Остеопороз, обусловленный синдромом истощения яичников, у женщин репродуктивного возраста

Актуальность проблемы остеопороза у женщин репродуктивного возраста обусловлена влиянием различных факторов. Одним из наиболее важных считается гормональный дисбаланс (дефицит половых гормонов), приводящий к ускорению костного метаболизма с нарушением равновесия в сторону процессов костной резорбции [1]. Определение остеопороза было дано на международных конференциях (1991, 1993) и в настоящее время является общепризнанным во всем мире. Остеопороз – это системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы костей и нарушением микроархитектоники костной ткани, которое приводит к значительному увеличению хрупкости костей и возможности их переломов.
По определению экспертов ВОЗ (1994), по частоте возникновения остеопороз занимает четвертое место в мире после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и сахарного диабета. D.M. Black и др. (2000) [2]
сообщают, что во всем мире насчитывается примерно 200 млн человек, страдающих этим недугом. Остеопороз выявляют у каждой третьей женщины в возрасте старше 50 лет. В Европе, США и Японии им страдают около 75 млн человек. J.P. Brown, R.G. Jocce (2002) [3] отмечают высокую частоту постменопаузального остеопороза, который в структуре первичного остеопороза составляет 85%.
Лечение данного заболевания обходится в США в 14 млрд дол., в Европе – 12 млрд евро, в Великобритании – 500 млн фунт. стерл. в год (Лесняк О.М., 2005) [4]. Особую актуальность приобретает изучение вопросов ранней диагностики и профилактики остеопатий в репродуктивном возрасте, так как в этот период жизни пациентки выполняют функцию деторождения, воспитания детей, занимаются трудовой деятельностью.
В настоящее время большой интерес к проблеме остеопороза вызван также распространенностью этой патологии среди женщин репродуктивного возраста, которая проявляется стойким эстрогенным дефицитом. S.F. Kyriakie (2000) [5] отмечает, что стойкий дефицит эстрогенов может иметь место и у молодых пациенток, задерживая накопление пиковой костной массы, тем самым обусловливая повышение риска развития данного заболевания и возникновения остеопоротических переломов.
В последние годы наблюдается значительное повышение частоты возникновения переломов вследствие остеопороза, что позволяет отнести его к наиболее значимым заболеваниям человечества [3, 6]. Обычно потеря костной массы происходит в течение многих лет, не сопровождаясь какой-либо симптоматикой. При этом перелом является первым проявлением заболевания. Такая ситуация дает основание называть остеопороз «безмолвной эпидемией» [7]. Ранние изменения в костной ткани никак не дают о себе знать, вплоть до появления осложнений переломов. Болевой синдром может проявляться в виде болевых ощущений, локализующихся в грудном или поясничном отделе позвоночника (пациентки обычно жалуются на боль в спине), а также по ходу межреберных нервов. При локализации в пояснично-крестцовой области боль может иррадиировать в нижние отделы живота, ягодицы и ноги. Скелет становится мишенью для действия половых гормонов в периоде полового созревания, и с этого времени особенности его формирования зависят как от уровня, так и от соотношения половых гормонов.
Наиболее важным клиническим проявлением остеопороза в репродуктивном возрасте является нарушение менструальной функции вследствие гипо-эстрогенемии, т.е. эстроген-дефицитного состояния, обусловленного снижением функции яичников, а в некоторых случаях и их полным выключением. Повышение эстрогенной насыщенности организма у девочек проявляется в усилении костного метаболизма и прогрессирующем повышении костной массы. Эстрогенная недостаточность, обусловленная задержкой полового созревания, ассоциируется с замедлением костного обмена и накопления пиковой костной массы.
В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович (2005) [8], И.В. Кузнецова и соавт. (2009) [9] указывают, что пиковая костная масса (максимальное значение костной массы, достигаемое в ходе онтогенеза) накапливается примерно до 30 лет. После этого некоторое время поддерживается так называемый нулевой баланс, т.е. равновесие костной резорбции и костеобразования. С 40 лет начинается процесс старения костной ткани, характеристики которого зависят от предшествовавшего действия основных защитных факторов – физической активности, оптимального питания, половых гормонов.
