организма» – говорили в Древней Греции. По утверждению А.П. Зильбера (1984), «боль – сложный коктейль чувствительности тела и состояния духа в данный момент, предшествующих привычек, воспитания, культуры, мировоззрения». Практического врача, наряду с психологическими факторами, интересуют физиологические и патогенетические механизмы, знание которых помогает в осуществлении воистину божественной функции – утоления боли.
Международной ассоциацией по изучению боли (International Association on the Study of Pain, IASP) дано следующее определение: «боль – это неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанное с действительным или возможным повреждением тканей или описываемое в терминах данного повреждения». Иными словами, боль – это важнейший сигнал о повреждении тканей, поступающий в центральную нервную систему, и постоянно действующий регулятор гомеостатических реакций, который, по выражению И.П. Павлова, «побуждает отбросить то, что угрожает жизненному процессу».
По данным ВОЗ, боль периодически испытывает от 7 до 64% населения, что в 40% случаев является причиной обращения к врачу. В основе боли лежит раздражение болевых или полимодальных рецепторов, т.е. боль – это прежде всего ощущение. Из всех видов чувствительности она занимает особое место, так как влечет за собой стимуляцию различных отделов нервной и эндокринной систем. Боль как явление включает эмоциональный, вегетативный, двигательный и поведенческий компоненты и, следовательно, представляет собой основанное на болевом ощущении психофизиологическое состояние организма (Анохин П.К., 1976).
Механизм возникновения боли как физиологическое понятие следует разделить на три этапа: импульсация с раздражаемых рецепторов, реакция центральных структур мозга и эфферентные механизмы в виде комплекса вегетативных и двигательных реакций, влияющих на все жизненно важные и вспомогательные функции организма. В организме нет таких функциональных систем, которые не вовлекались бы в болевой синдром. Боль, фигурально выражаясь, разрушает организм. Поэтому назначение анальгетических препаратов является не только симптоматическим мероприятием, но и вполне патогенетически обосновано.
На современном этапе развития медицины терапия болевого синдрома должна базироваться на его патогенетических особенностях, что в полной мере касается и гинекологической практики. Согласно опубликованным европейским рекомендациям, к лечению хронической тазовой боли следует подходить комплексно, причем основным этапом терапии является назначение НПВС уже с первых дней. Данное обстоятельство обусловлено тем, что болезненные ощущения, являясь мощным стрессовым фактором, приводят к перераздражению лимбико-ретикулярных структур. А отсутствие в первые дни купирования боли создает условия для необратимого срыва противоболевой системы организма, развития диэнцефальных, нейроэндокринных расстройств, депрессии, снижения порога болевого восприятия. Таким образом, купирование болевого абдоминального синдрома тазового происхождения должно быть своевременным и быстрым.
НПВС рекомендуется назначать по трехступенчатой схеме, состоящей из последовательного применения анальгетиков с возрастающей силой действия в сочетании с адъювантной терапией (коанальгетики) по мере повышения интенсивности боли [16].
Достижение оптимального обезболивания определяется основными правилами:
● выбором препарата, устраняющего или заметно уменьшающего боль в течение 2-3 дней;
● назначением НПВС строго по часовой схеме (т.е. очередную дозу препарата пациентка должна получать до прекращения действия предыдущей дозы);
● прием обезболивающих средств должен происходить по восходящей – от максимальной слабодействующей дозы до минимальной сильнодействующей.
При подборе анальгетика и его начальной дозы следует учитывать возраст пациентки, интенсивность боли, ранее применявшиеся обезболивающие средства и их эффективность, состояние функции печени, почек, степень усвоения препарата.
Существует ряд базовых требований к болеутоляющим средствам, основными из которых являются:
● эффективность при острой и хронической боли;
● безопасность применения, медленное развитие толерантности при длительном применении;
● низкая вероятность формирования лекарственной зависимости;
● незначительное взаимодействие с другими препаратами;
● наличие разнообразных лекарственных форм и различные пути введения.
Как стало известно в последнее время, нейромедиаторы, имеющие пептидную структуру (так называемые эндогенные опиоидные пептиды), вырабатываются в тканях организма и, реагируя с опиатными рецепторами, подавляют боль, а также изменяют ряд вегетативных и эмоциональных реакций. Опиоидные пептиды активно взаимодействуют с биологически активными веществами, в частности с кининами и простагландинами.
