Синдром овариальной дисфункции (СОД) – наиболее частое эндокринное расстройство репродуктивной функции у женщин, основными проявлениями которого являются хроническая ановуляция, олигоменорея и гиперандрогения. По данным разных авторов, частота этой патологии в общей популяции составляет от 6 до 10% [20, 22]. Несмотря на значительное количество предложенных теорий развития этого синдрома, причины и механизмы его возникновения до конца не раскрыты. Хотя общепринятой основой развития СОД считается хроническая ановуляция, обусловленная гиперпродукцией андрогенов и усилением их конверсии в эстрогены, традиционно к патогенетическим факторам относят нарушения гипоталамо-гипофизарной системы, изменения со стороны яичников и надпочечников. Наряду с этим существует мнение, что причинами возникновения данного синдрома у пациенток репродуктивного возраста являются хроническая гиперинсулинемия, ингибирующее воздействие яичниковых пара-, аутокринных факторов роста и генетические дефекты [76].

Нарушение функции гипоталамо-гипофизарной системы

Ведущей является центральная теория патогенеза СОД, согласно которой данное патологическое состояние объясняется нарушениями образования нейротрансмиттеров в гипоталамической области, изменением цирхорального ритма выделения гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и, как следствие, количественными изменениями секреции гонадотропных гормонов – лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) [8, 44, 52, 54].
До середины 80-х годов прошлого века считалось, что пусковым механизмом в развитии синдрома является избыточный синтез андрогенов надпочечниками в период адренархе (дегидроэпиандростерона [ДГЭА], дегидроэпиандростерона-сульфата [ДГЭА-С], андростендиона) [76] в результате измененной чувствительности надпочечников к адренокортикотропному гормону (АКТГ) или под влиянием нейротрансмиттеров (β-эндорфинов, дофамина) (схема) [19, 47].
При достижении критической массы тела (особенно при превышении ее нормы) усиливается периферическая конверсия андрогенов в эстрогены, прежде всего в печени и жировой ткани [24, 41]. Повышение уровня эстрогенов, в первую очередь эстрона, приводит к гиперсенсибилизации гонадотропных гормонов гипофиза к действию ГнРГ. Под влиянием эстрона увеличивается продукция гипоталамусом ГнРГ, а также повышаются амплитуда и частота импульсов его секреции. В результате увеличивается выработка аденогипофизом ЛГ и нарушается соотношение ЛГ/ФСГ, что приводит к относительной недостаточности ФСГ [1, 64].
Увеличение продукции ЛГ и нарушение ритма его секреции приводит к повышению пролиферативной активности клеток внутренней теки фолликула и клеток стромы яичника и соответственно – к повышению в них синтеза андрогенов. Повышение секреции ЛГ гипофизом, судя по всему, не является первичным нарушением, поскольку в норме избыточная стимуляция ЛГ регулируется механизмом десенситизации рецепторов. Избыточное выделение ЛГ гипофизом, которое выявляют у большинства больных СОД, имеет вторичный характер – его роль заключается лишь в усилении интраовариального дефекта. Излишек андрогенов вызывает ускорение кистозной атрезии фолликулов, формирование мелких кист и утолщение капсулы яичников, что препятствует созреванию доминирующего фолликула [43]. Процесс кистозной атрезии овариальных фолликулов протекает на фоне атрофии гранулезы, связанной со снижением эффективности влияния ФСГ. Относительная недостаточность ФСГ приводит к снижению активности ФСГ-зависимой ароматазы в клетках гранулезы, в результате чего нарушается конверсия андрогенов в эстрогены [24].
Ингибин, концентрация которого повышена у пациенток с СОД, селективно тормозит высвобождение ФСГ из передней доли гипофиза. Ингибин стимулирует синтез андрогенов, тогда как андрогены стимулируют его продукцию, замыкая тем самым один из порочных кругов патогенеза данного заболевания [52, 54].
