скрыть меню

Остеопороз, обусловленный синдромом истощения яичников, у женщин репродуктивного возраста

страницы: 5-12

Б.М. Венцковский, д.м.н., профессор, член-кор. АМН Украины, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии № 1 Национального медицинского университета им. О.О. Богомольца; П.Н. Веропотвелян, к.м.н., заведующий отделением патологии репродуктивной функции человека, Н.П. Веропотвелян, к.м.н., главный врач Республиканский центр медицинской генетики и пренатальной диагностики, г. Кривой Рог

Актуальность проблемы остеопороза у женщин репродуктивного возраста обусловлена влиянием различных факторов. Одним из наиболее важных считается гормональный дисбаланс (дефицит половых гормонов), приводящий к ускорению костного метаболизма с нарушением равновесия в сторону процессов костной резорбции [1]. Определение остеопороза было дано на международных конференциях (1991, 1993) и в настоящее время является общепризнанным во всем мире. Остеопороз – это системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы костей и нарушением микроархитектоники костной ткани, которое приводит к значительному увеличению хрупкости костей и возможности их переломов.
По определению экспертов ВОЗ (1994), по частоте возникновения остеопороз занимает четвертое место в мире после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и сахарного диабета. D.M. Black и др. (2000) [2]
сообщают, что во всем мире насчитывается примерно 200 млн человек, страдающих этим недугом. Остеопороз выявляют у каждой третьей женщины в возрасте старше 50 лет. В Европе, США и Японии им страдают около 75 млн человек. J.P. Brown, R.G. Jocce (2002) [3] отмечают высокую частоту постменопаузального остеопороза, который в структуре первичного остеопороза составляет 85%.
Лечение данного заболевания обходится в США в 14 млрд дол., в Европе – 12 млрд евро, в Великобритании – 500 млн фунт. стерл. в год (Лесняк О.М., 2005) [4]. Особую актуальность приобретает изучение вопросов ранней диагностики и профилактики остеопатий в репродуктивном возрасте, так как в этот период жизни пациентки выполняют функцию деторождения, воспитания детей, занимаются трудовой деятельностью.
В настоящее время большой интерес к проблеме остеопороза вызван также распространенностью этой патологии среди женщин репродуктивного возраста, которая проявляется стойким эстрогенным дефицитом. S.F. Kyriakie (2000) [5] отмечает, что стойкий дефицит эстрогенов может иметь место и у молодых пациенток, задерживая накопление пиковой костной массы, тем самым обусловливая повышение риска развития данного заболевания и возникновения остеопоротических переломов.
В последние годы наблюдается значительное повышение частоты возникновения переломов вследствие остеопороза, что позволяет отнести его к наиболее значимым заболеваниям человечества [3, 6]. Обычно потеря костной массы происходит в течение многих лет, не сопровождаясь какой-либо симптоматикой. При этом перелом является первым проявлением заболевания. Такая ситуация дает основание называть остеопороз «безмолвной эпидемией» [7]. Ранние изменения в костной ткани никак не дают о себе знать, вплоть до появления осложнений переломов. Болевой синдром может проявляться в виде болевых ощущений, локализующихся в грудном или поясничном отделе позвоночника (пациентки обычно жалуются на боль в спине), а также по ходу межреберных нервов. При локализации в пояснично-крестцовой области боль может иррадиировать в нижние отделы живота, ягодицы и ноги. Скелет становится мишенью для действия половых гормонов в периоде полового созревания, и с этого времени особенности его формирования зависят как от уровня, так и от соотношения половых гормонов.
Наиболее важным клиническим проявлением остеопороза в репродуктивном возрасте является нарушение менструальной функции вследствие гипо-эстрогенемии, т.е. эстроген-дефицитного состояния, обусловленного снижением функции яичников, а в некоторых случаях и их полным выключением. Повышение эстрогенной насыщенности организма у девочек проявляется в усилении костного метаболизма и прогрессирующем повышении костной массы. Эстрогенная недостаточность, обусловленная задержкой полового созревания, ассоциируется с замедлением костного обмена и накопления пиковой костной массы.
В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович (2005) [8], И.В. Кузнецова и соавт. (2009) [9] указывают, что пиковая костная масса (максимальное значение костной массы, достигаемое в ходе онтогенеза) накапливается примерно до 30 лет. После этого некоторое время поддерживается так называемый нулевой баланс, т.е. равновесие костной резорбции и костеобразования. С 40 лет начинается процесс старения костной ткани, характеристики которого зависят от предшествовавшего действия основных защитных факторов – физической активности, оптимального питания, половых гормонов.
Выделяют первичный остеопороз, обусловленный возрастными изменениями, и вторичный, который рассматривается как следствие эндокринных заболеваний, сопровождающихся гиперкортицизмом, гипогонадизмом, гипергликемией, тиреотоксикозом, гиперпаратиреозом, а также хронической почечной недостаточностью и миеломной болезнью.
Развитию остеопороза могут способствовать многочисленные факторы:

  • женский пол;
  • возраст;
  • этническая принадлежность;
  • низкая масса тела;
  • низкие показатели костной массы;
  • генетические причины;
  • гормональные (позднее начало менструаций, аменорея, бесплодие, ранняя менопауза – синдром истощения яичников [СИЯ]);
  • экстрагенитальная патология;
  • особенности питания;
  • низкая физическая активность;
  • недостаточное потребление кальция;
  • дефицит витамина D;
  • курение;
  • алкоголизм;
  • потребление кофеинсодержащих напитков в больших количествах;
  • длительное применение некоторых лекарств (глюкокортикоидов, антикогулянтов, тиреоидных препаратов и др).