В 1971 г. английским исследователем J. Vane предложено универсальное объяснение механизма действия НПВС. Установлено, что НПВС ингибируют биосинтез простагландинов путем блокады ключевого фермента – циклооксигеназы (ЦОГ) и, следовательно, тормозят синтез простациклина, тромбоксана и простагландинов. В 1991 г. открыто несколько изоформ ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2, позднее ЦОГ-3), играющих различную роль в регуляции синтеза простагландинов (Picot D. et al., 1994). При их применении отмечается снижение проницаемости капилляров и соответственно – улучшение микроциркуляции, а также угнетение миграции лейкоцитов в пораженные участки тканей, повышение стабильности лизосомальных клеточных мембран. Поэтому НПВС наряду с анальгетическим эффектом оказывают довольно широкий спектр воздействий (выраженное противовоспалительное, антиагрегантное, капилляропротекторное и в связи с этим в определенной степени гемостатическое действие).
Существующие в настоящее время НПВС относятся к различным группам в зависимости от химической структуры [13], однако эти химически разнообразные соединения имеют единый механизм действия и сходный терапевтический эффект. В настоящее время наиболее широко используются препараты следующих групп:
1. Арилкарбоновые кислоты – ацетилсалициловая кислота (аспирин).
2. Фенилуксусные кислоты – диклофенак (вольтарен).
3. Пропионовые кислоты – ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, напроксен, тиапрофеновая кислота.
4. Индолуксусные кислоты – индометацин (метиндол).
5. Эноликовые кислоты – фенилбутазон (бутадион), пироксикам, мелоксикам (Мовалис).
6. Некислотные производные сульфонамида – целекоксиб.
Согласно современным представлениям, НПВС обладают целым рядом фармакологических эффектов, из которых главным является ингибирование активности ЦОГ, катализирующее образование из арахидоновой кислоты простагландинов, являющихся мощными ингибиторами воспалительного процесса. Второй изофермент (ЦОГ-2) участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под воздействием некоторых тканевых факторов, индуцирующих воспалительную реакцию (цитокины и др.). Таким образом, противовоспалительный эффект НПВС связан с подавлением активности ЦОГ-2, а развитие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта – с подавлением ЦОГ-1. В то же время такой полезный эффект, как снижение агрегации тромбоцитов, при профилактическом применении аспирина связан с подавлением активности именно ЦОГ-1.
Большинство НПВС являются неселективными ингибиторами ЦОГ, т.е. подавляют активность обеих разновидностей этого фермента. Такие препараты, как мелоксикам, набуметон и нимесулид, селективно ингибируют ЦОГ-2 и лишь в незначительной степени – ЦОГ-1. Соотношение активности НПВС по блокированию ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить о их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен данный препарат в отношении ЦОГ-2 и, следовательно, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, для диклофенака и ибупрофена – 2,2, для теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.
Эффективность НПВС в большей степени проявляется при боли средней и слабой интенсивности. При сильной висцеральной боли большинство НПВС менее эффективно и уступает по силе действия препаратам группы морфина. В то же время в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кетопрофена, ибупрофена и др. Преимущество НПВС перед наркотическими анальгетиками заключается в том, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость.
НПВС обладают и противовоспалительным действием, которое в средних эффективных дозах коррелирует со способностью ингибировать ЦОГ, хотя эта зависимость и не является прямой. Согласно экспериментальным данным Я.А. Сигидина (1988), наиболее распространенные НПВС можно расположить по силе воздействия на острое экссудативное воспаление следующим образом: индометацин > флурбипрофен > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > напроксен > фенилбутазон > ибупрофен > ацетилсалициловая кислота.
Все НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации, хотя наиболее мощные препараты, такие как индометацин, диклофенак, действуют также на фазу пролиферации, снижая синтез коллагена и связанное с ним склерозирование тканей. По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А2, тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, являющихся важнейшими медиаторами воспаления.
НПВС обладают жаропонижающим эффектом, причем действуют они только при лихорадке. Описан также и антиагрегационный эффект препаратов, проявляющийся в результате ингибирования ЦОГ-1, когда под воздействием НПВС в тромбоцитах происходит подавление синтеза эндогенного проагреганта тромбоксана А2. Наиболее сильную и длительную антиагрегационную активность имеет ацетилсалициловая кислота, необратимо подавляющая способность тромбоцита к агрегации. Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Следует учитывать, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 антиагрегационным действием не обладают.