Важную роль в обмене андрогенов играют кожа и печень, в которых андростендион превращается в тестостерон, а тот – в дигидротестостерон, обладающий наиболее выраженной андрогенной активностью [21, 24]. У женщин с избыточной массой тела дополнительными факторами риска развития гиперандрогении являются снижение синтеза тестостерон-эстрадиол-связывающего глобулина (ТЭСГ) и инсулинорезистентность (ИР) [43]. Избыточное поступление эстрогенов из экстрагландулярных источников вызывает нарушение цикличности и соотношения гонадотропных гормонов гипофиза, что поддерживает ановуляцию [3]. Таким образом, замыкается порочный круг. Представленные основы патогенеза СОД сегодня являются общепризнанными.
Существуют предположения, согласно которым усиление влияния ЛГ на яичники у больных СОД может быть вызвано нарушением опиоидергических и дофаминергических ингибиторных механизмов. Считается, что ведущим этиологическим фактором является стресс, приводящий к дефициту дофамина в гипоталамусе [62]. Так, повышение уровня серотонина и эндорфинов, а также дефицит дофамина в гипоталамусе способны уменьшать количество образующегося там ГнРГ. Одной из важнейших систем, регулирующих высвобождение ГнРГ, является эндогенный механизм, при котором модуляция частоты и амплитуды секреции этого гормона опосредована ингибирующим действием эндогенных опиоидов, взаимодействующих с дофамином. Вместе с тем увеличивается амплитуда и повышается частота цирхорального ритма выделения РФ-ЛГ, вследствие чего повышается синтез ЛГ, снижается секреция ФСГ и повышается секреция андрогенов. В экспериментальных исследованиях выявлено повышение уровня эндорфинов у женщин с гирсутизмом, аменореей, гиперандрогенией и ожирением.
До настоящего времени механизмы нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы не выяснены. По мнению некоторых авторов, в клинической практике изолированные нарушения функции яичников, надпочечников или гипоталамо-гипофизарной системы встречаются крайне редко. Обычно имеет место преимущественная дисфункция одной эндокринной железы с более или менее выраженными нарушениями сопряженных функций.
Помимо центральной теории патогенеза СОД, существуют и другие – «яичниковая» и «надпочечниковая». Клиническая картина данного синдрома во многом определяется избыточной продукцией андрогенов. Источник андрогенов в организме женщины – это надпочечники и яичники. Исходным соединением в биосинтезе андрогенов является холестерин, поступающий в организм человека с продуктами животного происхождения или синтезирующийся в печени. В норме андрогены образуются двумя основным метаболическими путями: превращаясь в Д5-андростендиол (преимущественно в надпочечниках) и Д4-андростендион (главным образом в яичниках). Основными андрогенами, продуцируемыми надпочечниками, выступают ДГЭА и ДГЭА-С; в яичниках синтезируются тестостерон и андростендион. Основная часть циркулирующих андрогенов связана с белком плазмы крови – секс-стероид- связывающим глобулином (СССГ). Концентрация СССГ в крови зависит от многих факторов, к которым относятся: кортизол, эстрогены, инсулиноподобный фактор роста-1 (ИПФР-1), энзимов цитохрома Р450с17 и др. Уровень СССГ в плазме повышается под действием эстрогенов и снижается под влиянием тестостерона и гиперинсулинемии. Поэтому у женщин с гиперандрогенией отмечается более низкая концентрация ТЭСГ, нежели у здоровых лиц. При снижении содержания ТЭСГ повышается уровень свободного тестостерона, который тормозит созревание фолликулов и непосредственно влияет на функцию яичников. Кроме того, андрогены образуются в печени, мышцах, коже и жировой ткани (в результате периферического метаболизма). Периферическое превращение андрогенов ведет к трансформации низкоактивных андрогенов в более активные: из ДГЭА и ДГЭА-С в андростендион, тестостерон, дигидротестостерон и Д5-андростендиол. При увеличении объема жировой ткани повышается содержание свободного тестостерона и усиливается превращение андрогенов в эстрогены, что увеличивает секрецию ЛГ и подавляет продукцию ФСГ. Проявление гирсутизма в наибольшей мере зависит от андростендиона, тестостерона и дигидротестостерона [13, 16].