К генетическим и антропометрическим факторам относят: женский пол (женщины более подвержены риску развития остеопороза), возраст (преимущественно лица старше 40 лет), этническую принадлежность (белая раса), генетическую – семейную предрасположенность, низкую массу тела (менее 56 кг), низкую костную массу.
Генеалогический и близнецовый методы исследования наследственности свидетельствуют о том, что генетические факторы во многом определяют плотность костной ткани. Например, синтез витамина D находится под генетическим контролем. Генетические мутации нарушают образование некоторых типов коллагена, играющих важную роль в формировании кости.
К другим генетическим дефектам относится дефицит эстрогенных рецепторов и лептина. Лептин – гормон, который вырабатывается в мозге, повышение его уровня ассоциируется с низкой массой тела, а дефицит – с ожирением. У мышей с генетической мутацией, приводящей к дефициту лептина (так называемый ген тучности), наблюдается ожирение, сочетающееся с необычно высокой прочностью костей. Эти данные позволяют сделать парадоксальный вывод о том, что патология ЦНС может играть важную роль в развитии остеопороза.
Кроме того, необходимо иметь в виду, что у пациенток с нормальной минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) в возрасте, когда наблюдается пиковая костная масса, ее снижение в климактерическом периоде может не достигать такой выраженности, которая приводила бы к существенному повышению риска остеопоротических переломов. Напротив, у лиц с низкой МПКТ остеопоротические переломы могут развиваться даже несмотря на относительно небольшое понижение этого показателя с возрастом [10, 11].
Половые стероиды синтезируются яичниками из холестерина с последующим образованием тестостерона и эстрадиола. Известно, что 15-20% циркулирующего в крови тестостерона, 50% андростендиона и 20% дегидроэпиандростерона-сульфата (ДЭАС) синтезируются яичниками [12]. После овариоэктомии (хирургического удаления яичников) в течение 2-3 сут происходит выключение яичникового стероидогенеза и снижается уровень эстрадиола и андрогенов.
Изменения в костном гомеостазе после двустороннего удаления яичников являются более серьезными, чем при медленном снижении уровня гормонов во время естественной менопаузы (сначала прогестерона, затем эстрогенов и позже андрогенов) [12]. После оперативного вмешательства у 72-90% пациенток возникают нейровегетативные симптомы уже в течение первых дней. Как правило, они протекают тяжелее, чем при естественной менопаузе. Лишь у 19,5% пациенток вазомоторные симптомы подвергаются регрессии в течение первого года после операции, в то время как у большинства пациенток они сохраняются в течение 3-5 лет и более.
Двустороннее удаление яичников сопровождается резким усилением резорбции и потерей костной ткани уже в первые месяцы после операции. Если таким пациенткам не проводить заместительную гормональную терапию (ЗГТ), их состояние соответствует таковому у лиц с дисгенезией гонад (ДГ) уже спустя 2-5 лет [12]. Как известно, до 15% тестостерона, 50% андростендиона и 80% ДЭАС синтезируются надпочечниками. Видимо, после прекращения функции яичников большое значение приобретают компенсаторные механизмы в надпочечниках. Так, у женщин с гиперандрогенией после прекращения функции яичников потеря костной ткани не отмечается. У пациенток после овариоэктомии было выявлено относительное повышение уровня тестостерона и снижение – кортизола [12].
Среди всех форм врожденного эстрогенного дефицита особого внимания заслуживает весьма редкая патология – ДГ. Это генетически обусловленный порок развития половых желез, клинически выражающийся отсутствием полового развития (в т.ч. вторичных половых признаков) и первичной аменореей (очень редкой патологией). Причиной ДГ является отсутствие функциональной ткани гонад.
Врожденный дефицит эстрогенов при всех формах ДГ обусловливает замедление формирования и минерализации костей [13]. Причиной данной патологии является отсутствие одной из Х-хромосом или мозаичный набор половых хромосом. Клиническое описание этого варианта ДГ было представлено Тернером (США) и Н.А. Шерешевским (Россия) в 1938-1940 гг. Частота типичной ДГ (синдрома Шерешевского – Тернера) составляет один случай на 5000 родов. G. Grauholt et al. (1996) [14] указывают, что в 90% случаев у плодов с ДГ имеются несовместимые с жизнью уродства, по причине которых беременность прерывается на ранних сроках развития у пациенток подросткового и половозрелого возраста. Клиническая картина синдрома Шерешевского – Тернера настолько типичная, что позволяет установить диагноз без проведения дополнительных исследований – низкий рост до 150 см, короткая шея с крыловидными складками, третье веко (эпикантус), неправильный прикус, высокое («готическое») нёбо.
Потеря или делеция Х-хромосомы приводит не только к задержке полового созревания, но и к другим аномалиям развития, в т.ч. костной системы, поэтому остеопороз у этих пациенток выявляется еще в детстве. Снижение МПКТ наблюдается у всех больных ДГ, причем у 64% женщин – до степени возникновения остеопороза [4].
При гормональном исследовании определяют высокие уровни фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов (в пять и три раза выше овуляторной нормы соответственно), резкое снижение уровня эстрадиола (поздний [постменопаузальный] уровень) [5]. При эхографии вместо гонад визуализируются тяжи длиной 1,5-2 см и шириной 0,3-0,5 см, без фолликулярного аппарата. При проведении диагностической лапароскопии в биоптате гонад выявляют фиброзную ткань. Кариотип чаще всего – 45 ХО или мозаичный: присутствуют клоны 45 ХО и 45 ХО/46 ХХ. Возможны и другие варианты.
Развитие остеопороза наблюдается также при другой форме нарушений половой дифференцировки – синдроме тестикулярной феминизации (СТФ), обусловленном резистентностью тканей к андрогенам у особей с генетически мужским полом. СТФ – редкая патология, которая наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Частота ее развития составляет один случай на 30 000 родов. J. Griffin (1992) [15], G. Quigley et al. (1995) [16] считают, что причиной возникновения СТФ является врожденная, генетически детерминированная нечувствительность андрогенрецепторов к тестостерону (вследствие мутации гена, экспрессирующего рецепторы к тестостерону [HY-антигена], который расположен в длинном плече Y-хромосомы) [17].