Иммуносупрессивный эффект описан при длительном применении НПВС, хотя он выражен умеренно и имеет вторичный характер.
Интересна дискуссия вокруг возможного профилактического действия НПВС на развитие злокачественных новообразований. Механизм их влияния на опухолевый рост связывают с подавлением ЦОГ-2, которая активно экспрессируется опухолевыми клетками. Ингибируя активность этого фермента и соответственно синтез простагландинов, НПВС способны, по-видимому, стимулировать апоптоз (естественную гибель клеток) и подавлять индуцированную онкогенами клеточную пролиферацию (Dubois, 1996). Имеются данные о том, что длительный прием НПВС снижает риск развития злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта, легких и молочной железы (Taketo, 1997; Farrow, 1998; Vainio, 1998).
Для НПВС характерно разнообразие способов введения, а также большая широта применяемых доз, что делает эту группу препаратов весьма удобной для применения в широкой врачебной практике. Также характерна высокая биодоступность, т.е. 90% и более действующей субстанции при приеме внутрь попадает в кровь.
В соответствии с особенностями фармакокинетики НПВС подразделяются на короткоживущие – с периодом полужизни в плазме крови до 4 ч (ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен и др.) и длительноживущие – с периодом полужизни в плазме крови более 12 ч (пироксикам, мелоксикам, фенилбутазон). Применение этих препаратов требует осторожности у женщин со сниженной функцией печени, так как это может привести к кумуляции и повышению риска побочных реакций.
Метаболизируются НПВС в печени, выводятся через почки. С целью минимизации побочных эффектов их назначение противопоказано людям с тяжелой патологией печени и почек.
Основной путь введения НПВС – прием внутрь. Применение их в виде ректальных свечей не имеет особых преимуществ перед пероральным применением, поскольку биодоступность препарата при этом уменьшается, снижается и эффективность (в результате необходима большая доза) и повышается риск возникновения проктита. Свечи целесообразно назначать при невозможности использования данного препарата перорально. Внутримышечное введение НПВС возможно для быстрого купирования острой боли, однако такое длительное применение (более 2-3 дней) не рекомендуется, так как для НПВС характерно развитие инфильтратов, нагноений и мышечных некрозов в месте инъекции.
Один из способов улучшения фармакокинетических параметров НПВС заключается в применении пролонгированных форм (ретард), что позволяет длительно поддерживать терапевтическую концентрацию препарата в крови при одно- и двукратном приеме. Капсула ретардной формы содержит мелкие гранулы препарата, каждая из которых покрыта полимерной оболочкой. Это обеспечивает пролонгированное всасывание и поддержание концентрации активного вещества в крови на высоком уровне, что в ряде случаев приводит к повышению обезболивающего эффекта, особенно при ночной боли.
Частым показанием для назначения анальгетиков является альгодисменорея – симптомокомплекс, характеризующийся нейровегетативными расстройствами и болевыми ощущениями различной степени выраженности в период менструации. При наличии только болевого синдрома речь идет об альгоменорее или меналгии. Термин «дисменорея» не отражает сущности наблюдаемых явлений, характеризующихся в основном болью [6-8].
Альгодисменорея весьма часто встречается в практике акушера-гинеколога. По данным В.И. Бодяжиной и соавт. (1990), болезненные менструации наблюдаются у 31-52 % женщин в возрасте 14-44 лет, причем у 10% из них боль настолько выражена, что нарушает трудоспособность. Наблюдения исследователей из Австралии, Швеции, а также и из других стран свидетельствуют о еще большей распространенности этого страдания, рассматриваемого по этой причине в качестве не только медицинской, но и социальной проблемы.
Обычно альгодисменорею подразделяют на первичную (эссенциальную), не связанную с анатомическими изменениями в репродуктивных органах, и вторичную, обусловленную патологическими процессами в гениталиях. Первичная альгодисменорея чаще наблюдается у девушек и нерожавших женщин и характеризуется в основном острой судорожной болью в животе, напоминающей родовые схватки. Болевой синдром возникает, как правило, при первой в жизни менструации (менархе), реже – спустя некоторое время. Часто сопутствует астено-невротический синдром в сочетании с гипоплазией гениталий, однако нередко встречается альгодисменорея и у физически хорошо развитых пациенток без видимых признаков гипоплазии полового аппарата и неустойчивости ЦНС.