Синтез андрогенов неспецифически контролируется по принципу негативной обратной связи тропными гормонами гипофиза, которые отвечают за продукцию эстрогенов и кортизола.

Яичниковая теория

В 60-х годах прошлого века была сформулирована теория ферментативного дефекта, в основе которой лежит первичный генетически детерминированный энзимный дефект в яичниках. В норме синтез андрогенов в яичниках (тестостерона и андростендиона) осуществляется преимущественно в клетках внутренней теки фолликула. По данным Erickson и соавт., ароматизация тестостерона и андростендиона до эстрадиола и эстрона происходит в клетках гранулезы развивающегося доминантного фолликула [37]. Патогенез СОД в данном случае связывали с первичным ферментативным дефектом овариальной 19-гидроксилазы, который вызывает нарушение процесса ароматизации и блокирование превращения андрогенных предшественников в эстрогены. Ароматазная активность клеток гранулезы находится под контролем гипофизарного ФСГ [34, 72]. В организме происходит чрезмерное накопление тестостерона, андростендион образуется в меньших количествах, а продукция эстрогенов резко снижается.
Другой энзимный дефект – недостаточность Δ-5-3β-ол-дегидрогеназы. В этом случае процесс биосинтеза стероидов происходит путем накопления ДГЭА. Нарушение биосинтеза стероидов в яичниках обусловливает дисфункцию гипоталамо-гипофизарной системы (по механизму обратной связи). При этом изменения функции проходят на фоне имеющегося энзимного дефекта стероидогенеза и выражаются в нарушении циклической секреции гонадотропинов, что вызывает гиперплазию стромы, тека-ткани и клеток ворот яичников. Это приводит к тому, что в перечисленных структурах в избыточных количествах накапливаются андрогены – предшественники эстрогенов.
Гиперпродукция андрогенов в яичниках объясняется гиперплазией тека-ткани, происходящей под влиянием двух основных факторов [65]. Первый фактор – повышенный базальный уровень ЛГ, второй – повышенный уровень инсулина или ИПФР. Гиперинсулинемия при синдроме поликистозных яичников может усиливать влияние ЛГ на теку и строму и, следовательно, вызвать гиперандрогению, которая подавляет положительный механизм эстрогенной обратной связи и контроля секреции ЛГ.
Вместе с тем высокий уровень инсулина может прямо усилить или подавить положительный механизм эстрогенной обратной связи при данном заболевании. Корреляция между уровнем инсулина, гиперплазией тека-ткани и уровнем андрогенов в крови достаточно хорошо установлена.
При первичной энзимной недостаточности возможны восстановление овуляции при воздействии ФСГ, при применении клостилбегита, после проведения клиновидной резекции яичников с помощью введения ГнРГ и, наконец, появление спонтанной овуляции и наступление беременности у пациенток с СОД. Поэтому наличие первичного энзимного дефекта нельзя считать причиной овариальной андрогении при данной патологии.

Надпочечниковая теория

Роль надпочечников в развитии СОД до конца не выяснена. До сих пор неизвестны причины повышения синтеза андрогенов в сетчатой зоне коры надпочечников. Для объяснения данного процесса выдвигаются различные гипотезы. Прежде всего предполагается влияние центральных факторов, вызывающих гиперчувствительность надпочечников к действию кортикотропин-рилизинг-гормона [31].
Избыточная продукция андрогенов при патологии гипоталамо-гипофизарной системы обусловлена повышением синтеза АКТГ в передней доле гипофиза и функциональной активности коры надпочечников. При этом, наряду с гиперандрогенией, наблюдается увеличение продукции глюкокортикоидов, что ведет к формированию клинического симптомокомплекса гиперкортицизма. По мнению некоторых исследователей, повышенный синтез надпочечниками андрогенов в период менархе является инициирующим фактором нарушения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции менструального цикла, приводящим к ановуляции и формированию СОД.
