скрыть меню

Современные аспекты патогенеза синдрома овариальной дисфункции

страницы: 5-11

Ю.К. Памфамиров, к.м.н., доцент; А.Н. Рыбалка, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологи В.А. Заболотнов, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой; Ю.А. Кучеренко, к.м.н., доцент; О.В. Карапетян Кафедра акушерства и гинекологии № 1 Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского
Синдром овариальной дисфункции (СОД) – наиболее частое эндокринное расстройство репродуктивной функции у женщин, основными проявлениями которого являются хроническая ановуляция, олигоменорея и гиперандрогения. По данным разных авторов, частота этой патологии в общей популяции составляет от 6 до 10% [20, 22]. Несмотря на значительное количество предложенных теорий развития этого синдрома, причины и механизмы его возникновения до конца не раскрыты. Хотя общепринятой основой развития СОД считается хроническая ановуляция, обусловленная гиперпродукцией андрогенов и усилением их конверсии в эстрогены, традиционно к патогенетическим факторам относят нарушения гипоталамо-гипофизарной системы, изменения со стороны яичников и надпочечников. Наряду с этим существует мнение, что причинами возникновения данного синдрома у пациенток репродуктивного возраста являются хроническая гиперинсулинемия, ингибирующее воздействие яичниковых пара-, аутокринных факторов роста и генетические дефекты [76].