На протяжении длительного времени считалось, что боль, связанная с менструальным периодом, имеет психогенную (неврогенную) природу. Некоторые авторы опубликовали данные о нейроэндокринных сдвигах, нарушениях минерального, углеводного, гормонального обмена, изменениях биоэлектрической активности различных структур головного мозга и т.д. В настоящее время развитие альгодисменореи объясняют чрезмерным синтезом простагландинов. Высокий уровень простагландинов ведет к усилению сократительной активности матки, спазму сосудов и локальной ишемии ткани. Именно нарушение гемодинамики малого таза в виде гипертензии и спазма сосудов или длительной вазодилатации и венозного застоя способствует гипоксии клеток, накоплению алго-генных веществ, раздражению нервных окончаний и возникновению боли. Образование и высвобождение простагландинов провоцируется очень многими раздражителями – стимуляцией нервов и уменьшением доставки кислорода к органу, воздействием гормонов, простым механическим растяжением органа и т.д.
Доказательствами патогенетической роли простагландинов при альгодисменорее являются следующие аргументы: применение НПВС, подавляющих синтез простагландинов (ингибиторы простагландин-синтетазы), уменьшает или полностью ликвидирует симптомы заболевания. В эксперименте выявлено, что простагландины увеличивают сократимость миометрия, вазоконстрикцию артериол и как следствие – ишемию эндометрия, что вызывает боль. Простагландины также воздействуют на чувствительные нервные волокна и повышают их чувствительность, вызванную повышением давления в полости матки при чрезмерной сократимости миометрия. Следовательно, механизм боли при первичной альгодисменорее практически тот же, что и при острой ишемии миокарда – спазм артерий и обескровливание мышечной ткани. Гиперпростагландинемия имеет не только локальный характер. Это наглядно иллюстрируют спастическая головная боль, тошнота, рвота, парестезии, диарея, потливость, озноб, тахикардия, столь часто наблюдаемые при синдроме альгодисменореи.
Вторичная альгодисменорея обычно является симптоматической. Именно поэтому весьма важна диагностика заболеваний, вызывающих возникновение данного синдрома. К их числу относятся воспалительные процессы внутренних гениталий, спаечные процессы в малом тазу, миома матки, остроугольная антефлексия матки, сужение внутреннего зева шейки матки после выскабливания. В некоторых случаях функциональный слой эндометрия при менструации отделяется и выделяется в виде сплошной перепонки, «слепка матки», не подвергаясь ферментативному расплавлению (как это бывает при нормальной менструации) – так называемая «мембранозная дисменорея» согласно старой терминологии. Выделение из матки нерасплавленного «слепка» эндометрия сопровождается чрезвычайно сильной схваткообразной болью.
Синдром альгодисменореи является основным в клинической картине эндометриоза, при котором в мышечном слое матки (аденомиоз) или в других органах половой системы и вне ее (экстрагенитальный эндометриоз) определяются включения, по строению и функции аналогичные эндометрию. Характерными для эндометриоза (в отличие от первичной альгодисменореи) являются: длительная (в течение 3-5 сут) интенсивная менструальная боль, практически постоянная ее иррадиация в область крестца и прямой кишки, субфебрильная температура и ускорение СОЭ во время менструации, а также значительное увеличение матки перед и во время менструации и уменьшение после нее. У некоторых женщин после введения внутриматочной спирали отмечается вторичная альгодисменорея. В этих случаях концентрация простагландинов в эндометрии значительно повышена.
К числу более редких причин вторичной альгодисменореи следует отнести синдром Аллена-Мастерса – разрывы заднего листка широкой связки матки, наблюдаемые после травматичных родов (обычно при крупном плоде, наложении акушерских щипцов, стремительных родах и т.д.). Варикозное расширение тазовых вен в основании широкой связки матки и собственной связке яичника, а также пороки развития гениталий с односторонним нарушением оттока менструальной крови (добавочный замкнутый рог матки, добавочное замкнутое влагалище и т.п.) также нередко вызывают синдром альгодисменореи. Характерным симптомом альгодисменореи, возникающей при пороках развития гениталий, являются нарастание болезненности менструаций с момента их появления и молодой возраст больных. Исходя из вышеизложенного, следует проводить тщательную дифференциальную диагностику первичной и вторичной форм альгодисменореи.