Вместе с тем существует теория об отдельной клинической форме СОД, при которой первичным звеном патогенетической цепи является надпочечниковая гиперандрогения [14]. В ее основе лежит предположение о наличии первичного энзимного дефекта стероидогенеза в надпочечниках, препятствующего нормальному синтезу эстрогенов в яичниках. По данным различных авторов, повышение концентрации ДГЭА-С в сыворотке выявляется в 25-60% случаев. Избыток надпочечниковых андрогенов блокирует циклическую выработку гонадотропинов гипофизом и одновременно способствует утолщению белочной оболочки яичников; при этом нарушается овуляция и происходит мелкокистозная дегенерация фолликулов. Патологически измененные яичники в свою очередь начинают продуцировать избыточное количество андрогенов. Большинство авторов сходится во мнении, что наиболее частым нарушением стероидогенеза в надпоче-чниках при СОД является дисрегуляция активности 17-гидроксилазы, 17-, 20-лиазы и цитохрома Р450с17. Существует также гипотеза о том, что надпочечниковая гиперандрогения может быть связана не с дефицитом определенных ферментов, а с их патологически высокой активностью (например при усилении активности цитохрома Р450с17 вследствие воздействия на него инсулина и ИПФР).
Можно предположить, что в основе такой селективности лежит избыточное фосфорилирование серина в интрацитоплазматической части рецептора инсулина и структуре IRS-1 («кандидатные гены») [36]. Такое предположение служит обоснованием для еще одной теории развития СОД, согласно которой ведущим фактором возникновения синдрома является дефект в киназе, избыточно фосфорилирующей сериновые основания в рецепторах инсулина и цитрохроме Р450с17. При чрезмерном фосфорилировании серина снижается чувствительность инсулиновых рецепторов, т.е. развивается ИР. Вместе с тем повышение активности стероидогенного цитохрома вызывает манифестацию гиперандрогении и связанных с ней репродуктивных нарушений.
Отсутствие положительного эффекта от клиновидной резекции яичников и восстановление менструальной и репродуктивной функции у части больных на фоне лечения дексаметазоном подтверждают первично-надпочечниковый генез заболевания. В то же время Т.П. Яремчук (1995) исключает первичный энзимный дефект в надпочечниках при СОД [17].
Несмотря на противоречивость представленных данных, следует отметить, что гиперандрогения как при овариальном нарушении стероидогенеза, так и при нарушении стероидогенеза в надпочечниках, как правило, имеет смешанный характер. Сравнив содержание стероидов в крови пациенток, оттекающей от яичников и надпочечников, А. Milewiсz и соавт. (1993) пришли к выводу, что источником гиперандрогении в трети случаев являются яичники, в трети – надпочечники, а в остальных случаях этот синдром носит смешанный характер.
Koskinen и соавт. (1996) на основе полученных проб крови непосредственно из надпочечниковых и яичниковых вен установили, что если в венозной крови надпочечников уровень ДГЭА в 100 раз выше, чем в периферической венозной крови, то для яичниковых вен характерен высокий концентрационный градиент тестостерона и андростендиона [58]. Эти данные в полной мере демонстрируют, что высокий уровень андрогенов у больных СОД обусловлен повышением активности как надпочечников, так и яичников.
В настоящее время яичниковая и надпочечниковая теории генеза данного синдрома утратили свое первоначальное значение и имеют все меньше сторонников. В результате многочисленных исследований накоплено достаточное количество фактов, свидетельствующих против данных концепций патогенеза.
В заключительном документе Роттердамского консенсуса (2003) впервые определена патофизиологическая и клиническая роль ИР в патогенезе СОД. Так, ИР наблюдается у 40-60% пациенток с данным заболеванием, имеющих как избыточную, так и нормальную массу тела [2, 5].
