Локализованный рак предстательной железы*

Примерно каждому шестому мужчине в США диагностируют рак предстательной железы (РПЖ), средний возраст пациентов составляет 68 лет. Это верхний возрастной показатель для рака любой локализации. Из каждых 34 пациентов от этого заболевания умирает один [1]. У представителей негроидной расы риск развития РПЖ на 40% выше и уровень смертности в два раза выше в сравнении с белыми мужчинами. За период 1999-2003 гг. показатель смертности от РПЖ ежегодно снижался на 4%, что, вероятнее всего, связано с ранней диагностиой и своевременным проведением качественной местной и системной терапии.
Высокоэффективным методом диагностики РПЖ является определение уровня простатоспецифического антигена (ПСА). Результативность использования данного метода подтверждена успешностью его использования на протяжении более чем 10 лет [2]. Так, в 1982 г., когда этот метод диагностики еще не применяли, отдаленные метастазы выявляли у трети пациентов с РПЖ, а в настоящее время этот показатель уменьшился до 5%. Поскольку у 30-50% пациентов с диагнозом РПЖ заболевание не угрожает их жизни, при определении тактики лечения необходимо обязательно учитывать стадию заболевания, потенциальные риски, связанные с течением заболевания, наличие сопутствующих патологий, прогнозируемое качество жизни после окончания лечения, эффективность и основные побочные эффекты различных режимов терапии. При этом проинформированный в достаточной мере пациент должен учавствовать в принятии решений относительно лечения [3].

Диагностика

Первоначально следует оценить объем опухоли и предположительную продолжительность жизни больного. На рисунке 1 представлены четыре гистологических образца, коррелирующих с патоморфологическими стадиями заболевания, степенью злокачественности по шкале Глисона, уровнем ПСА, клинической стадией РПЖ. При анализе выживаемости больных Глисон обнаружил, что в случаях, когда опухоль в разных участках имела разное строение, уровень смертности оказывался средним между двух ожидаемых значений. Поэтому он предложил использовать в качестве прогностического признака число, представляющее собой сумму чисел, соответствующих главным и вторичным гистологическим признакам . Этот показатель был назван в честь самого клинициста суммой Глисона. Выражение этой суммы может колебаться от 2 (1 + 1) до 10 (5 + 5) баллов. Одинаковые цифры суммируются, когда опухоль имеет однотипную характеристику по дифференцировке в разных участках. Показатели Глисона ранжируются на пять шкал злокачественности: первая шкала – показатель низкодифференцированной карциномы, пятая – высокодифференцированной. Сумма Глисона – это чрезвычайно точный прогностический признак, и особо значимым является показатель от 7 и более баллов.
На панели А рисунка 1 изображены хорошо сформированные железы опухоли (сумма баллов Глисона равна 6 или 3 + 3); на панели В – первичные хорошо сформированные железы слева и плохо сформированные, расплывчатые железы справа (сумма баллов Глисона составляет 7 или 3 + 4); на панели С – первичные плохо сформированные, расплывчатые железы с небольшим количеством хорошо сформированных желез по центру (сумма бллов Глисона равна 7 или 4 + 3); на панели D – решетчатые железы, имеющие только плохо сформированный просвет (сумма Глисона составляет 8 или 4 + 4).
Опухоль, выявленная в ходе радикальной простатэктомии, может быть отнесена к одной из четырех групп: опухоль, ограниченная простатой; экстракапсулярное распространение РПЖ; инвазия в семенные пузырьки; метастазы в лимфатические узлы. С номограммами, по которым можно определить возможность распространения опухолевого процесса за пределы простаты на основании определяемого уровня ПСА, суммы Глисона и стадии РПЖ, а также возможность рецидива заболевания в течение последующих 10 лет после оперативного лечения, можно ознакомиться на сайте http://content.nejm.org/cgi/content/full/357/26/2696/DC1 [4-6, 12].
Ни один из способов визуализации не позволяет точно определить объем опухоли и ее распространение внутри простаты или вне железы. В руководстве National Comprehensive Cancer Network (NCCN) рекомендуется выполнять визуализацию только определенным группам лиц (табл. 1) [14].