Выделяют первичный остеопороз, обусловленный возрастными изменениями, и вторичный, который рассматривается как следствие эндокринных заболеваний, сопровождающихся гиперкортицизмом, гипогонадизмом, гипергликемией, тиреотоксикозом, гиперпаратиреозом, а также хронической почечной недостаточностью и миеломной болезнью.
Развитию остеопороза могут способствовать многочисленные факторы:

• женский пол;
• возраст;
• этническая принадлежность;
• низкая масса тела;
• низкие показатели костной массы;
• генетические причины;
• гормональные (позднее начало менструаций, аменорея, бесплодие, ранняя менопауза – синдром истощения яичников [СИЯ]);
• экстрагенитальная патология;
• особенности питания;
• низкая физическая активность;
• недостаточное потребление кальция;
• дефицит витамина D;
• курение;
• алкоголизм;
• потребление кофеинсодержащих напитков в больших количествах;
• длительное применение некоторых лекарств (глюкокортикоидов, антикогулянтов, тиреоидных препаратов и др).

К генетическим и антропометрическим факторам относят: женский пол (женщины более подвержены риску развития остеопороза), возраст (преимущественно лица старше 40 лет), этническую принадлежность (белая раса), генетическую – семейную предрасположенность, низкую массу тела (менее 56 кг), низкую костную массу.
Генеалогический и близнецовый методы исследования наследственности свидетельствуют о том, что генетические факторы во многом определяют плотность костной ткани. Например, синтез витамина D находится под генетическим контролем. Генетические мутации нарушают образование некоторых типов коллагена, играющих важную роль в формировании кости.
К другим генетическим дефектам относится дефицит эстрогенных рецепторов и лептина. Лептин – гормон, который вырабатывается в мозге, повышение его уровня ассоциируется с низкой массой тела, а дефицит – с ожирением. У мышей с генетической мутацией, приводящей к дефициту лептина (так называемый ген тучности), наблюдается ожирение, сочетающееся с необычно высокой прочностью костей. Эти данные позволяют сделать парадоксальный вывод о том, что патология ЦНС может играть важную роль в развитии остеопороза.
Кроме того, необходимо иметь в виду, что у пациенток с нормальной минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) в возрасте, когда наблюдается пиковая костная масса, ее снижение в климактерическом периоде может не достигать такой выраженности, которая приводила бы к существенному повышению риска остеопоротических переломов. Напротив, у лиц с низкой МПКТ остеопоротические переломы могут развиваться даже несмотря на относительно небольшое понижение этого показателя с возрастом [10, 11].
Половые стероиды синтезируются яичниками из холестерина с последующим образованием тестостерона и эстрадиола. Известно, что 15-20% циркулирующего в крови тестостерона, 50% андростендиона и 20% дегидроэпиандростерона-сульфата (ДЭАС) синтезируются яичниками [12]. После овариоэктомии (хирургического удаления яичников) в течение 2-3 сут происходит выключение яичникового стероидогенеза и снижается уровень эстрадиола и андрогенов.
Изменения в костном гомеостазе после двустороннего удаления яичников являются более серьезными, чем при медленном снижении уровня гормонов во время естественной менопаузы (сначала прогестерона, затем эстрогенов и позже андрогенов) [12]. После оперативного вмешательства у 72-90% пациенток возникают нейровегетативные симптомы уже в течение первых дней. Как правило, они протекают тяжелее, чем при естественной менопаузе. Лишь у 19,5% пациенток вазомоторные симптомы подвергаются регрессии в течение первого года после операции, в то время как у большинства пациенток они сохраняются в течение 3-5 лет и более.