C.R. Khan (1976) и G.H. Burghen (1980) независимо друг от друга сообщили о сочетании гиперандрогении и гиперинсулинемии у женщин с СОД [23, 28, 56]. Была выдвинута гипотеза о существовании генетической предрасположенности к стимулирующему действию инсулина на синтез андрогенов в яичниках. Выделено несколько вариантов генетически обусловленной ИР (Khan C.R., 1976). Тип «А» характеризуется уменьшением количества рецепторов к инсулину либо снижением функциональной активности этих рецепторов. Тип «В» обусловлен наличием циркулирующих антител к инсулиновым рецепторам, нейтрализующих функциональную активность последних. Тип «С» возникает преимущественно за счет пострецепторных дефектов действия инсулина у больных на фоне ожирения.
В настоящее время данная патология рассматривается как одно из проявлений метаболического синдрома у женщин. В дополнение к избыточной массе тела у больных выявляется ряд признаков ИР – сахарный диабет (СД) 2-го типа или нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, дислипидемия (низкий уровень липопротеинов высокой плотности в крови и высокий уровень триглицеридов) [32, 49].
Таким образом, ИР является одним из основных звеньев патогенеза данного синдрома. Механизм возникновения гиперандрогении и гиперинсулинемии практически не изучен. Теоретически возможна следующая взаимосвязь: гиперандрогения вызывает гиперинсулинемию, которая в свою очередь приводит к гиперандрогении (рис.).
ИР – это состояние, при котором наблюдается сниженный биологический ответ на уровне клеток печени и в инсулинозависимых периферических тканях (скелетных мышцах, жировой ткани) на нормальный или повышенный уровень секреции инсулина. Это приводит к возникновению вторичной гиперинсулинемии и гиперплазии тека-ткани яичников [36]. Однако чаще ИР определяют как состояние, которое сопровождается сниженным потреблением глюкозы тканями под влиянием инсулина, т.е. резистентностью клеток различных органов и тканей к гипогликемическому действию инсулина [59, 67].
Именно гиперинсулинемия, а не ИР, при СОД является одним из ключевых факторов, стимулирующих секрецию андрогенов яичниками [49]. Это подтверждает предположение о том, что подавление уровня андрогенов у женщин, принимавших агонисты ГнРГ, не сопровождается устранением ИР [75].
На основании полученных результатов исследований, посвященных роли инсулина в патогенезе данного синдрома, можно предположить следующую концепцию развития заболевания. Инсулин опосредованно, через рецепторы различных факторов роста, в основном через ИПФР-1, оказывает стимулирующее влияние на стероидогенез гранулезных клеток как нормальных, так и поликистозных яичников и обладает либо синергическим, либо стимулирующим взаимодействием с ЛГ [45, 57].
Гиперинсулинемия влияет на преждевременную блокаду роста фолликулов, приводя к хронической ановуляции у женщин с СОД. Взаимодействие инсулина с ЛГ является ключевым моментом этого процесса. Инсулин также может способствовать увеличению ЛГ-индуцированной секреции андрогенов тека-клетками, что и объясняет наличие клинически выраженной гиперандрогении у больных ожирением и данным синдромом [66]. Андрогены содействуют атрезии фолликулов, которая характерна для этой патологии. Овариальная гиперпродукция тестостерона приводит к развитию гирсутного синдрома, фолликулярной атрезии и прекращению овуляции.
Установлено, что в состав молекулы инсулинового рецептора входит аминокислота серин. В условиях избыточного фосфорилирования серина снижается чувствительность инсулиновых рецепторов, т.е. развивается ИР. Вместе с тем повышение активности стероидного цитохрома Р450с17 вызывает манифестацию гиперандрогении и связанных с ней репродуктивных нарушений [7, 9]. Экспрессия и активация этого энзима регулируется такими факторами, как ЛГ, АКТГ, инсулин и ИПФР-1 [51, 63]. Наряду с гиперандрогенией, у больных снижена концентрация СССГ в крови. Регуляция циркулирующего СССГ инсулином является дополнительным механизмом, посредством которого инсулин влияет на состояние гиперандрогенемии. Снижение концентрации данного гормона является фактором риска развития СД 2-го типа. Это дает основание предположить, что снижение уровня СССГ в крови может свидетельствовать о субклинической или ранней стадии легкой ИР и компенсаторной гиперинсулинемии [50].