СТФ характеризуется кариотипом 46 XY, тестикулы сформированы правильно. Выделяют полную и неполную формы этого синдрома. При полной форме наружные гениталии имеют правильное женское строение, при неполной – от интерсексуального до правильного мужского.
Формирование женского фенотипа у этих пациенток происходит под влиянием эстрогенов, образующихся в периферических тканях из андрогенов, продуцируемых тестикулами. Следовательно, признаки эстрогенного дефицита возникают вследствие орхиэктомии. В то же время костный метаболизм в генетически мужском организме зависит не только от эстрогенов, но и от андрогенов, поэтому андрогенная резистентность может сказаться на МПКТ пациенток данной категории. Так, до хирургического вмешательства более чем у половины больных СТФ наблюдается снижение МПКТ, трактуемое как остеопения (потеря костной массы) в 40% и как остеопороз в 13% исследований [4].
Одним из ключевых факторов развития остеопороза при гипогонадизме является дефицит половых гормонов – эстрогенов у женщин и андрогенов у мужчин. В то же время выраженность патологии при гипогонадизме зависит от возраста манифестации последнего. При этом была ли достигнута пиковая костная масса или нет является важным фактором. Механизм потери костной массы при гипогонадизме у женщин аналогичен остеопорозу, развивающемуся в период климактерия.
Стойкий вторичный гипогонадизм (гипогонадотропный) встречается реже, чем гипергонадотропный, но с позиции развития расстройств, обусловленных гормональной недостаточностью, он не менее значим. О.Н. Яцишина и соавт. (2004) [18] указывают, что вне зависимости от времени манифестации гонадотропной недостаточности снижение уровня эстрогенов немедленно отражается на костном метаболизме.
На развитие остеопороза при некоторых формах гипогонадотропного гипогонадизма влияют генетичес-кие факторы, а также недостаточность других гипофизарных гормонов, участвующих в костном метаболизме. Обычно ЗГТ при гипогонадотропном гипогонадизме проводится короткими курсами в непостоянном режиме, и это не позволяет предотвратить развитие расстройств, связанных с дефицитом эстрогенов.
Вызывает интерес патогенез остеопороза при тиреотоксикозе. На фоне гиперфункции щитовидной железы повышается костный обмен за счет увеличения количества остеокластов и резорбционных поверхностей. Ускорение процессов резорбции костной ткани может стать причиной возникновения гиперкальциемии (встречается у 30-50% пациентов с гипертиреозом), в то же время снижается уровень паратиреоидного гормона, а также уменьшается кишечная абсорбция кальция.
Вместе с тем на фоне гипертиреоза усиливается и функция остеобластов, что проявляется повышением показателей маркеров костеобразования – остеокальцина и активности щелочной фосфатазы. В то же время активация процессов костеобразования не способна компенсировать повышенную резорбцию костной ткани, вследствие чего ее масса и плотность уменьшаются (это особенно выражено у женщин).
Е.В. Доскина, А.С. Ахметов и соавт. (1999) [19] подчеркивают, что состояние гипотиреоза также оказывает влияние на костный метаболизм. При этом отмечается тенденция к снижению уровня кальция в крови и повышение его экскреции с мочой. В то же время повышается содержание паратиреоидного гормона. При гипотиреозе в 2-3 раза снижается скорость ремоделирования за счет снижения как костной резорбции, так и костеобразования. Вместе с тем применение препаратов тироксина повышает темпы костного ремоделирования. Потерю костной массы и развитие остеопороза чаще отмечают при проведении ЗГТ на протяжении длительного периода времени (лечение более 10 лет с применением высоких доз тироксина – более 100 мг/сут).
При сахарном диабете также возможны разнообразные поражения скелета. К ним относятся: диабетическая остеоартропатия, почечная остеопатия (является следствием диабетической нефропатии) и остеопороз. Многочисленные исследования доказали, что остеопения наблюдается чаще и более выражена при сахарном диабете 1-го типа. В то же время при сахарном диабете 2-го типа не выявлено достоверной корреляции между длительным течением основного заболевания, наличием осложнений (особенно поздних) и изменениями в костной ткани. В патогенезе остеопороза при сахарном диабете важную роль играют диабетическая микроангиопатия и воспалительная реакция костного мозга – остеомиелит. Считается, что остеомиелит является одной из основных причин возникновения атрофии костного мозга, которая в конечном итоге приводит к развитию данной патологии.
Остеопороз стероидного генеза развивается в результате воздействия избыточного количества глюкокортикоидов на костную ткань. При экзогенном гиперкортицизме (вследствие применения глюкокортикостероидов) заболевание наблюдается у 20-40% пациенток (частота его возникновения зависит от длительности терапии, дозировок применяемых препаратов, возраста женщин и др.). При эндогенном гиперкортицизме (болезнь или синдром Иценко – Кушинга) остеопороз выявляют уже в 50-90% случаев.
Высокая частота развития остеопороза объясняется прямым подавляющим действием глюкокортикоидов на функцию остеобластов. При этом замедляется созревание клеток-предшественников, ингибируются эффекты простагландинов и ростовых факторов, а также повышается подавляющее действие паратиреоидного гормона на зрелые остеобласты.
Золотым стандартом диагностики данного заболевания является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА). ДЭРА позволяет проводить верификацию остеопении и остеопороза на ранних этапах, давать динамическую количественную оценку МПКТ. Согласно рекомендациям ВОЗ, диагностика остеопороза проводится на основании сравнения показателя МПКТ по количеству стандартных отклонений от пикового значения.
У пациенток раннего репродуктивного возраста с данной патологией костная масса может не достичь ожидаемого максимума, что определяет целесообразность использования в этой группе женщин Z-критерия, отражающего сравнение МПКТ со средним значением для соответствующего возраста и пола.