Нарушение функции гипоталамо-гипофизарной системы

Ведущей является центральная теория патогенеза СОД, согласно которой данное патологическое состояние объясняется нарушениями образования нейротрансмиттеров в гипоталамической области, изменением цирхорального ритма выделения гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и, как следствие, количественными изменениями секреции гонадотропных гормонов – лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) [8, 44, 52, 54].
До середины 80-х годов прошлого века считалось, что пусковым механизмом в развитии синдрома является избыточный синтез андрогенов надпочечниками в период адренархе (дегидроэпиандростерона [ДГЭА], дегидроэпиандростерона-сульфата [ДГЭА-С], андростендиона) [76] в результате измененной чувствительности надпочечников к адренокортикотропному гормону (АКТГ) или под влиянием нейротрансмиттеров (β-эндорфинов, дофамина) (схема) [19, 47].
При достижении критической массы тела (особенно при превышении ее нормы) усиливается периферическая конверсия андрогенов в эстрогены, прежде всего в печени и жировой ткани [24, 41]. Повышение уровня эстрогенов, в первую очередь эстрона, приводит к гиперсенсибилизации гонадотропных гормонов гипофиза к действию ГнРГ. Под влиянием эстрона увеличивается продукция гипоталамусом ГнРГ, а также повышаются амплитуда и частота импульсов его секреции. В результате увеличивается выработка аденогипофизом ЛГ и нарушается соотношение ЛГ/ФСГ, что приводит к относительной недостаточности ФСГ [1, 64].
Увеличение продукции ЛГ и нарушение ритма его секреции приводит к повышению пролиферативной активности клеток внутренней теки фолликула и клеток стромы яичника и соответственно – к повышению в них синтеза андрогенов. Повышение секреции ЛГ гипофизом, судя по всему, не является первичным нарушением, поскольку в норме избыточная стимуляция ЛГ регулируется механизмом десенситизации рецепторов. Избыточное выделение ЛГ гипофизом, которое выявляют у большинства больных СОД, имеет вторичный характер – его роль заключается лишь в усилении интраовариального дефекта. Излишек андрогенов вызывает ускорение кистозной атрезии фолликулов, формирование мелких кист и утолщение капсулы яичников, что препятствует созреванию доминирующего фолликула [43]. Процесс кистозной атрезии овариальных фолликулов протекает на фоне атрофии гранулезы, связанной со снижением эффективности влияния ФСГ. Относительная недостаточность ФСГ приводит к снижению активности ФСГ-зависимой ароматазы в клетках гранулезы, в результате чего нарушается конверсия андрогенов в эстрогены [24].
Ингибин, концентрация которого повышена у пациенток с СОД, селективно тормозит высвобождение ФСГ из передней доли гипофиза. Ингибин стимулирует синтез андрогенов, тогда как андрогены стимулируют его продукцию, замыкая тем самым один из порочных кругов патогенеза данного заболевания [52, 54].
Важную роль в обмене андрогенов играют кожа и печень, в которых андростендион превращается в тестостерон, а тот – в дигидротестостерон, обладающий наиболее выраженной андрогенной активностью [21, 24]. У женщин с избыточной массой тела дополнительными факторами риска развития гиперандрогении являются снижение синтеза тестостерон-эстрадиол-связывающего глобулина (ТЭСГ) и инсулинорезистентность (ИР) [43]. Избыточное поступление эстрогенов из экстрагландулярных источников вызывает нарушение цикличности и соотношения гонадотропных гормонов гипофиза, что поддерживает ановуляцию [3]. Таким образом, замыкается порочный круг. Представленные основы патогенеза СОД сегодня являются общепризнанными.
Существуют предположения, согласно которым усиление влияния ЛГ на яичники у больных СОД может быть вызвано нарушением опиоидергических и дофаминергических ингибиторных механизмов. Считается, что ведущим этиологическим фактором является стресс, приводящий к дефициту дофамина в гипоталамусе [62]. Так, повышение уровня серотонина и эндорфинов, а также дефицит дофамина в гипоталамусе способны уменьшать количество образующегося там ГнРГ. Одной из важнейших систем, регулирующих высвобождение ГнРГ, является эндогенный механизм, при котором модуляция частоты и амплитуды секреции этого гормона опосредована ингибирующим действием эндогенных опиоидов, взаимодействующих с дофамином. Вместе с тем увеличивается амплитуда и повышается частота цирхорального ритма выделения РФ-ЛГ, вследствие чего повышается синтез ЛГ, снижается секреция ФСГ и повышается секреция андрогенов. В экспериментальных исследованиях выявлено повышение уровня эндорфинов у женщин с гирсутизмом, аменореей, гиперандрогенией и ожирением.
До настоящего времени механизмы нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы не выяснены. По мнению некоторых авторов, в клинической практике изолированные нарушения функции яичников, надпочечников или гипоталамо-гипофизарной системы встречаются крайне редко. Обычно имеет место преимущественная дисфункция одной эндокринной железы с более или менее выраженными нарушениями сопряженных функций.
Помимо центральной теории патогенеза СОД, существуют и другие – «яичниковая» и «надпочечниковая». Клиническая картина данного синдрома во многом определяется избыточной продукцией андрогенов. Источник андрогенов в организме женщины – это надпочечники и яичники. Исходным соединением в биосинтезе андрогенов является холестерин, поступающий в организм человека с продуктами животного происхождения или синтезирующийся в печени. В норме андрогены образуются двумя основным метаболическими путями: превращаясь в Д5-андростендиол (преимущественно в надпочечниках) и Д4-андростендион (главным образом в яичниках). Основными андрогенами, продуцируемыми надпочечниками, выступают ДГЭА и ДГЭА-С; в яичниках синтезируются тестостерон и андростендион. Основная часть циркулирующих андрогенов связана с белком плазмы крови – секс-стероид- связывающим глобулином (СССГ). Концентрация СССГ в крови зависит от многих факторов, к которым относятся: кортизол, эстрогены, инсулиноподобный фактор роста-1 (ИПФР-1), энзимов цитохрома Р450с17 и др. Уровень СССГ в плазме повышается под действием эстрогенов и снижается под влиянием тестостерона и гиперинсулинемии. Поэтому у женщин с гиперандрогенией отмечается более низкая концентрация ТЭСГ, нежели у здоровых лиц. При снижении содержания ТЭСГ повышается уровень свободного тестостерона, который тормозит созревание фолликулов и непосредственно влияет на функцию яичников. Кроме того, андрогены образуются в печени, мышцах, коже и жировой ткани (в результате периферического метаболизма). Периферическое превращение андрогенов ведет к трансформации низкоактивных андрогенов в более активные: из ДГЭА и ДГЭА-С в андростендион, тестостерон, дигидротестостерон и Д5-андростендиол. При увеличении объема жировой ткани повышается содержание свободного тестостерона и усиливается превращение андрогенов в эстрогены, что увеличивает секрецию ЛГ и подавляет продукцию ФСГ. Проявление гирсутизма в наибольшей мере зависит от андростендиона, тестостерона и дигидротестостерона [13, 16].
Синтез андрогенов неспецифически контролируется по принципу негативной обратной связи тропными гормонами гипофиза, которые отвечают за продукцию эстрогенов и кортизола.