Как уже упоминалось выше, средний возраст пациентов с РПЖ составляет 68 лет, а средняя продолжительность жизни у больных РПЖ с метастазами – 80 лет. С тех пор как определение уровня ПСА стали использовать для диагностики РПЖ, 65-летние белокожие пациенты получили шанс на увеличение продолжительности жизни в среднем на 16,3 года, чернокожие – на 14,5 лет. При этом определение продолжительности жизни пациентов с РПЖ является ключевым моментом в выборе способа терапии.
В руководстве NCCN рекомендуется использовать специальные таблицы для определения ожидаемой продолжительности жизни больных (http://www.ssa.gov/OACT/STATS/table4c6.html), а также выполнять расчет прогнозируемого значения, добавляя 50% для пациентов с высоким уровнем здоровья и вычитая 50% для лиц со слабым здоровьем [14].

Лечение

Если у мужчины обнаружен локализованный РПЖ без инвазии опухолью семенных пузырьков, регионарных лимфоузлов или близлежащих органов, ему может быть рекомендовано три способа тактики лечения: наблюдение до момента появления клинических симптомов, лучевая терапия (ЛТ) и хирургическое лечение. Сегодня не существует рандомизированных испытаний, в которых бы сравнивали эффективность всех этих способов. Имеется всего лишь одно популяционное рандомизированное скандинавское исследование эффективности радикальной простатэктомии [15]. В него вошли больные с РПЖ, диагностированным на основе симптомов заболевания (т.е. без скрининга ПСА), которые были разделены на две группы. В первую группу вошли пациенты по отношению к которым применялась выжидательная тактика, суть которой состояла в целенаправленном выявлении ранних признаков прогрессирования рака для последующего врачебного вмешательства; во второй группе находились пациенты, которым была выполнена операция.
В ходе 10-летнего наблюдения выяснилось, что по сравнению с выжидательной тактикой при хирургическом вмешательстве снижалась частота выявления отдаленных метастазов (15,2% в группе прооперированных больных и 25,4% в группе пациентов «выжидательной тактики»), уровень смертности от РПЖ (9,6 против 14,9%), а также был выявлен более низкий уровень смертности от других причин (27 против 32%) [15]. Однако средняя продолжительность жизни в целом была выше только у пациентов моложе 65 лет. Уровень смертности от РПЖ у этой категории пациентов снизился на 11% по сравнению с его понижением на 0,3% у мужчин старше 65 лет. Результаты данного испытания позволяют сделать вывод, что свыше 300 мужчин с РПЖ в возрасте до 65 лет, вошедших в исследование, нуждались в хирургическом лечении РПЖ с целью уменьшения смертности от рака в последующие 10 лет. У пациентов более старшего возраста с низким риском развития заболевания оптимальной тактикой являлся тщательный мониторинг с дальнейшим лечением при выявлении заболевания.
Выжидательная тактика
Выжидательная тактика ведения больных РПЖ (активное наблюдение) подходит пациентам, у которых ожидаемая продолжительность жизни составляет менее 10 лет, а также здоровым мужчинам в возрасте старше 65 лет с низкими показателями риска (т.е. если сумма баллов Глисона меньше 7, опухоль занимает менее 50% простаты, плотность ПСА < 0,15 нг/мл или свободный ПСА > 15%) [16]. Существует ряд консервативных способов ведения пациентов с прогрессирующим РПЖ при прогнозировании короткой ожидаемой продолжительностью жизни. К ним относятся трансуретральная резекция простаты, ЛТ и гормональная терапия. Здоровым мужчинам старше 65 лет с низкими показателями риска можно рекомендовать скрининг ПСА, ректальное пальцевое исследование простаты через каждые 6 мес и регулярное проведение биопсии. Эти виды исследований направлены на выявление прогрессирования заболевания, в тот период, когда опухоль еще считается курабельной. Для мониторинга РПЖ определения только одного ПСА недостаточно, поскольку у 25% пациентов с прогрессирующей опухолью наблюдается либо незначительное повышение уровня этого антигена, либо же его показатели вообще находятся в перделах нормы [17].
Несмотря на то что не проводились рандомизированные исследования по выявлению безопасности и эффективности такой тактики, многообещающие результаты были получены в двух клинических испытаниях. В первом исследовании 229 больных РПЖ были распределены на две группы. Первая группа состояла из мужчин младше 70 лет с уровнем ПСА < 10 нг/мл и суммой баллов Глисона < 7, а вторая – из пациентов старше 70 лет с уровнем ПСА < 15 нг/мл и суммой баллов Глисона ≤ 7 (3 + 4). Процедура наблюдения за обеими группами включала измерение ПСА и периодическую биопсию через каждые 64 мес. У 34% всех испытуемых были выявлены признаки прогрессирования заболевания, однако в итоге после 8 лет наблюдения только 0,8% больных умерли от рака [18]. В другом исследовании, включавшем 320 участников, выжидательная тактика наблюдения проводилась в течение 1995-2005 гг. У 98 больных было выполнено хирургическое вмешательство в связи с прогрессированием заболевания или по настоянию пациента спустя 26,5 мес наблюдения [19]. В результате не было получено доказательств, свидетельствующих о преимуществах отсроченного хирургического вмешательства перед безотлагательным. Однако такой вывод нуждается в подтверждении дальнейшими наблюдениями.