У пациенток с СОД может наблюдаться компенсаторная гиперэстрогения, несмотря на блокирование синтеза эстрогенов в яичниках за счет гиперсекреции в жировой ткани. В свою очередь гиперэстрогения приводит к формированию эстрогензависимой патологии.
В последнее время проведен ряд исследований, посвященных биологической роли лептина. Этот гормон влияет на пищевое поведение и оказывает пермиссивное действие относительно инициации полового созревания у животных. Лептин играет важную роль в регуляции репродуктивной функции. Существует так называемая обратная связь между уровнем данного гормона в крови и аппетитом. Она заключается в угнетении аппетита через воздействие лептина на рецепторы в гипоталамусе, гипофизе и стволе головного мозга. В результате этого происходит каскад реакций с участием нейропептидов и увеличивается использование эндогенных жиров [73].
Данные об участии лептина в развитии метаболических и гормональных нарушений при СОД весьма противоречивы. Так, согласно результатам исследования, проведенного P. Brzechffa и соавт., К. Segal и соавт., значительная часть женщин в популяции при наличии СОД с гиперинсулинемией и ИР имеют повышенный уровень лептина. Кроме того, возникновение таких состояний связано с повышением концентрации данного гормона [27, 53, 55]. Вместе с тем в последних испытаниях в этой области не выявлено существенных различий показателей в уровнях лептина в исследуемых группах женщин с СОД и в группах контроля. Было установлено, что на количество лептина не оказывают влияния базальный уровень инсулина, содержание гонадотропинов и половых стероидов [46, 68, 77].
R.I. Zachow и A. Magffin продемонстрировали особенности воздействия лептина на стероидогенез клеток гранулезы. Так, было доказано подавляющее действие данного гормона на ИПФР-1, потенцированное повышением ФСГ-стимулированного синтеза эстрадиола клетками гранулезы, что может противодействовать созреванию доминантного фолликула и наступлению овуляции. Вероятнее всего, высокий уровень лептина снижает чувствительность тканей к действию эндогенного инсулина и приводит к развитию ИР при ожирении. Можно предположить, что лептин является фактором, не способствующим, но усугубляющим эндокринно-метаболические нарушения у больных СОД и ожирением [4, 25].
Изучение метаболических нарушений при СОД не только раскрывает патогенетические механизмы патологии, но и указывает на возможность воздействия на звенья патогенеза для восстановления функции яичников, фертильности, улучшения секреции и чувствительности к инсулину, нормализации углеводного обмена и липидного спектра крови.
Среди этиологических факторов, обусловливающих возникновение и развитие синдрома, наследственные – занимают первое место. Об участии генетических и средовых факторов в формировании СОД свидетельствует наличие семейной предрасположенности к возникновению этого заболевания: 35-67% матерей и 23-87% сестер пробандов имеют эту же патологию и семейный анамнез, отягощенный различными эндокринопатиями, нарушениями репродуктивной функции, СД [6, 35, 60].
Благодаря тому, что в 2000 г. завершилось секвенирование генома человека, появились предпосылки к изучению возможных генов-кандидатов, реализующих основные патогенетические механизмы заболевания. Перспективным направлением считается изучение генов энзимов, вовлеченных в стероидогенез и определяющих чувствительность к андрогенам, а также генов, которые участвуют в продукции и метаболизме инсулина [38, 42, 59].
Первыми попытками доказать роль генетического фактора в возникновении СОД стали цитогенетические испытания. Часть исследователей независимо друг от друга обнаружили то, что анеуплоидия Х-хромосомы чаще встречается именно у пациенток с данным синдромом. Причастность к этому Х-хромосомы подтверждается данными о связи делеции ее длинного плеча и мозаицизма с аномалиями числа и строения Х-хромосом у больных СОД и о возможном наследовании заболевания по доминантному типу, сцепленного с Х-хромосомой [69]. Такие изменения приводят к недостаточности гранулезных клеток и к увеличению атрезии фолликулов с гиперплазией тека-ткани.