Двустороннее удаление яичников сопровождается резким усилением резорбции и потерей костной ткани уже в первые месяцы после операции. Если таким пациенткам не проводить заместительную гормональную терапию (ЗГТ), их состояние соответствует таковому у лиц с дисгенезией гонад (ДГ) уже спустя 2-5 лет [12]. Как известно, до 15% тестостерона, 50% андростендиона и 80% ДЭАС синтезируются надпочечниками. Видимо, после прекращения функции яичников большое значение приобретают компенсаторные механизмы в надпочечниках. Так, у женщин с гиперандрогенией после прекращения функции яичников потеря костной ткани не отмечается. У пациенток после овариоэктомии было выявлено относительное повышение уровня тестостерона и снижение – кортизола [12].
Среди всех форм врожденного эстрогенного дефицита особого внимания заслуживает весьма редкая патология – ДГ. Это генетически обусловленный порок развития половых желез, клинически выражающийся отсутствием полового развития (в т.ч. вторичных половых признаков) и первичной аменореей (очень редкой патологией). Причиной ДГ является отсутствие функциональной ткани гонад.
Врожденный дефицит эстрогенов при всех формах ДГ обусловливает замедление формирования и минерализации костей [13]. Причиной данной патологии является отсутствие одной из Х-хромосом или мозаичный набор половых хромосом. Клиническое описание этого варианта ДГ было представлено Тернером (США) и Н.А. Шерешевским (Россия) в 1938-1940 гг. Частота типичной ДГ (синдрома Шерешевского – Тернера) составляет один случай на 5000 родов. G. Grauholt et al. (1996) [14] указывают, что в 90% случаев у плодов с ДГ имеются несовместимые с жизнью уродства, по причине которых беременность прерывается на ранних сроках развития у пациенток подросткового и половозрелого возраста. Клиническая картина синдрома Шерешевского – Тернера настолько типичная, что позволяет установить диагноз без проведения дополнительных исследований – низкий рост до 150 см, короткая шея с крыловидными складками, третье веко (эпикантус), неправильный прикус, высокое («готическое») нёбо.
Потеря или делеция Х-хромосомы приводит не только к задержке полового созревания, но и к другим аномалиям развития, в т.ч. костной системы, поэтому остеопороз у этих пациенток выявляется еще в детстве. Снижение МПКТ наблюдается у всех больных ДГ, причем у 64% женщин – до степени возникновения остеопороза [4].
При гормональном исследовании определяют высокие уровни фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов (в пять и три раза выше овуляторной нормы соответственно), резкое снижение уровня эстрадиола (поздний [постменопаузальный] уровень) [5]. При эхографии вместо гонад визуализируются тяжи длиной 1,5-2 см и шириной 0,3-0,5 см, без фолликулярного аппарата. При проведении диагностической лапароскопии в биоптате гонад выявляют фиброзную ткань. Кариотип чаще всего – 45 ХО или мозаичный: присутствуют клоны 45 ХО и 45 ХО/46 ХХ. Возможны и другие варианты.
Развитие остеопороза наблюдается также при другой форме нарушений половой дифференцировки – синдроме тестикулярной феминизации (СТФ), обусловленном резистентностью тканей к андрогенам у особей с генетически мужским полом. СТФ – редкая патология, которая наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Частота ее развития составляет один случай на 30 000 родов. J. Griffin (1992) [15], G. Quigley et al. (1995) [16] считают, что причиной возникновения СТФ является врожденная, генетически детерминированная нечувствительность андрогенрецепторов к тестостерону (вследствие мутации гена, экспрессирующего рецепторы к тестостерону [HY-антигена], который расположен в длинном плече Y-хромосомы) [17].
СТФ характеризуется кариотипом 46 XY, тестикулы сформированы правильно. Выделяют полную и неполную формы этого синдрома. При полной форме наружные гениталии имеют правильное женское строение, при неполной – от интерсексуального до правильного мужского.
Формирование женского фенотипа у этих пациенток происходит под влиянием эстрогенов, образующихся в периферических тканях из андрогенов, продуцируемых тестикулами. Следовательно, признаки эстрогенного дефицита возникают вследствие орхиэктомии. В то же время костный метаболизм в генетически мужском организме зависит не только от эстрогенов, но и от андрогенов, поэтому андрогенная резистентность может сказаться на МПКТ пациенток данной категории. Так, до хирургического вмешательства более чем у половины больных СТФ наблюдается снижение МПКТ, трактуемое как остеопения (потеря костной массы) в 40% и как остеопороз в 13% исследований [4].