Полезны диагностические критерии первичной альгодисменореи, приводимые В.И. Бодяжиной и соавт. (1990):
● молодой возраст больных (16-25 лет);
● появление альгодисменореи часто с первой в жизни менструацией или вскоре после нее;
● наличие сопутствующих вегетососудистых симптомов – тошнота, рвота, поносы, потливость, головная боль, обмороки;
● отсутствие патологических изменений при гинекологическом исследовании;
● характерные конституциональные особенности больной – астеническое телосложение, тенденция к снижению массы тела.
Необходимо решительно опровергнуть распространенное, к сожалению, даже среди многих врачей мнение о необязательности лечения альгодисменореи: «так у всех», «после начала половой жизни и родов все пройдет» и т.д. Подобная тактика недопустима, поскольку после начала регулярной половой жизни и даже после родов альгодисменорея проходит далеко не всегда, а нередко усиливается.
Для лечения различных форм альгодисменореи применяют препараты многих фармакологических групп: ненаркотические анальгетики, седативные, гормональные, спазмолитические препараты, витамины, антагонисты кальция, алкалоиды спорыньи и др., физиотерапевтические методы, психотерапию и др. Тем не менее основным и патогенетически обоснованным является применение ингибиторов синтеза простагландинсинтетазы – НПВС.
НПВС обладают анальгезирующим действием, и целесообразность их применения в течение первых 48-72 ч от начала менструации определяется результатами исследований, показавшими, что простагландины выделяются в менструальную кровь в максимальных количествах в первые 48 ч менструации. НПВС понижают содержание простагландинов в менструальной крови и купируют болевой синдром.
Существует также и профилактический (заблаговременный) вариант применения препаратов: за 1-3 дня до предполагаемой менструации по 1 таблетке 2-3 раза в день. Курс лечения, как правило, длится три менструальных цикла. Эффект от НПВС обычно сохраняется в течение 2-3 мес после их отмены, затем боль возобновляется, но бывает менее интенсивной. Аспирин – наиболее распространенный препарат из производных салициловой кислоты и наиболее хорошо изученный из НПВС. Однако, являясь мягким ингибитором ЦОГ, помогает лишь некоторым больным. В последнее время аспирин используется редко, что связано с высокой суточной дозой, необходимой для достижения полноценного эффекта (3-4 г) и высокой частотой развития гастропатий. Ацетоменафен (парацетамол) зачастую также недостаточно эффективен. Индометацин оказывает сильное противовоспалительное действие, более выражено угнетает ЦОГ-1, чем ЦОГ-2, поэтому наблюдается высокая частота побочных реакций (по данным Сигидина Я.А., до 30%), в первую очередь гастроинтестинальных. В последнее время чаще всего используются диклофенак, ибупрофен, кетопрофен (кетонал), пироксикам и т.д.
Каждый из препаратов этой группы обладает определенными достоинствами и недостатками (побочным действием). Поэтому при назначении НПВС необходим дифференцированный подход с учетом выраженности альгодисменореи и индивидуальных особенностей пациентки.
Диклофенак, точнее диклофенак натрия, применяется врачами различных специальностей давно и является своего рода «золотым стандартом» НПВС. Это означает, что все препараты данной группы по степени безопасности и эффективности сравниваются в первую очередь именно с диклофенаком. Он может считаться лидером среди НПВС по соотношению клинической эффективности, частоте побочных реакций и стоимости; обладает выраженным противовоспалительным эффектом, хорошим обезболивающим действием, при этом стабильно занимая ведущее место в клинических исследованиях и метаанализах, посвященных сравнительной переносимости НПВС.
Начиная с 1983 г., в практику прочно вошел структурный аналог диклофенака натрия – его калиевая соль. Введение в молекулу диклофенака калия позволило добиться более быстрого проявления фармакологического эффекта уже при пероральном применении. При одинаковой эффективности пероральная форма диклофенака калия действует так же быстро, как внутримышечная инъекция.