Консервативная терапия не рекомендуется мужчинам младше 65 лет. Это объясняется тем, что если на момент установления диагноза опухоль будет недооценена (что случается приблизительно в 25% случаев при использовании современных диагностических критериев), уровень смертности у таких пациентов станет наиболее высоким [16, 20].
Лучевая терапия
Одним из способов лечения локализованного РПЖ является ЛТ. Раньше ЛТ была недостаточно эффективной, так как во избежание высокого риска побочных эффектов использовали низкие дозы радиации. Поэтому частота рецидивов опухоли была достаточно высокой [21]. Сегодня ЛТ не имеет этих недостатков, поскольку применяется техника конформного дистанционного облучения, позволяющая в трех проекциях выбрать наиболее рациональные условия лучевого воздействия с минимальным влиянием на окружающие ткани. При этом трехмерная визуализация позволяет определить локализацию простаты и сфокусировать лучи соответственно контуру железы. Также может применяться брахитерапия, когда непосредственно в простату имплантируются гранулы с радиоактивным йодом-125 или палладием-103. В проспективном исследовании выявлено, что высокие дозы облучения могут быть более безопасными при использовании конформных техник, чем неконформных [22, 23]. Данный способ лечения отличается неинвазивностью или минимальной инвазивностью. По сравнению с радикальной простатэктомией ЛТ реже вызывает такое осложнение, как недержание мочи [24]. Кроме того, ЛТ может проводиться у мужчин с РПЖ без метастазов разной степени тяжести, в т.ч. и у лиц с высоким риском распространения опухоли вне простаты.
В настоящее время не проводятся контролируемые рандомизированные исследования, в которых бы сравнивали эффективность ЛТ и хирургических способов лечения. Однако данные наблюдения позволяют предположить, что длительный контроль заболевания, достигнутый с помощью ЛТ, сходен с таковым после радикальной простатэктомии [25, 26]. Выполненные два проспективных исследования показали, что высокие дозы излучения, полученные с помощью конформной техники, безопасны и связаны с повышением уровня выживаемости без повышения концентрации ПСА [22, 26]. ЛТ с применением высоких доз радиоактивного вещества при использовании конформных техник у 1,5-18% пациентов может вызывать осложнения в виде ректальных кровотечений, требующих переливания крови, эндоскопического или оперативного вмешательства; у 40-60% пациентов применение ЛТ может индуцировать импотенцию [23, 26, 27].
Наиболее часто используемые техники ЛТ – интен-сивно-модулированная радиотерапия и визуально контролируемая ЛТ (рис. 2). Преимущества этих техник заключаются в усовершенствованной фокусировке лучей в области пораженного органа и применения КТ-сканирования, что позволяет точно контролировать дозу радиации, которая доставляется прямо в место локализации опухоли и дает возможность свести к минимуму облучение окружающих тканей (в первую очередь, прямой кишки). Однако применение такой техники ЛТ требует соответствующего оборудования и наличия в штате опытного медперсонала.
Оперативное лечение
Радикальная простатэктомия заключается в полном удалении простаты и семенных пузырьков вместе с окружающими тканями. Часто эт операцию дополняют проведением двустороннего удаления регионарных лимфоузлов (таза). Преимущество этого метода операции состоит в том, что она является оптимальным методом лечения опухоли, который дает возможность ограничиться только удалением рпедстательной железы (в отличии от тотальной операции с резекцией простаты). Радикальная чрезлонная и промежностная простатэктомия поводится открытым способом или лапароскопически, иногда с применением робот-ассистируемых методик. По сравнению с другими методами лапароскопическая простатэктомия связана с меньшей кровопотерей в течение операции. Однако это не приводит к снижению потребности в гемотрансфузии и не понижает степень выраженность послеоперационноого болевого синдрома [28]. Кроме того, существует расхожее мнение, что при использовании лапароскопической техники сложнее определить границы резекции, особенно если опухоль не выходит за пределы железы [29].