Одним из ключевых факторов развития остеопороза при гипогонадизме является дефицит половых гормонов – эстрогенов у женщин и андрогенов у мужчин. В то же время выраженность патологии при гипогонадизме зависит от возраста манифестации последнего. При этом была ли достигнута пиковая костная масса или нет является важным фактором. Механизм потери костной массы при гипогонадизме у женщин аналогичен остеопорозу, развивающемуся в период климактерия.
Стойкий вторичный гипогонадизм (гипогонадотропный) встречается реже, чем гипергонадотропный, но с позиции развития расстройств, обусловленных гормональной недостаточностью, он не менее значим. О.Н. Яцишина и соавт. (2004) [18] указывают, что вне зависимости от времени манифестации гонадотропной недостаточности снижение уровня эстрогенов немедленно отражается на костном метаболизме.
На развитие остеопороза при некоторых формах гипогонадотропного гипогонадизма влияют генетичес-кие факторы, а также недостаточность других гипофизарных гормонов, участвующих в костном метаболизме. Обычно ЗГТ при гипогонадотропном гипогонадизме проводится короткими курсами в непостоянном режиме, и это не позволяет предотвратить развитие расстройств, связанных с дефицитом эстрогенов.
Вызывает интерес патогенез остеопороза при тиреотоксикозе. На фоне гиперфункции щитовидной железы повышается костный обмен за счет увеличения количества остеокластов и резорбционных поверхностей. Ускорение процессов резорбции костной ткани может стать причиной возникновения гиперкальциемии (встречается у 30-50% пациентов с гипертиреозом), в то же время снижается уровень паратиреоидного гормона, а также уменьшается кишечная абсорбция кальция.
Вместе с тем на фоне гипертиреоза усиливается и функция остеобластов, что проявляется повышением показателей маркеров костеобразования – остеокальцина и активности щелочной фосфатазы. В то же время активация процессов костеобразования не способна компенсировать повышенную резорбцию костной ткани, вследствие чего ее масса и плотность уменьшаются (это особенно выражено у женщин).
Е.В. Доскина, А.С. Ахметов и соавт. (1999) [19] подчеркивают, что состояние гипотиреоза также оказывает влияние на костный метаболизм. При этом отмечается тенденция к снижению уровня кальция в крови и повышение его экскреции с мочой. В то же время повышается содержание паратиреоидного гормона. При гипотиреозе в 2-3 раза снижается скорость ремоделирования за счет снижения как костной резорбции, так и костеобразования. Вместе с тем применение препаратов тироксина повышает темпы костного ремоделирования. Потерю костной массы и развитие остеопороза чаще отмечают при проведении ЗГТ на протяжении длительного периода времени (лечение более 10 лет с применением высоких доз тироксина – более 100 мг/сут).
При сахарном диабете также возможны разнообразные поражения скелета. К ним относятся: диабетическая остеоартропатия, почечная остеопатия (является следствием диабетической нефропатии) и остеопороз. Многочисленные исследования доказали, что остеопения наблюдается чаще и более выражена при сахарном диабете 1-го типа. В то же время при сахарном диабете 2-го типа не выявлено достоверной корреляции между длительным течением основного заболевания, наличием осложнений (особенно поздних) и изменениями в костной ткани. В патогенезе остеопороза при сахарном диабете важную роль играют диабетическая микроангиопатия и воспалительная реакция костного мозга – остеомиелит. Считается, что остеомиелит является одной из основных причин возникновения атрофии костного мозга, которая в конечном итоге приводит к развитию данной патологии.
Остеопороз стероидного генеза развивается в результате воздействия избыточного количества глюкокортикоидов на костную ткань. При экзогенном гиперкортицизме (вследствие применения глюкокортикостероидов) заболевание наблюдается у 20-40% пациенток (частота его возникновения зависит от длительности терапии, дозировок применяемых препаратов, возраста женщин и др.). При эндогенном гиперкортицизме (болезнь или синдром Иценко – Кушинга) остеопороз выявляют уже в 50-90% случаев.