Яичниковая теория

В 60-х годах прошлого века была сформулирована теория ферментативного дефекта, в основе которой лежит первичный генетически детерминированный энзимный дефект в яичниках. В норме синтез андрогенов в яичниках (тестостерона и андростендиона) осуществляется преимущественно в клетках внутренней теки фолликула. По данным Erickson и соавт., ароматизация тестостерона и андростендиона до эстрадиола и эстрона происходит в клетках гранулезы развивающегося доминантного фолликула [37]. Патогенез СОД в данном случае связывали с первичным ферментативным дефектом овариальной 19-гидроксилазы, который вызывает нарушение процесса ароматизации и блокирование превращения андрогенных предшественников в эстрогены. Ароматазная активность клеток гранулезы находится под контролем гипофизарного ФСГ [34, 72]. В организме происходит чрезмерное накопление тестостерона, андростендион образуется в меньших количествах, а продукция эстрогенов резко снижается.
Другой энзимный дефект – недостаточность Δ-5-3β-ол-дегидрогеназы. В этом случае процесс биосинтеза стероидов происходит путем накопления ДГЭА. Нарушение биосинтеза стероидов в яичниках обусловливает дисфункцию гипоталамо-гипофизарной системы (по механизму обратной связи). При этом изменения функции проходят на фоне имеющегося энзимного дефекта стероидогенеза и выражаются в нарушении циклической секреции гонадотропинов, что вызывает гиперплазию стромы, тека-ткани и клеток ворот яичников. Это приводит к тому, что в перечисленных структурах в избыточных количествах накапливаются андрогены – предшественники эстрогенов.
Гиперпродукция андрогенов в яичниках объясняется гиперплазией тека-ткани, происходящей под влиянием двух основных факторов [65]. Первый фактор – повышенный базальный уровень ЛГ, второй – повышенный уровень инсулина или ИПФР. Гиперинсулинемия при синдроме поликистозных яичников может усиливать влияние ЛГ на теку и строму и, следовательно, вызвать гиперандрогению, которая подавляет положительный механизм эстрогенной обратной связи и контроля секреции ЛГ.
Вместе с тем высокий уровень инсулина может прямо усилить или подавить положительный механизм эстрогенной обратной связи при данном заболевании. Корреляция между уровнем инсулина, гиперплазией тека-ткани и уровнем андрогенов в крови достаточно хорошо установлена.
При первичной энзимной недостаточности возможны восстановление овуляции при воздействии ФСГ, при применении клостилбегита, после проведения клиновидной резекции яичников с помощью введения ГнРГ и, наконец, появление спонтанной овуляции и наступление беременности у пациенток с СОД. Поэтому наличие первичного энзимного дефекта нельзя считать причиной овариальной андрогении при данной патологии.