Ибупрофен является одним из наиболее хорошо известных лекарственных препаратов, широко применяемых в лекарственной практике с 1969 г. Его анальгезирующее действие при средних терапевтических дозах (1200-1800 мг/сут) существенно превосходит противовоспалительное. Более чем 30-летний опыт применения ибупрофена в мировой клинической практике показал, что этот препарат вызывает минимальное количество побочных реакций. По сравнению с другими НПВС ибупрофен оказывает наименьшее ульцерогенное действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Несмотря на появление селективных ингибиторов ЦОГ-2, до настоящего времени ибупрофен выступает в роли «золотого стандарта» по переносимости, в связи с чем в большинстве стран разрешена безрецептурная его продажа. Препарат полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-3 ч; 99% препарата связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени в неактивные метаболиты; 90% дозы выделяется почками, частично в свободной форме, частично в виде конъюгатов; небольшие количества выделяются с желчью. Период полувыведения составляет примерно 2 ч. Полное выведение завершается через 24 ч. Анальгетический эффект длится около 8 ч.
В механизме действия ибупрофена, как и других НПВС, существенную роль играет его ингибирующее влияние на биосинтез простагландинов. Кроме того, имеются данные о стимулирующем влиянии ибупрофена на образование интерферона и его способности оказывать иммуномодулирующее действие и улучшать показатель неспецифической резистентности организма. Препарат подавляет агрегацию тромбоцитов, при длительном применении оказывает десенсибилизирующее действие.
Среди лекарственных средств, относящихся к преимущественным ингибиторам ЦОГ-2, наиболее детально изучен мелоксикам (Мовалис), высокая селективность которого по отношению к ЦОГ-2 подтверждена практически всеми используемыми методами [18]. Данные контролируемых исследований свидетельствуют о сходной эффективности, но более высокой безопасности мелоксикама по сравнению с диклофенаком, пироксикамом, напроксеном. Сравнение эффективности разных доз мелоксикама (7,5; 15 и 22,5 мг/сут) во время 12-недельного контролируемого испытания свидетельствует о дозозависимой эффективности препарата по сравнению с плацебо.
Результаты метаанализа (более 20 374 пациентов) контролируемых исследований по частоте гастроэнтерологических побочных эффектов в сравнении с диклофенаком, пироксикамом, напроксеном свидетельствуют о снижении их относительного риска на фоне лечения Мовалисом. Наблюдалась более низкая частота всех гастроэнтерологических побочных эффектов, в частности отмены в связи с эффектами диспепсии и тяжелых осложнений. Особенно важным является то, что относительный риск развития последних снизился на 48%. Убедительные данные эффективности препарата были получены в многоцентровом контролируемом сравнительном исследовании Meloxicam Large Scale International Study (MELISSA) мелоксикама (Мовалиса) в дозе 7,5 мг/сут и диклофенака 100 мг/сут, включавшем 9323 пациента. По уменьшению боли мелоксикам оказался равным диклофенаку, превосходя последний по переносимости. Эти данные подтверждаются фармакоэпидемиологическими 12-месячными исследованиями эффективности и переносимости Мовалиса и неселективных НПВС.
При одинаковой клинической эффективности частота гастроэнтерологических побочных эффектов при приеме Мовалиса составила 1,8%, а стандартных НПВС – 3,2%, выраженные осложнения выявлены лишь в 0,1 и 0,7% случаев соответственно. Снижение риска возникновения побочных реакций при сохранении клинического эффекта мелоксикама позволяет считать его одним из самых перспективных препаратов в лечении.
Кроме того, в последнее время появились комбинированные препараты, сочетающие обезболивающий, противовоспалительный, антигистаминный, спазмолитический и прочие эффекты. Безусловно, в определении правильной тактики ведения больных с болевым синдромом основное значение имеет правильная диагностика его причины. Как правило, это относится к тем формам заболеваний, которые обусловлены органической патологией репродуктивной системы, нередко требующей оперативного лечения.
Основной ошибкой в ведении пациенток с данной патологией является длительное лечение с применением обезболивающих средств без соответствующего диагностического контроля – Ignoti nulla curatio morbi (Нельзя лечить неузнанную болезнь – лат.). Своевременная и точная диагностика, правильно назначенная рациональная терапия играют огромную роль в максимальной эффективности лечения того или иного заболевания. В процессе лечения профессиональная подготовка врача сочетается с его личным опытом. Среди множества факторов, обусловливающих качество терапевтического воздействия, подготовка врача занимает главенствующее место. Обоснование назначаемого лечения и степень соответствия его конкретному болез-ненному процессу определяются знанием лечащего врача этиологии и патогенеза этого заболевания, а также умением владеть методикой индивидуального подбора того или иного препарата для конкретной пациентки.

Список литературы находится в редакции