Дерматоглифическое обследование женщин и рожденных ими детей подтверждает роль наследственного фактора в развитии патологии. Так, в исследовании выявлено, что характеристики папиллярного рисунка на пальцах рук пациенток с СОД свидетельствуют о том, что формирование кожного рисунка на ладонях у их потомства (у плодов обоего пола), также как и наследование энзимного дефекта в тканях яичников, по-видимому, происходят под действием аномальных генетически детерминированных факторов [10]. Отмечается, что СОД может быть унаследован не только по женской, но и по мужской линии.
В литературе описаны случаи развития СОД у родных сестер и даже у однояйцевых близнецов, а также у матерей и дочерей [11]. Ferriman и Purdie отметили, что ранняя андрогенная алопеция является заболеванием, поражающим пациентов обоего пола при измененной доминантной форме наследственной патологии. У женщин синдром поликистозных яичников может передаваться по мужской линии наследования [40]. Некоторые авторы рассматривают эту патологию как фенотипическое выражение различных хромосомных конституций, которые определяют гетерогенность клинических проявлений синдрома. При наличии симптомов гиперандрогении у женщин (олигоменорея, ановуляция, повышенный рост волос на теле, ультразвуковые и гормональные признаки СОД) и при ранней манифестации андрогенной алопеции у мужчин они рекомендуют проводить исследование на полиморфизм гена CYP11A.
Испытаниями S. Sam и K. Escobar-Morreale было доказано, что СОД не имеет моногенного или сцепленного с полом типа наследования, а, наиболее вероятно, носит характер многофакторного заболевания со значительным влиянием экзогенных факторов. К последним можно отнести малоподвижный образ жизни, избыток в рационе легкоусвояемых углеводов и насыщенных жиров, ожирение у женщины во время беременности, что в еще большей степени отражается на клиническом полиморфизме и разнообразии течения патологии [38, 69].
Дополнительные проблемы создает отсутствие однозначной трактовки так называемого мужского фенотипа заболевания, что крайне затрудняет проведение классических клинико-генеалогических исследований. Понятие «мужской фенотип СОД» было введено H.E. Cooper, который отметил избыточный рост волос у мужчин [35]. Позже у некоторых лиц мужского пола были выявлены олигоспермия и высокий уровень секреции ЛГ, что послужило аргументом в пользу наличия генетической детерминанты и Х-сцепленного типа наследования патологии. Тем не менее большинство больных этим синдромом имели нормальный кариотип (46 ХХ). В дальнейших работах было установлено, что выявляемые цитогенетические аномалии (изменение числа хромосом) не опосредуют развитие СОД.
Семейное накопление клинических (олигоменорея, бесплодие, гирсутизм) и биохимических (СД 2-го типа, дислипидемия, артериальная гипертензия и атеросклероз) маркеров заболевания у женщин и мужчин на начальных этапах позволило H.E. Cooper [35] и J.R. Givens [48] выделить аутосомно-доминантный тип наследования патологии. В испытаниях близнецов 68% из них были конкордантны по СОД. Аналогичные данные получены в исследовании сестер (Legro R.S.): в семьях пациенток с данным синдромом у 22% их сестер выявили фактически полную клиническую картину заболевания [59, 70]. В датском исследовании с участием 3205 близнецов и их сестер было доказано, что формирование патологии на 79% обусловлено генетическими факторами и только на 21% – может быть результатом воздействия внешней среды. Эти данные указывают на генетическую природу метаболических компонентов патологии, что более характерно для полигенного наследования, со значительным влиянием со стороны факторов окружающей среды.