Надпочечниковая теория

Роль надпочечников в развитии СОД до конца не выяснена. До сих пор неизвестны причины повышения синтеза андрогенов в сетчатой зоне коры надпочечников. Для объяснения данного процесса выдвигаются различные гипотезы. Прежде всего предполагается влияние центральных факторов, вызывающих гиперчувствительность надпочечников к действию кортикотропин-рилизинг-гормона [31].
Избыточная продукция андрогенов при патологии гипоталамо-гипофизарной системы обусловлена повышением синтеза АКТГ в передней доле гипофиза и функциональной активности коры надпочечников. При этом, наряду с гиперандрогенией, наблюдается увеличение продукции глюкокортикоидов, что ведет к формированию клинического симптомокомплекса гиперкортицизма. По мнению некоторых исследователей, повышенный синтез надпочечниками андрогенов в период менархе является инициирующим фактором нарушения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции менструального цикла, приводящим к ановуляции и формированию СОД.
Вместе с тем существует теория об отдельной клинической форме СОД, при которой первичным звеном патогенетической цепи является надпочечниковая гиперандрогения [14]. В ее основе лежит предположение о наличии первичного энзимного дефекта стероидогенеза в надпочечниках, препятствующего нормальному синтезу эстрогенов в яичниках. По данным различных авторов, повышение концентрации ДГЭА-С в сыворотке выявляется в 25-60% случаев. Избыток надпочечниковых андрогенов блокирует циклическую выработку гонадотропинов гипофизом и одновременно способствует утолщению белочной оболочки яичников; при этом нарушается овуляция и происходит мелкокистозная дегенерация фолликулов. Патологически измененные яичники в свою очередь начинают продуцировать избыточное количество андрогенов. Большинство авторов сходится во мнении, что наиболее частым нарушением стероидогенеза в надпоче-чниках при СОД является дисрегуляция активности 17-гидроксилазы, 17-, 20-лиазы и цитохрома Р450с17. Существует также гипотеза о том, что надпочечниковая гиперандрогения может быть связана не с дефицитом определенных ферментов, а с их патологически высокой активностью (например при усилении активности цитохрома Р450с17 вследствие воздействия на него инсулина и ИПФР).
Можно предположить, что в основе такой селективности лежит избыточное фосфорилирование серина в интрацитоплазматической части рецептора инсулина и структуре IRS-1 («кандидатные гены») [36]. Такое предположение служит обоснованием для еще одной теории развития СОД, согласно которой ведущим фактором возникновения синдрома является дефект в киназе, избыточно фосфорилирующей сериновые основания в рецепторах инсулина и цитрохроме Р450с17. При чрезмерном фосфорилировании серина снижается чувствительность инсулиновых рецепторов, т.е. развивается ИР. Вместе с тем повышение активности стероидогенного цитохрома вызывает манифестацию гиперандрогении и связанных с ней репродуктивных нарушений.
Отсутствие положительного эффекта от клиновидной резекции яичников и восстановление менструальной и репродуктивной функции у части больных на фоне лечения дексаметазоном подтверждают первично-надпочечниковый генез заболевания. В то же время Т.П. Яремчук (1995) исключает первичный энзимный дефект в надпочечниках при СОД [17].
Несмотря на противоречивость представленных данных, следует отметить, что гиперандрогения как при овариальном нарушении стероидогенеза, так и при нарушении стероидогенеза в надпочечниках, как правило, имеет смешанный характер. Сравнив содержание стероидов в крови пациенток, оттекающей от яичников и надпочечников, А. Milewiсz и соавт. (1993) пришли к выводу, что источником гиперандрогении в трети случаев являются яичники, в трети – надпочечники, а в остальных случаях этот синдром носит смешанный характер.
Koskinen и соавт. (1996) на основе полученных проб крови непосредственно из надпочечниковых и яичниковых вен установили, что если в венозной крови надпочечников уровень ДГЭА в 100 раз выше, чем в периферической венозной крови, то для яичниковых вен характерен высокий концентрационный градиент тестостерона и андростендиона [58]. Эти данные в полной мере демонстрируют, что высокий уровень андрогенов у больных СОД обусловлен повышением активности как надпочечников, так и яичников.