В то же время, по данным некоторых исследований, после проведения более 7000 операций с применением открытого способа только у 1,8% пациентов наблюдались погрешности в определении границ резекции [30]. Наиболее часто используемая техника радикальной простатэктомии изображена на рисунке 3. При проведении такой операции осуществляют тщательный контроль за кровотечением из дорсального венозного комплекса и предупреждение повреждения кавернозных нервов [31].
Данные наблюдений свидетельствуют, что в отличии от хирургических методик, применяемых ранее, представленный способ простатэктомии характеризуется меньшей кровопотерей. При этом 30-дневная выживаемость после такой операции в 10 раз ниже и составляет 0,2-0,4%. При использовании методик, позволяющих сохранить кавернозные нервы, значительно снижается частота двух наиболее распространенных послеоперационных осложнений – инконтиненции мочи (3%) и импотенции (30%) [32, 33]. Однако результаты других исследований, проведенных в США, являются менее обнадеживающим. Согласно этим данным, частота недержания мочи после радикальной простатэктомии составляет 74%, импотенции – свыше 90% случаев [34, 35].
Именно поэтому пациенты, решившиеся на операцию, должны проконсультироваться у компетентного в этой области хирурга с целью выяснения оптимальной тактики лечения РПЖ и минимизации риска потенциальных осложнений от выбранного метода терапии [36].
По сравнению с длительностью послеоперационного контроля за больными, прооперированными по поводу РПЖ , контроль за пациентами после проведения ЛТ обычно является более продолжительным и дает возможность оценить такой критерий эффективности лечения как увеличение продолжительности жизни. Из-за недоступности данных об отсроченной смертности в качестве биомаркера рецидива опухоли часто используется показатель ПСА или свободного ПСА. Несмотря на то что уровень ПСА > 0,2 нг/мл – индикатор возникновения рецидива РПЖ после выполнения операции, это является неспецифическим показателем. Так, в последних исследованиях выявлено, что уровень ПСА не связан с возникновением метастазов или смертностью от рака спустя 25 лет после операции [37]. После проведения ЛТ необходим постоянный мониторинг для своевременного выявления рецидива РПЖ. При этом учитывают различные показатели, свидетельствующие о рецидиве опухоли. Необходимо помнить, что по прошествии определенного периода времени после проведения ЛТ уровень ПСА обычно на 2 нг/мг выше, чем сразу после облучения [38]. Однако эти признаки нельзя считать достоверными, т.к. показатели после проведения операции или ЛТ не могут интерпретироваться одинаково.
Проведенные рандомизированные исследования пациентов, которым диагноз РПЖ был поставлен на основании скрининга уровня ПСА, доказали, что определить наиболее оптимальный способ лечения таким образом невозможно.
В настоящее время в Великобритании проводятся три крупных рандомизированых исследования для определения эффективности проведения скрининга и лечения РПЖ в снижении смертности от рака: Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO) [39], European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) [40] и Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT) [41].
Для лечения локализованного РПЖ в настоящее время предложено использование минимально инвазивных способов – криотерапия (замораживание простаты аргоном через иглы 17G), высокочастотный ультразвук (ультразвуковой зонд, расположенный в прямой кишке, генерирует сфокусированые ультразвуковые волны которые нагревают предстательную железу). Однако данных, свидетельствующих о том, что эти методы являются равноценной альтернативой оперативному лечению или проведению ЛТ при локализованном РПЖ, недостаточно [43].
Также не до конца выяснен вопрос, касающийся эффективности проведения адъювантной системная терапия (химио-, гормонотерапия), начатой сразу же после первичного лечения у пациентов с высоким риском рецидива заболевания согласно показателям номограмм или у пациентов, у которых при патгистологическом исследовании, проведенном после радикальной простатэктомии, обнаружены признаки опухоли.

Рекомендации

Американской ассоциацией урологов (American Urological Association, AUA) разработано руководство по ведению пациентов с локализованным РПЖ [35]. Эти рекомендации основаны на данных первичных наблюдений, полученные данные нуждаются в подтверждении с помощью проведения рандомизированных контролируемых исследованиях (табл. 2).

Следует отметить, что положительные эффекты от ЛТ и хирургического лечения должны превышать их потенциальные неблагоприятные и побочные эффекты.

* С полной версией можно ознакомиться: New England Journal of Medicine; December 27, 2007; Number 26, Volume 357: 2696-2705.