Остеопороз характеризуется показателем Т-крите-рия, равным 2,5 стандартных отклонений и ниже, остеопения – от 1 до 2,5 стандартных отклонений [20]. Если у женщины в анамнезе имелись переломы, то при Т-критерии в 2,5 стандартных отклонений и ниже ставят диагноз тяжелого остеопороза.
Лабораторная диагностика является вспомогательным методом определения заболевания. С помощью лабораторных тестов можно прогнозировать уровень потери костной массы, подобрать оптимальный для конкретного случая препарат, а также оценить эффективность назначенного лечения уже через 2-3 мес от его начала. К маркерам, которые свидетельствуют о процессах формирования костной ткани, относятся остеокальцин, кальцитонин и щелочная фосфатаза.
O. Johnnel et al. (2001) [21] рекомендуют раннее начало лечения остеопороза, которое направлено в первую очередь на снижение риска остеопоротических переломов. В комплексе мероприятий для профилактики данного заболевания важное место занимают немедикаментозные методы – сбалансированная диета, прием препаратов кальция и витамина D в адекватных дозировках, отказ от вредных привычек (курения, злоупотребления алкоголем и кофеинсодержащими напитками). Полезными являются физические упражнения. Для снижения риска переломов следует избегать эпизодов потери равновесия, которые могут быть связаны с предменструальным синдромом, ортостатической гипотонией, приемом транквилизаторов и др.
Так же, как и лечение любой патологии, терапия остеопороза разделяется на симптоматическую и этиопатогенетическую. Первая заключается в применении анальгетиков, нестероидных противовоспалительных средств и миорелаксантов. Из немедикаментозных симптоматических методов лечения этого заболевания рекомендуется применение массажа (при отсутствии противопоказаний); при этом курс массажа назначают не раньше, чем через 3-6 мес от начала активной медикаментозной коррекции. В то же время противопоказано силовое воздействие, особенно при остеопоротических поражениях позвоночника. Кроме того, хороший эффект достигается при включении в комплекс лечебной физкультуры таких лечебно-реабилитационных мероприятий, как ходьба и плавание. Основной принцип лечебной физкультуры – она не должна вызывать болезненных ощущений.
Показаниями для применения ЗГТ в качестве этиопатогенетической терапии, помимо уже развившегося остеопороза, являются отягощенная наследственность и высокий риск развития этого заболевания при наличии сопутствующей патологии и факторов риска, а также состояние после овариоэктомии и др. Оптимальная доза эстрогенов для женщин в возрасте моложе 50 лет – 2 мг эстрадиола. При наличии матки показано циклическое применение эстрогенов и прогестогена, при ее отсутствии – монотерапия эстрогенами. Данные схемы приема гормональных препаратов позволяют предотвратить развитие и прогрессирование остеопороза при условии длительного их использования у большинства пациенток репродуктивного возраста с эстрогенным дефицитом.
Применение ЗГТ и ее продолжительность должны быть строго индивидуальны. Поэтому перед началом лечения показаны осмотр гинеколога и биохимические исследования крови каждые 2-3 мес (определение уровней гормонов, липидов и трансаминаз, коагулограмма), УЗИ органов малого таза и молочных желез один раз в год. При наличии показаний проводится маммография. Длительность применения ЗГТ с целью профилактики и лечения остеопороза должна составлять более года.
У женщин с интактной маткой применяют комбинированные препараты, в состав которых должны входить эстрогенные и гестагенные компоненты. К ним относятся: эстрадиол + гестаген (климен и др.); эстроген + прогестерон или дегидроэпиандростерон; препараты, сочетающие эстрогенный, прогестагенный и антиандрогенный эффекты (ливиал и др.); климанорм – эстроген-гестагенный препарат, способствующий улучшению МПКТ; цикло-прогинова – комбинированный эстроген-гестагенный препарат, назначаемый при метаболических нарушениях; лайфемин – комплекс селективных фитомолекул, который устраняет вегетососудистые и психоэмоциональные симптомы, препятствует прогрессированию остеопороза, нормализуя МПКТ (назначается по одной капсуле один раз в день); и множество других препаратов.
У женщин с удаленной маткой возможно применение монокомпонентных препаратов – конъюгированных («натуральных») эстрогенов, которые получают из мочи жеребых кобыл (премарин, пресомен, экстратаб). В этих лечебных средствах содержится по 0,625 мг действующего вещества; в их состав входит около 10 компонентов, обладающих эстрогенным эффектом.
К сожалению, в ряде случаев приходится констатировать недостаточную эффективность гормональной терапии в отношении остеопороза. Так, у пациенток с СТФ снижение МПКТ может продолжаться и на фоне проведения ЗГТ [22].
В.П. Сметник и соавт. (2008) [23] отмечают, что несмотря на выраженный протективный эффект ЗГТ в отношении костной ткани, у некоторых женщин все же имеют место переломы различной локализации. I. Davas et al. (2003) [20] сообщают, что, очевидно, эстрогенсодержащие гормональные препараты эффективны в профилактике, однако для лечения остеопороза их применения недостаточно. Это вынуждает искать дополнительные средства, повышающие МПКТ [9].
Среди антирезорбтивных препаратов альтернативой ЗГТ является миакальцик (кальцитонин лосося) (Новартис, Швейцария), который представлен двумя формами: в виде раствора для инъекций (по 100 МЕ в ампуле) и назального аэрозоля (200 МЕ в одной дозе). Миакальцик угнетает костную резорбцию и стимулирует костеобразование, повышает МПКТ (на 1,5-7,6% по сравнению с исходным уровнем), улучшает ее архитектонику и снижает риск переломов. Это доказано рядом крупных исследований, проведенных на протяжении пяти лет в 47 медицинских центрах США и Великобритании (1255 больных).
Анализ результатов исследований по применению кальцитонина при остеопорозе, проведенных в лабораториях ВОЗ, подтвердил снижение частоты переломов позвоночника (на 55%), шейки бедра и предплечья (на 66%). C. Chesnut et al. (2000) [28] установили, что применение миакальцика снижает частоту переломов позвоночника на 36%.
Бисфосфонаты являются активными аналогами пирофосфатов, которые относятся к ингибиторам резорбции костной ткани. Существует три поколения бисфосфонатов:

  • І поколение – дидронел, бонефос, этидронат;
  • ІІ поколение – алендронат (фосамакс), памидронат, тилудронат;
  • ІІІ поколение – ибандронат, ризендронат, золедронат.

Считают, что бисфосфонаты могут ингибировать активность остеокластов. Не исключено также, что они воздействуют на остеобласты и снижают продукцию остеобласт-активирующего фактора. D.M. Black et al. (1996) [29], изучая эффективность алендроната (фосамакса), доказали, что через три года лечения риск развития переломов снижается на 40%. Селективные эстроген-рецепторные модуляторы, представленные тамоксифеном и ралоксифеном, являются своеобразной альтернативой ЗГТ.
В исследованиях В.П. Сметник и соавт. (2001) доказано антирезорбтивное влияние ралоксифена на МПКТ позвоночника и шейки бедра, что подтверждается достоверным снижением риска переломов позвоночника на 30-60% [30]. Для лечения остеопороза и синдрома истощения яичников (СИЯ) у молодых женщин важным является проведение базисной терапии – назначение витамина D и кальция. В этом отношении заслуживает внимания препарат витрум кальциум + витамин D, в состав которого входит карбонат кальция из раковин устриц. Две таблетки этого лекарственного средства соответствуют суточной дозе кальция (1000 мг) и витамина D3 (400 МЕ).
Особого внимания заслуживает препарат остеомат, в состав которого входят витамин D, карбонат кальция, а также комплекс минералов: магний, цинк, медь, марганец и бор. Суточная доза составляет две таблетки. Приведенная схема лечения остеопороза в равной степени применима как у женщин репродуктивного возраста с этим заболеванием и СИЯ, так и у пациенток с остеопорозом, развившимся после овариоэктомии.
Цель настоящей работы состояла в обзоре литературы по причинным факторам остеопороза и установлении наследственного характера заболевания у больных СИЯ.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находились 57 пациенток с остеопорозом и СИЯ и 10 фенотипически здоровых женщин с нормальной менструальной функцией без остеопороза в возрасте от 29 до 42 лет, которым проводили комплексное обследование традиционными методами (клиническими, гормональными, ультразвуковыми). С целью диагностики патологии применяли метод ДЭРА, позволяющий провести раннюю диагностику остеопении и остеопороза и дать динамическую количественную оценку МПКТ. Как указывает Н.А Берестовая (2001) [25], при использовании этого метода минимальная лучевая нагрузка составляет всего примерно 0,1% от окружающего фона.
Основной причиной возникновения СИЯ являются хромосомные аномалии и аутоиммунные расстройства, выражающиеся во врожденной гипоплазии яичников с недостаточностью фолликулярного аппарата, пре- и постпубертатной деструкции зародышевых клеток, первичном поражении ЦНС и гипоталамической области. В настоящее время считается, что СИЯ является генерализованным аутоиммунным диатезом.
В то же время N. Andrew и соавт. (2000) [26] отмечают, что несмотря на то что аутоиммунные заболевания выявляют у 10-20% женщин с СИЯ, роль аутоиммунных процессов и некоторых инфекций в развитии этой патологии остается не до конца изученной. Частота развития СИЯ в популяции составляет 1,5%, а в структуре причин вторичной аменореи – до 10%.
Представляют огромный научно-практический интерес исследования А.Б. Лившиц, Л.А. Лившиц, С.А. Кравченко (2006) [27], в которых рассматриваются клинические и генетические аспекты патогенеза СИЯ.
С целью выявления роли наследственных факторов развития остеопороза всем 57 пациентам с СИЯ применяли клинико-генеалогический метод исследования. Семейную частоту данной патологии у них определяли по всем трем степеням родства.
Цитогенетическое исследование проводили путем изучения культуры лимфоцитов периферической крови, приготовленной по стандартной методике с дифференциальной G- и С-окраской хромосом для выявления гетерохроматических образований (модификация Summer). Применение С-окрашивания позволяет обнаружить в изучаемых хромосомах различные варианты полиморфизма, обусловленные изменчивостью величины структурного гетерохроматина.
Содержание гормонов (адренокортикотропного, тиреотропного, ФСГ и ЛГ) в сыворотке крови определяли на автоанализаторе Immulite 1000 (США). Также всем 57 женщинам обязательно проводили комбинированную высокоразрешающую 2D/3D трансабдоминальную и трансвагинальную эхографию органов малого таза с помощью УЗ-системы экспертного класса Voluson 730 Pro General Electrick (США).
Основными показаниями к применению ДЭРА у пациенток были жалобы на периодически возникающую боль в спине, пояснично-крестцовой области, подключичной области, ребрах; у некоторых – отмечались отеки, боль в суставах. На приливы жара к голове жаловались 39 (68,4%) женщин, которые возникли через 45-60 дней после прекращения менструаций; у 19 (33,3%) – показаниями к проведению ДЭРА было снижение концентрации ионизированного кальция в крови.
Необходимо отметить, что у 41 (71,9%) женщины выявляли нейровегетативные, психоэмоциональные, обменно-эндокринные симптомокомплексы: общая слабость, головная боль, бессонница, быстрая утомляемость, боль в области сердца, снижение трудоспособности. Обращает на себя внимание то, что у пяти (8,7%) пациенток имели место переломы различных частей скелета: лучевой кости – у двух (3,5%), предплечья – у двух (3,5%) и трещина поясничного позвонка диагностирована у одной (1,7%) женщины.