В настоящее время яичниковая и надпочечниковая теории генеза данного синдрома утратили свое первоначальное значение и имеют все меньше сторонников. В результате многочисленных исследований накоплено достаточное количество фактов, свидетельствующих против данных концепций патогенеза.
В заключительном документе Роттердамского консенсуса (2003) впервые определена патофизиологическая и клиническая роль ИР в патогенезе СОД. Так, ИР наблюдается у 40-60% пациенток с данным заболеванием, имеющих как избыточную, так и нормальную массу тела [2, 5].
C.R. Khan (1976) и G.H. Burghen (1980) независимо друг от друга сообщили о сочетании гиперандрогении и гиперинсулинемии у женщин с СОД [23, 28, 56]. Была выдвинута гипотеза о существовании генетической предрасположенности к стимулирующему действию инсулина на синтез андрогенов в яичниках. Выделено несколько вариантов генетически обусловленной ИР (Khan C.R., 1976). Тип «А» характеризуется уменьшением количества рецепторов к инсулину либо снижением функциональной активности этих рецепторов. Тип «В» обусловлен наличием циркулирующих антител к инсулиновым рецепторам, нейтрализующих функциональную активность последних. Тип «С» возникает преимущественно за счет пострецепторных дефектов действия инсулина у больных на фоне ожирения.
В настоящее время данная патология рассматривается как одно из проявлений метаболического синдрома у женщин. В дополнение к избыточной массе тела у больных выявляется ряд признаков ИР – сахарный диабет (СД) 2-го типа или нарушение толерантности к глюкозе, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, дислипидемия (низкий уровень липопротеинов высокой плотности в крови и высокий уровень триглицеридов) [32, 49].
Таким образом, ИР является одним из основных звеньев патогенеза данного синдрома. Механизм возникновения гиперандрогении и гиперинсулинемии практически не изучен. Теоретически возможна следующая взаимосвязь: гиперандрогения вызывает гиперинсулинемию, которая в свою очередь приводит к гиперандрогении (рис.).
ИР – это состояние, при котором наблюдается сниженный биологический ответ на уровне клеток печени и в инсулинозависимых периферических тканях (скелетных мышцах, жировой ткани) на нормальный или повышенный уровень секреции инсулина. Это приводит к возникновению вторичной гиперинсулинемии и гиперплазии тека-ткани яичников [36]. Однако чаще ИР определяют как состояние, которое сопровождается сниженным потреблением глюкозы тканями под влиянием инсулина, т.е. резистентностью клеток различных органов и тканей к гипогликемическому действию инсулина [59, 67].
Именно гиперинсулинемия, а не ИР, при СОД является одним из ключевых факторов, стимулирующих секрецию андрогенов яичниками [49]. Это подтверждает предположение о том, что подавление уровня андрогенов у женщин, принимавших агонисты ГнРГ, не сопровождается устранением ИР [75].
На основании полученных результатов исследований, посвященных роли инсулина в патогенезе данного синдрома, можно предположить следующую концепцию развития заболевания. Инсулин опосредованно, через рецепторы различных факторов роста, в основном через ИПФР-1, оказывает стимулирующее влияние на стероидогенез гранулезных клеток как нормальных, так и поликистозных яичников и обладает либо синергическим, либо стимулирующим взаимодействием с ЛГ [45, 57].
Гиперинсулинемия влияет на преждевременную блокаду роста фолликулов, приводя к хронической ановуляции у женщин с СОД. Взаимодействие инсулина с ЛГ является ключевым моментом этого процесса. Инсулин также может способствовать увеличению ЛГ-индуцированной секреции андрогенов тека-клетками, что и объясняет наличие клинически выраженной гиперандрогении у больных ожирением и данным синдромом [66]. Андрогены содействуют атрезии фолликулов, которая характерна для этой патологии. Овариальная гиперпродукция тестостерона приводит к развитию гирсутного синдрома, фолликулярной атрезии и прекращению овуляции.