Высокая частота развития остеопороза объясняется прямым подавляющим действием глюкокортикоидов на функцию остеобластов. При этом замедляется созревание клеток-предшественников, ингибируются эффекты простагландинов и ростовых факторов, а также повышается подавляющее действие паратиреоидного гормона на зрелые остеобласты.
Золотым стандартом диагностики данного заболевания является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА). ДЭРА позволяет проводить верификацию остеопении и остеопороза на ранних этапах, давать динамическую количественную оценку МПКТ. Согласно рекомендациям ВОЗ, диагностика остеопороза проводится на основании сравнения показателя МПКТ по количеству стандартных отклонений от пикового значения.
У пациенток раннего репродуктивного возраста с данной патологией костная масса может не достичь ожидаемого максимума, что определяет целесообразность использования в этой группе женщин Z-критерия, отражающего сравнение МПКТ со средним значением для соответствующего возраста и пола.
Остеопороз характеризуется показателем Т-крите-рия, равным 2,5 стандартных отклонений и ниже, остеопения – от 1 до 2,5 стандартных отклонений [20]. Если у женщины в анамнезе имелись переломы, то при Т-критерии в 2,5 стандартных отклонений и ниже ставят диагноз тяжелого остеопороза.
Лабораторная диагностика является вспомогательным методом определения заболевания. С помощью лабораторных тестов можно прогнозировать уровень потери костной массы, подобрать оптимальный для конкретного случая препарат, а также оценить эффективность назначенного лечения уже через 2-3 мес от его начала. К маркерам, которые свидетельствуют о процессах формирования костной ткани, относятся остеокальцин, кальцитонин и щелочная фосфатаза.
O. Johnnel et al. (2001) [21] рекомендуют раннее начало лечения остеопороза, которое направлено в первую очередь на снижение риска остеопоротических переломов. В комплексе мероприятий для профилактики данного заболевания важное место занимают немедикаментозные методы – сбалансированная диета, прием препаратов кальция и витамина D в адекватных дозировках, отказ от вредных привычек (курения, злоупотребления алкоголем и кофеинсодержащими напитками). Полезными являются физические упражнения. Для снижения риска переломов следует избегать эпизодов потери равновесия, которые могут быть связаны с предменструальным синдромом, ортостатической гипотонией, приемом транквилизаторов и др.
Так же, как и лечение любой патологии, терапия остеопороза разделяется на симптоматическую и этиопатогенетическую. Первая заключается в применении анальгетиков, нестероидных противовоспалительных средств и миорелаксантов. Из немедикаментозных симптоматических методов лечения этого заболевания рекомендуется применение массажа (при отсутствии противопоказаний); при этом курс массажа назначают не раньше, чем через 3-6 мес от начала активной медикаментозной коррекции. В то же время противопоказано силовое воздействие, особенно при остеопоротических поражениях позвоночника. Кроме того, хороший эффект достигается при включении в комплекс лечебной физкультуры таких лечебно-реабилитационных мероприятий, как ходьба и плавание. Основной принцип лечебной физкультуры – она не должна вызывать болезненных ощущений.
Показаниями для применения ЗГТ в качестве этиопатогенетической терапии, помимо уже развившегося остеопороза, являются отягощенная наследственность и высокий риск развития этого заболевания при наличии сопутствующей патологии и факторов риска, а также состояние после овариоэктомии и др. Оптимальная доза эстрогенов для женщин в возрасте моложе 50 лет – 2 мг эстрадиола. При наличии матки показано циклическое применение эстрогенов и прогестогена, при ее отсутствии – монотерапия эстрогенами. Данные схемы приема гормональных препаратов позволяют предотвратить развитие и прогрессирование остеопороза при условии длительного их использования у большинства пациенток репродуктивного возраста с эстрогенным дефицитом.