Результаты исследования и их обсуждение

В исследуемую группу не вошли женщины с различными сопутствующими патологиями:

  • заболеваниями эндокринной системы (гиперкортицизмом, тиреотоксикозом, гипогонадизмом, гиперпаратиреозом, сахарным диабетом, гипопитуитаризмом, полигляндулярной эндокринной недостаточностью);
  • системными заболеваниями соединительной ткани;
  • заболеваниями желудочно-кишечного тракта;
  • патологией почек (хронической почечной недостаточностью, почечным канальцевым ацидозом, синдромом Фанкони);
  • заболеваниями кроветворной системы;
  • генетическими нарушениями (синдромом Марфана, гомоцистеинурией и лизинурией);
  • другими заболеваниями и состояниями (овариоэктомией, хроническими болезнями легких, алкоголизмом, нервной анорексией, дефицитом питания);
  • принимающие некоторые виды медикаментов (кортикостероиды, антиконвульсанты, фуросемид, агонисты гонадотропного рилизинг-гормона, иммунодепрессанты, препараты, содержаще алюминий, в т.ч. антациды, тиреоидные гормоны и антибиотики тетрациклинового ряда).

При анализе родословной у 57 больных остеопорозом и СИЯ среди родственников пробанда второй и третьей степени родства (в трех поколениях: мать, сестры, бабушка, тети, племянницы) установлена наследственная отягощенность. У 29 женщин в возрасте до 38-39 лет были жалобы на боль в суставах, особенно локальную в поясничном или в грудном отделе позвоночника, раннее прекращение менструаций и синдром вегето-сосудистой дистонии.
У 17 пациенток отмечена клиническая картина пояснично-крестцового радикулита, дисфункциона-льные маточные кровотечения, проявившиеся до 33 лет. В семи случаях имели место переломы различных частей скелета (кистей рук, поясничной и грудной области) и альгодисменорея в возрасте до 35 лет; в пяти – изменение осанки с прогрессирующим ограничением двигательной функции позвоночника и прекращение менструаций с тяжелыми вегето-сосудистыми нарушениями в возрасте 29-32 лет.
У всех обследуемых с остеопорозом и СИЯ менструальная функция изначально была не нарушена;
отмечалось своевременное менархе с 11 до 15 лет. Затем внезапно появились клинические признаки, характерные для климакса: у 13 пациенток менструации прекратились с 29 лет, у 25 – с 33 лет, у 14 – с 35-37 лет и у пяти женщин – с 38-42 лет. Клиническая картина у них характеризовалась приливами, слабостью, быстрой утомляемостью, головной болью, болью в сердце, снижением трудоспособности.
На начальных этапах заболевание проявлялось аменореей или олигоменореей продолжительностью от 5 мес до 2,5 лет. Нарушений липидного обмена не отмечено. Феноморфограмма не нарушена, выявлен женский тип. Гипоплазия молочных желез не наблюдалась.
При ультразвуковом сканировании выявлено резкое уменьшение размеров матки и яичников, фолликулы в них полностью отсутствовали. У всех пациенток в возрасте от 29 до 37 лет показатели МПКТ были ниже нормативных. При этом степень снижения коррелировала с длительностью периода отсутствия менструаций (ПОМ). Так, признаки остеопороза отсутствовали у двух (3,5%) пациенток в возрасте 29 лет; остеопения отмечалась в 13 (22,8%) случаях, остеопороз – в 44 (77,2%).
У семи (12,3%) пациенток в возрасте от 35 до 42 лет имело место снижение МПКТ в зоне Варда (условная часть проксимального отдела бедренной кости, представленная трабекулярной костной тканью малой плотности с преимущественно продольным расположением трабекул, которое обеспечивает прочность кости). Этот показатель наглядно отражает зависимость выявленных изменений от возраста и длительности ПОМ.
Наиболее значительное снижение МПКТ наблюдалось у женщин старшего возраста (39-42 лет), однако выраженного снижения этого показателя в области шейки бедра у них не обнаружено. При индивидуальном анализе полученных результатов отмечено, что у 14 (24,5%) пациенток в возрасте 29-35 лет с ранним наступлением менопаузы средние показатели МПКТ приближались к таковым у женщин старшего возраста (до 42 лет).
В то же время у шести (10,5%) из 52 пациенток в возрасте 29-32 года и у двух (3,5%) в возрасте 39-41 года показатели МПКТ были в пределах нормы. У этих женщин отмечались повышенная масса тела (индекс массы тела более 20), отсутствие вредных привычек, преобладание в пищевом рационе молочных и углеводных продуктов.