Установлено, что в состав молекулы инсулинового рецептора входит аминокислота серин. В условиях избыточного фосфорилирования серина снижается чувствительность инсулиновых рецепторов, т.е. развивается ИР. Вместе с тем повышение активности стероидного цитохрома Р450с17 вызывает манифестацию гиперандрогении и связанных с ней репродуктивных нарушений [7, 9]. Экспрессия и активация этого энзима регулируется такими факторами, как ЛГ, АКТГ, инсулин и ИПФР-1 [51, 63]. Наряду с гиперандрогенией, у больных снижена концентрация СССГ в крови. Регуляция циркулирующего СССГ инсулином является дополнительным механизмом, посредством которого инсулин влияет на состояние гиперандрогенемии. Снижение концентрации данного гормона является фактором риска развития СД 2-го типа. Это дает основание предположить, что снижение уровня СССГ в крови может свидетельствовать о субклинической или ранней стадии легкой ИР и компенсаторной гиперинсулинемии [50].
У пациенток с СОД может наблюдаться компенсаторная гиперэстрогения, несмотря на блокирование синтеза эстрогенов в яичниках за счет гиперсекреции в жировой ткани. В свою очередь гиперэстрогения приводит к формированию эстрогензависимой патологии.
В последнее время проведен ряд исследований, посвященных биологической роли лептина. Этот гормон влияет на пищевое поведение и оказывает пермиссивное действие относительно инициации полового созревания у животных. Лептин играет важную роль в регуляции репродуктивной функции. Существует так называемая обратная связь между уровнем данного гормона в крови и аппетитом. Она заключается в угнетении аппетита через воздействие лептина на рецепторы в гипоталамусе, гипофизе и стволе головного мозга. В результате этого происходит каскад реакций с участием нейропептидов и увеличивается использование эндогенных жиров [73].
Данные об участии лептина в развитии метаболических и гормональных нарушений при СОД весьма противоречивы. Так, согласно результатам исследования, проведенного P. Brzechffa и соавт., К. Segal и соавт., значительная часть женщин в популяции при наличии СОД с гиперинсулинемией и ИР имеют повышенный уровень лептина. Кроме того, возникновение таких состояний связано с повышением концентрации данного гормона [27, 53, 55]. Вместе с тем в последних испытаниях в этой области не выявлено существенных различий показателей в уровнях лептина в исследуемых группах женщин с СОД и в группах контроля. Было установлено, что на количество лептина не оказывают влияния базальный уровень инсулина, содержание гонадотропинов и половых стероидов [46, 68, 77].
R.I. Zachow и A. Magffin продемонстрировали особенности воздействия лептина на стероидогенез клеток гранулезы. Так, было доказано подавляющее действие данного гормона на ИПФР-1, потенцированное повышением ФСГ-стимулированного синтеза эстрадиола клетками гранулезы, что может противодействовать созреванию доминантного фолликула и наступлению овуляции. Вероятнее всего, высокий уровень лептина снижает чувствительность тканей к действию эндогенного инсулина и приводит к развитию ИР при ожирении. Можно предположить, что лептин является фактором, не способствующим, но усугубляющим эндокринно-метаболические нарушения у больных СОД и ожирением [4, 25].
Изучение метаболических нарушений при СОД не только раскрывает патогенетические механизмы патологии, но и указывает на возможность воздействия на звенья патогенеза для восстановления функции яичников, фертильности, улучшения секреции и чувствительности к инсулину, нормализации углеводного обмена и липидного спектра крови.
Среди этиологических факторов, обусловливающих возникновение и развитие синдрома, наследственные – занимают первое место. Об участии генетических и средовых факторов в формировании СОД свидетельствует наличие семейной предрасположенности к возникновению этого заболевания: 35-67% матерей и 23-87% сестер пробандов имеют эту же патологию и семейный анамнез, отягощенный различными эндокринопатиями, нарушениями репродуктивной функции, СД [6, 35, 60].
Благодаря тому, что в 2000 г. завершилось секвенирование генома человека, появились предпосылки к изучению возможных генов-кандидатов, реализующих основные патогенетические механизмы заболевания. Перспективным направлением считается изучение генов энзимов, вовлеченных в стероидогенез и определяющих чувствительность к андрогенам, а также генов, которые участвуют в продукции и метаболизме инсулина [38, 42, 59].
Первыми попытками доказать роль генетического фактора в возникновении СОД стали цитогенетические испытания. Часть исследователей независимо друг от друга обнаружили то, что анеуплоидия Х-хромосомы чаще встречается именно у пациенток с данным синдромом. Причастность к этому Х-хромосомы подтверждается данными о связи делеции ее длинного плеча и мозаицизма с аномалиями числа и строения Х-хромосом у больных СОД и о возможном наследовании заболевания по доминантному типу, сцепленного с Х-хромосомой [69]. Такие изменения приводят к недостаточности гранулезных клеток и к увеличению атрезии фолликулов с гиперплазией тека-ткани.