В настоящее время большое внимание уделяется изучению генетической связи гиперандрогении, ИР, ожирения у женщин с СОД. Так, выявлено, что повышение активности ферментных систем (в особенности цитохрома P450с17) скорее всего связано с состоянием их дисрегуляции, чем с проявлением мутации гена CYP11A, кодирующего цитохром P450с17 [18]. ИР характерна для большинства пациенток с данным синдромом, чаще встречается у женщин с нарушениями жирового обмена. Предполагается как первичное влияние ИР и гиперинсулинемии на гиперплазию клеток theca interna и повышение уровня секреции андрогенных фракций в яичниках, так и существование единого патологического дефекта (серинового фосфорилирования) цитохрома P450с17 и инсулиновых рецепторов, которые одновременно приводят к развитию и ИР, и гиперандрогении. Кроме того, СОД часто выявляют у членов одной семьи, что позволяет говорить об участии наследственных факторов в развитии синдрома, а также генетическую предрасположенность к инсулинчувствительности у больных этой патологией. Возможно, данная гипотеза поможет объяснить, почему не у всех женщин с ожирением и гиперинсулинемией развивается СОД [23].
Молекулярные механизмы, приводящие к развитию ИР, до конца не изучены. Однако последние достижения в области молекулярной биологии позволили определить структуру гена INS, который кодирует инсулиновые рецепторы у пациенток с овариальной гиперандрогенией. Проведенный в 1994 г. широкомасштабный генетический поиск областей сцепленности генов с инсулинзависимым СД позволил обнаружить в геноме человека 12 локусов на 9 различных хромосомах, обусловливающих предрасположенность к заболеванию.
Вместе с тем следует отметить, что многолетние исследования генетических механизмов функциональной гиперандрогении при СОД не позволяют с уверенностью сделать выводы о генетическом этиопатогенезе заболевания.
На основе имеющихся данных о возможном наследовании патологии [6, 11, 70] логично предположить, что в основе возникновения синдрома могут лежать паракринные факторы, приводящие к изменениям в женских гонадах и нарушающие фолликуло- и стероидогенез. Одним из факторов, определяющим развитие гонад в раннем эмбриональном периоде, является антимюллеровский фактор (АМФ) [29, 34]. В доминантном фолликуле выработка эстрадиола настолько активна, что способна преодолеть ингибирующее воздействие физиологических концентраций АМФ на фолликулярный аппарат [15]. Известно, что при СОД нарушается процесс селекции доминантного фолликула. Кроме этого, наблюдается снижение активности ароматазы клеток гранулезы; клетки теки под действием высокого уровня ЛГ вырабатывают большое количество андрогенов. Повышенное содержание андрогенов в среде фолликулов нарушает их рост и препятствует селекции и созреванию доминантного фолликула [33]. Фолликулогенез останавливается на стадии небольших антральных фолликулов. В яичниках накапливается большое количество незрелых и атретических фолликулов. В них продукция эстрогенов менее активна, поэтому им не удается преодолеть ауто- и/или паракринное влияние АМФ и создать эстрогенную микросреду [26]. Экспериментами in vitro и in vivo было доказано, что АМФ нарушает стероидогенез в яичниках за счет угнетения активности ароматазы гранулезных клеток. Это ведет к снижению уровня вырабатываемого эстрадиола и повышению уровня тестостерона в гонадах [12]. АМФ ингибирует реинициацию мейоза ооцитов, уменьшает количество ЛГ-рецепторов на клетках гранулезы. Также он является антагонистом эпидермального фактора роста, который играет важную роль в процессах пролиферации гранулезных клеток и разрыва фолликула во время овуляции [30, 71, 74]. Таким образом, АМФ оказывает ингибирующее действие на все компоненты фолликула, влияя на процессы стероидо-, фолликуло- и оогенеза, нарушение которых наблюдается при СОД. О возможной роли АМФ в патогенезе синдрома свидетельствуют также данные M. Fallat и соавт., в которых выявлено повышение содержания АМФ в фолликулярном аппарате пациенток с этой патологией [39].
Резюмируя вышеизложенное, можно рассматривать АМФ как один из возможных внутрифолликулярных факторов, играющих роль в механизме развития СОД, гиперандрогении и хронической ановуляции.

Список литературы находится в редакции