При анализе показателей МПКТ обнаружены некоторые особенности по зонам исследования в зависимости от возраста. Так, у 21 (36,8%) пациентки в возрасте 31-42 лет наибольшее снижение показателей МПКТ выявлено в области позвонков LII-LIV, а у семи (12,3%) – в зоне Варда. Вместе с тем у 38 (66,6%) пациенток в проксимальных отделах бедра эти показатели были в пределах нормы. Результаты нашего исследования согласуются с данными других авторов [7]. Анализ величин МПКТ (7 + 21) у пациенток с ПОМ показал, что в 28 (49,2%) случаях имели место ее нарушения. Таким образом, анализ показателей МПКТ свидетельствует, что степень костного метаболизма зависит от длительности ПОМ и возраста пациенток.
Гормональное исследование продемонстрировало низкий (ниже, чем в раннюю фолликулярную фазу) уровень эстрадиола и повышение уровня ФСГ у всех пациенток с остеопорозом и СИЯ. Содержание ФСГ у них было в три раза выше, а ЛГ – в четыре раза выше уровня базальной секреции ЛГ, чем у пациенток группы контроля.
Проба с клостилбегитом (по 100 мг в течение пяти дней) у пациенток с остеопорозом и СИЯ не привела к стимуляции функции яичников. При введении хорионического гонадотропина активация также не наблюдалась. Уровень пролактина у этих женщин был в
2,5 раза ниже по сравнению с контролем.
Для выявления резервных возможностей гипоталамо-гипофизарной системы проводили пробу с рилизинг-гормоном ЛГ (РГЛГ) (100 мкг). Было установлено, что несмотря на значительное повышение уровня гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) после введения РГЛГ, учащения приливов у исследуемых женщин не наблюдалось. Из этого следует, что у них резервные способности гипоталамо-гипофизарной системы были сохранены.
Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что повышение секреции гонадотропных гормонов у женщин с остеопорозом и СИЯ возникало вторично, в ответ на резкое снижение гормональной функции яичников в результате истощения фолликулярного аппарата.
У всех исследованных выявили изменения на ЭЭГ, отражающие функциональные сдвиги преимущественно в среднестволовых структурах мозга. У девяти из них отмечали нарушения, характерные для патологии гипоталамических ядер; у 13 – изменения ЭЭГ имели более выраженный характер и свидетельствовали о нарушении функции стволово-диэнцефально-лимбических структур. Этим пациенткам проводили магнитно-резонансную томографию головного мозга; в проекции гипофиза патологии не обнаружено.
При неврологическом и офтальмологическом обследованиях у пациенток с остеопорозом и СИЯ также не выявлено изменений, которые указывали бы на органическое поражение ЦНС. У 11 (19,3%) из них отмечены хромосомные аберрации в Х-хромосоме.

Выводы
1. Проведенный обзор литературы и результаты собственных наблюдений свидетельствуют, что генеалогическое исследование пациенток с остеопорозом и СИЯ подтверждает возможность генетической предрасположенности к этому заболеванию и оправдывает научный поиск новых этиологических факторов возникновения этой патологии.
2. Показания к применению ДЭРА у женщин репродуктивного возраста (до 42 лет) с остеопорозом и СИЯ должны быть строго дифференцированны – стойкое прекращение менструальной функции при наличии факторов риска развития остеопороза (в прошлом – переломы при минимальных травмах, стойкий эстрогенный дефицит и отягощенный генетический анамнез).
3. Даже длительное проведение гормональной и антирезорбтивной терапии не позволяет в полной мере гарантировать защиту от потери костной массы. Несмотря на это, указанные методы лечения остаются незаменимыми в профилактике данных заболеваний у женщин репродуктивного возраста с эстрогенным дефицитом.
4. Степень костного метаболизма зависит от длительности ПОМ и возраста, поэтому критериями эффективности лечения остеопороза у молодых женщин являются:

  • уменьшение или исчезновение болевого синдрома;
  • повышение физической и двигательной активности;
  • изменение показателей биохимических маркеров костного ремоделирования, которые являются чувствительными тестами для ранней оценки (через 3-6 мес) результатов комплексной ЗГТ и антирезорбтивного лечения, когда ДЭРА еще не дает соответствующих сведений.

5. Использование современных методов терапии, направленных на предотвращение потерь костной ткани и остеопоротических переломов у женщин репродуктивного возраста, позволит решить проблему остеопороза и СИЯ у пациенток с наследственной предрасположенностью к этим заболеваниям.