Дерматоглифическое обследование женщин и рожденных ими детей подтверждает роль наследственного фактора в развитии патологии. Так, в исследовании выявлено, что характеристики папиллярного рисунка на пальцах рук пациенток с СОД свидетельствуют о том, что формирование кожного рисунка на ладонях у их потомства (у плодов обоего пола), также как и наследование энзимного дефекта в тканях яичников, по-видимому, происходят под действием аномальных генетически детерминированных факторов [10]. Отмечается, что СОД может быть унаследован не только по женской, но и по мужской линии.
В литературе описаны случаи развития СОД у родных сестер и даже у однояйцевых близнецов, а также у матерей и дочерей [11]. Ferriman и Purdie отметили, что ранняя андрогенная алопеция является заболеванием, поражающим пациентов обоего пола при измененной доминантной форме наследственной патологии. У женщин синдром поликистозных яичников может передаваться по мужской линии наследования [40]. Некоторые авторы рассматривают эту патологию как фенотипическое выражение различных хромосомных конституций, которые определяют гетерогенность клинических проявлений синдрома. При наличии симптомов гиперандрогении у женщин (олигоменорея, ановуляция, повышенный рост волос на теле, ультразвуковые и гормональные признаки СОД) и при ранней манифестации андрогенной алопеции у мужчин они рекомендуют проводить исследование на полиморфизм гена CYP11A.
Испытаниями S. Sam и K. Escobar-Morreale было доказано, что СОД не имеет моногенного или сцепленного с полом типа наследования, а, наиболее вероятно, носит характер многофакторного заболевания со значительным влиянием экзогенных факторов. К последним можно отнести малоподвижный образ жизни, избыток в рационе легкоусвояемых углеводов и насыщенных жиров, ожирение у женщины во время беременности, что в еще большей степени отражается на клиническом полиморфизме и разнообразии течения патологии [38, 69].
Дополнительные проблемы создает отсутствие однозначной трактовки так называемого мужского фенотипа заболевания, что крайне затрудняет проведение классических клинико-генеалогических исследований. Понятие «мужской фенотип СОД» было введено H.E. Cooper, который отметил избыточный рост волос у мужчин [35]. Позже у некоторых лиц мужского пола были выявлены олигоспермия и высокий уровень секреции ЛГ, что послужило аргументом в пользу наличия генетической детерминанты и Х-сцепленного типа наследования патологии. Тем не менее большинство больных этим синдромом имели нормальный кариотип (46 ХХ). В дальнейших работах было установлено, что выявляемые цитогенетические аномалии (изменение числа хромосом) не опосредуют развитие СОД.
Семейное накопление клинических (олигоменорея, бесплодие, гирсутизм) и биохимических (СД 2-го типа, дислипидемия, артериальная гипертензия и атеросклероз) маркеров заболевания у женщин и мужчин на начальных этапах позволило H.E. Cooper [35] и J.R. Givens [48] выделить аутосомно-доминантный тип наследования патологии. В испытаниях близнецов 68% из них были конкордантны по СОД. Аналогичные данные получены в исследовании сестер (Legro R.S.): в семьях пациенток с данным синдромом у 22% их сестер выявили фактически полную клиническую картину заболевания [59, 70]. В датском исследовании с участием 3205 близнецов и их сестер было доказано, что формирование патологии на 79% обусловлено генетическими факторами и только на 21% – может быть результатом воздействия внешней среды. Эти данные указывают на генетическую природу метаболических компонентов патологии, что более характерно для полигенного наследования, со значительным влиянием со стороны факторов окружающей среды.