Применение ЗГТ и ее продолжительность должны быть строго индивидуальны. Поэтому перед началом лечения показаны осмотр гинеколога и биохимические исследования крови каждые 2-3 мес (определение уровней гормонов, липидов и трансаминаз, коагулограмма), УЗИ органов малого таза и молочных желез один раз в год. При наличии показаний проводится маммография. Длительность применения ЗГТ с целью профилактики и лечения остеопороза должна составлять более года.
У женщин с интактной маткой применяют комбинированные препараты, в состав которых должны входить эстрогенные и гестагенные компоненты. К ним относятся: эстрадиол + гестаген (климен и др.); эстроген + прогестерон или дегидроэпиандростерон; препараты, сочетающие эстрогенный, прогестагенный и антиандрогенный эффекты (ливиал и др.); климанорм – эстроген-гестагенный препарат, способствующий улучшению МПКТ; цикло-прогинова – комбинированный эстроген-гестагенный препарат, назначаемый при метаболических нарушениях; лайфемин – комплекс селективных фитомолекул, который устраняет вегетососудистые и психоэмоциональные симптомы, препятствует прогрессированию остеопороза, нормализуя МПКТ (назначается по одной капсуле один раз в день); и множество других препаратов.
У женщин с удаленной маткой возможно применение монокомпонентных препаратов – конъюгированных («натуральных») эстрогенов, которые получают из мочи жеребых кобыл (премарин, пресомен, экстратаб). В этих лечебных средствах содержится по 0,625 мг действующего вещества; в их состав входит около 10 компонентов, обладающих эстрогенным эффектом.
К сожалению, в ряде случаев приходится констатировать недостаточную эффективность гормональной терапии в отношении остеопороза. Так, у пациенток с СТФ снижение МПКТ может продолжаться и на фоне проведения ЗГТ [22].
В.П. Сметник и соавт. (2008) [23] отмечают, что несмотря на выраженный протективный эффект ЗГТ в отношении костной ткани, у некоторых женщин все же имеют место переломы различной локализации. I. Davas et al. (2003) [20] сообщают, что, очевидно, эстрогенсодержащие гормональные препараты эффективны в профилактике, однако для лечения остеопороза их применения недостаточно. Это вынуждает искать дополнительные средства, повышающие МПКТ [9].
Среди антирезорбтивных препаратов альтернативой ЗГТ является миакальцик (кальцитонин лосося) (Новартис, Швейцария), который представлен двумя формами: в виде раствора для инъекций (по 100 МЕ в ампуле) и назального аэрозоля (200 МЕ в одной дозе). Миакальцик угнетает костную резорбцию и стимулирует костеобразование, повышает МПКТ (на 1,5-7,6% по сравнению с исходным уровнем), улучшает ее архитектонику и снижает риск переломов. Это доказано рядом крупных исследований, проведенных на протяжении пяти лет в 47 медицинских центрах США и Великобритании (1255 больных).
Анализ результатов исследований по применению кальцитонина при остеопорозе, проведенных в лабораториях ВОЗ, подтвердил снижение частоты переломов позвоночника (на 55%), шейки бедра и предплечья (на 66%). C. Chesnut et al. (2000) [28] установили, что применение миакальцика снижает частоту переломов позвоночника на 36%.
Бисфосфонаты являются активными аналогами пирофосфатов, которые относятся к ингибиторам резорбции костной ткани. Существует три поколения бисфосфонатов:

• І поколение – дидронел, бонефос, этидронат;
• ІІ поколение – алендронат (фосамакс), памидронат, тилудронат;
• ІІІ поколение – ибандронат, ризендронат, золедронат.

Считают, что бисфосфонаты могут ингибировать активность остеокластов. Не исключено также, что они воздействуют на остеобласты и снижают продукцию остеобласт-активирующего фактора. D.M. Black et al. (1996) [29], изучая эффективность алендроната (фосамакса), доказали, что через три года лечения риск развития переломов снижается на 40%. Селективные эстроген-рецепторные модуляторы, представленные тамоксифеном и ралоксифеном, являются своеобразной альтернативой ЗГТ.