Литература:
1. Сметник В.П. Постменопаузальный остеопороз // Медицина климактерия / В.П. Сметник. – Ярославль: Литера, 2006. – С. 622-632.
2. Black D.M. FIT Research Group / Black D.M., Thompson D.E., Bauer D.C. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2000. – Vol. 85. – P. 4118-4124.
3. Brown J.R., Josse R.G. // Can. Med. Assoc. V. – 2002. – Vol. 167, № 10. – P. 117-119.
4. Клинические рекомендации: Остеопороз: Диагностика, профилактика и лечение / [под ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк]. – М.: ГЕОТАР-Медиа,
2005. – 255 с.
5. Kyriakie S.E., Harry O. familian sex reversal: a review / S.E. Kyriakie, O. Harry // J. Clin. Endocr. Metab. 2000; 85; 2: 483-493.
6. Беневоленская Л.И. // Consilium Medicum. – 2000. – Т.2, № 6. – С. 106-108.
7. Абусуева З.А. Постменопауза и возрастные особенности локализации остеопороза / Абусуева З.А., Стрижова Н.В., Берестовая Н.А. // Акушерство и гинекология. – 2005. – № 2. – С. 50-52.
8. Сметник В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, В.Г. Тумиловоч. – 2005. – С. 499-515.
9. Кузнецова И.В. Остеопороз у молодых женщин со стойким дефицитом эстрогенов / И.В. Кузнецова, Ю.Б. Успенская // Рос. вест. акуш.-гинек. – 2009. – № 3. – С. 41-46.
10. Насонов Е.Л. Остеопороз в практике терапевта / Е.Л. Насонов. – 2006. – № 4.
11. Насонов Е.Л. Профилактика и лечение остеопороза: современное состояние проблемы / Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. – 1988. – № 6. – С. 1176-1180.
12. Краснопольский В.И. Половые стероиды в патогенезе остеопороза у женщин / Краснопольский В.И., Рубченко Т.И., Писаревская М.А. // Проблемы репродукции. – 1988. – № 6. – С. 14-20.
13. Дзеранова Д.К. Генерализованный остеопороз при синдроме «чистой» агенезии гонад / Д.К. Дзеранова // Остеопороз и остеопатии. – 2000. – № 1. – С. 43-44.
14. Gravkolt et al. // Brit. Medical. Journ. – 1996. – Vol. 312. – P. 16-20.
15. Griffin J. // New England. J. Med. – 1992. – Vol. 16. – P. 326-328.
16. Quigley C. et al. Endocr. Rew. – 1995. – Vol. 16. – P. 271-277.
17. Уилкинс С. Диагностика и лечение эндокринных нарушений в детском и юношеском возрасте / С. Уилкинс; [пер. с англ.]. – М., 1963. – С. 249-260.
18. Яцишина О.Н. Остеопенический синдром при гипогонадотропном гипогонадизме / Яцишина О.Н., Марова Е.И., Кадащева Б.А. // РМЖ. – 2004. – № 23. – С. 1293-1296.
19. Доскина Е.В. Взаимосвязь между поздними осложнениями климактерия у женщин (патология сердечно-сосудистой системы с остеопорозом или остеопенией) / Доскина Е.В., Ахметов А.С., Власова И.С. // Остеопороз и остеопатия. – 1999. – № 3. – С. 12-15.
20. Ott.S. Osteoporosis and bone physiology. Worid Health Organizations definitions/ http:/www.uweme org/courses/bonephys/whodef.htm/.
21. Johnnel O., Oden A., Caulin F. et al. Acute and long-term increase in fracture risk after hospitalization for vertebral fracture. Osteoporos Int 2001; 12; 207-214.
22. Киселев И.А. Оптимизация тактики ведения больных с XY-реверсией пола: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук. / И.А. Киселев. – М., 2006. – 25 с.
23. Сметник В.П. Влияние различных типов антирезорбтивной терапии на минеральную плотность кости у пациенток с аменореей / Сметник В.П., Гависова А.А., Ермоленко Т.А. // Пробл. репрод. – 2008. – № 1. – С. 61-65.
24. Davas I., Altintas A., Voldemir T. et al. Effects of daily hormone therapy and dendronate use on bone mineral density postmenopausal women. Fertil Steril 2003; 80: 536-540.
25. Берестовая Н.А. Диагностика остеопороза методом двухэнергетической рентнгеновской абсорбциометрии в условиях многопрофильной клинической больницы: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук. – М., 2001.
26. Andrew N. Inhibini a candidate gone for premature failure / Andrew N. et al. // Hum. Reprod. – 2000. – V. 15, № 12. – Р. 26-44-2649.
27. Лившиц А.Б. Генетические аспекты преждевременного истощения яичников / Лившиц А.Б., Лившиц А.А., Кравченко С.А. // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2006. – № 1 (1).
28. Chesnut C., Silverman S., Andriano K. et al. // Am. Journ. Med. 2000. – Vol. 109. – P. 267-276.
29. Black D.M. et al. Lancet. – 1996. – Vol. 348. – P. 1535-1541.
30. Сметник В.П., Карелина С.Н., Самойлова Т.Е. // Акушерство и гинекология. – 2001. – № 3. – С. 10-12.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2010 Год

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 2 (131), 2020

  1. О. В. Дженина, В. Ю. Богачев, А. Л. Боданская

  2. В.І. Пирогова

  3. М.В. Медведєв

  4. М. В. Майоров, С. В. Ворощук, Е. А. Жуперкова, С. И. Жученко, О. Л. Черняк

  5. І. В. Лахно, А. Е. Ткачов

  6. Ю. В. Лавренюк, П. Л. Шупика, М. В. Лоншакова

  7. С. П. Пасєчніков, П. О. Самчук

  8. R. Eastell, C. J. Rosen, D. M. Black, A. M. Cheung, M. H. Murad, D. Shoback