В настоящее время большое внимание уделяется изучению генетической связи гиперандрогении, ИР, ожирения у женщин с СОД. Так, выявлено, что повышение активности ферментных систем (в особенности цитохрома P450с17) скорее всего связано с состоянием их дисрегуляции, чем с проявлением мутации гена CYP11A, кодирующего цитохром P450с17 [18]. ИР характерна для большинства пациенток с данным синдромом, чаще встречается у женщин с нарушениями жирового обмена. Предполагается как первичное влияние ИР и гиперинсулинемии на гиперплазию клеток theca interna и повышение уровня секреции андрогенных фракций в яичниках, так и существование единого патологического дефекта (серинового фосфорилирования) цитохрома P450с17 и инсулиновых рецепторов, которые одновременно приводят к развитию и ИР, и гиперандрогении. Кроме того, СОД часто выявляют у членов одной семьи, что позволяет говорить об участии наследственных факторов в развитии синдрома, а также генетическую предрасположенность к инсулинчувствительности у больных этой патологией. Возможно, данная гипотеза поможет объяснить, почему не у всех женщин с ожирением и гиперинсулинемией развивается СОД [23].
Молекулярные механизмы, приводящие к развитию ИР, до конца не изучены. Однако последние достижения в области молекулярной биологии позволили определить структуру гена INS, который кодирует инсулиновые рецепторы у пациенток с овариальной гиперандрогенией. Проведенный в 1994 г. широкомасштабный генетический поиск областей сцепленности генов с инсулинзависимым СД позволил обнаружить в геноме человека 12 локусов на 9 различных хромосомах, обусловливающих предрасположенность к заболеванию.
Вместе с тем следует отметить, что многолетние исследования генетических механизмов функциональной гиперандрогении при СОД не позволяют с уверенностью сделать выводы о генетическом этиопатогенезе заболевания.
На основе имеющихся данных о возможном наследовании патологии [6, 11, 70] логично предположить, что в основе возникновения синдрома могут лежать паракринные факторы, приводящие к изменениям в женских гонадах и нарушающие фолликуло- и стероидогенез. Одним из факторов, определяющим развитие гонад в раннем эмбриональном периоде, является антимюллеровский фактор (АМФ) [29, 34]. В доминантном фолликуле выработка эстрадиола настолько активна, что способна преодолеть ингибирующее воздействие физиологических концентраций АМФ на фолликулярный аппарат [15]. Известно, что при СОД нарушается процесс селекции доминантного фолликула. Кроме этого, наблюдается снижение активности ароматазы клеток гранулезы; клетки теки под действием высокого уровня ЛГ вырабатывают большое количество андрогенов. Повышенное содержание андрогенов в среде фолликулов нарушает их рост и препятствует селекции и созреванию доминантного фолликула [33]. Фолликулогенез останавливается на стадии небольших антральных фолликулов. В яичниках накапливается большое количество незрелых и атретических фолликулов. В них продукция эстрогенов менее активна, поэтому им не удается преодолеть ауто- и/или паракринное влияние АМФ и создать эстрогенную микросреду [26]. Экспериментами in vitro и in vivo было доказано, что АМФ нарушает стероидогенез в яичниках за счет угнетения активности ароматазы гранулезных клеток. Это ведет к снижению уровня вырабатываемого эстрадиола и повышению уровня тестостерона в гонадах [12]. АМФ ингибирует реинициацию мейоза ооцитов, уменьшает количество ЛГ-рецепторов на клетках гранулезы. Также он является антагонистом эпидермального фактора роста, который играет важную роль в процессах пролиферации гранулезных клеток и разрыва фолликула во время овуляции [30, 71, 74]. Таким образом, АМФ оказывает ингибирующее действие на все компоненты фолликула, влияя на процессы стероидо-, фолликуло- и оогенеза, нарушение которых наблюдается при СОД. О возможной роли АМФ в патогенезе синдрома свидетельствуют также данные M. Fallat и соавт., в которых выявлено повышение содержания АМФ в фолликулярном аппарате пациенток с этой патологией [39].
Резюмируя вышеизложенное, можно рассматривать АМФ как один из возможных внутрифолликулярных факторов, играющих роль в механизме развития СОД, гиперандрогении и хронической ановуляции.

Список литературы находится в редакции

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2010 Год

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 2 (131), 2020

  1. О. В. Дженина, В. Ю. Богачев, А. Л. Боданская

  2. В.І. Пирогова

  3. М.В. Медведєв

  4. М. В. Майоров, С. В. Ворощук, Е. А. Жуперкова, С. И. Жученко, О. Л. Черняк

  5. І. В. Лахно, А. Е. Ткачов

  6. Ю. В. Лавренюк, П. Л. Шупика, М. В. Лоншакова

  7. С. П. Пасєчніков, П. О. Самчук

  8. R. Eastell, C. J. Rosen, D. M. Black, A. M. Cheung, M. H. Murad, D. Shoback