В исследованиях В.П. Сметник и соавт. (2001) доказано антирезорбтивное влияние ралоксифена на МПКТ позвоночника и шейки бедра, что подтверждается достоверным снижением риска переломов позвоночника на 30-60% [30]. Для лечения остеопороза и синдрома истощения яичников (СИЯ) у молодых женщин важным является проведение базисной терапии – назначение витамина D и кальция. В этом отношении заслуживает внимания препарат витрум кальциум + витамин D, в состав которого входит карбонат кальция из раковин устриц. Две таблетки этого лекарственного средства соответствуют суточной дозе кальция (1000 мг) и витамина D3 (400 МЕ).
Особого внимания заслуживает препарат остеомат, в состав которого входят витамин D, карбонат кальция, а также комплекс минералов: магний, цинк, медь, марганец и бор. Суточная доза составляет две таблетки. Приведенная схема лечения остеопороза в равной степени применима как у женщин репродуктивного возраста с этим заболеванием и СИЯ, так и у пациенток с остеопорозом, развившимся после овариоэктомии.
Цель настоящей работы состояла в обзоре литературы по причинным факторам остеопороза и установлении наследственного характера заболевания у больных СИЯ.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находились 57 пациенток с остеопорозом и СИЯ и 10 фенотипически здоровых женщин с нормальной менструальной функцией без остеопороза в возрасте от 29 до 42 лет, которым проводили комплексное обследование традиционными методами (клиническими, гормональными, ультразвуковыми). С целью диагностики патологии применяли метод ДЭРА, позволяющий провести раннюю диагностику остеопении и остеопороза и дать динамическую количественную оценку МПКТ. Как указывает Н.А Берестовая (2001) [25], при использовании этого метода минимальная лучевая нагрузка составляет всего примерно 0,1% от окружающего фона.
Основной причиной возникновения СИЯ являются хромосомные аномалии и аутоиммунные расстройства, выражающиеся во врожденной гипоплазии яичников с недостаточностью фолликулярного аппарата, пре- и постпубертатной деструкции зародышевых клеток, первичном поражении ЦНС и гипоталамической области. В настоящее время считается, что СИЯ является генерализованным аутоиммунным диатезом.
В то же время N. Andrew и соавт. (2000) [26] отмечают, что несмотря на то что аутоиммунные заболевания выявляют у 10-20% женщин с СИЯ, роль аутоиммунных процессов и некоторых инфекций в развитии этой патологии остается не до конца изученной. Частота развития СИЯ в популяции составляет 1,5%, а в структуре причин вторичной аменореи – до 10%.
Представляют огромный научно-практический интерес исследования А.Б. Лившиц, Л.А. Лившиц, С.А. Кравченко (2006) [27], в которых рассматриваются клинические и генетические аспекты патогенеза СИЯ.
С целью выявления роли наследственных факторов развития остеопороза всем 57 пациентам с СИЯ применяли клинико-генеалогический метод исследования. Семейную частоту данной патологии у них определяли по всем трем степеням родства.
Цитогенетическое исследование проводили путем изучения культуры лимфоцитов периферической крови, приготовленной по стандартной методике с дифференциальной G- и С-окраской хромосом для выявления гетерохроматических образований (модификация Summer). Применение С-окрашивания позволяет обнаружить в изучаемых хромосомах различные варианты полиморфизма, обусловленные изменчивостью величины структурного гетерохроматина.
Содержание гормонов (адренокортикотропного, тиреотропного, ФСГ и ЛГ) в сыворотке крови определяли на автоанализаторе Immulite 1000 (США). Также всем 57 женщинам обязательно проводили комбинированную высокоразрешающую 2D/3D трансабдоминальную и трансвагинальную эхографию органов малого таза с помощью УЗ-системы экспертного класса Voluson 730 Pro General Electrick (США).
Основными показаниями к применению ДЭРА у пациенток были жалобы на периодически возникающую боль в спине, пояснично-крестцовой области, подключичной области, ребрах; у некоторых – отмечались отеки, боль в суставах. На приливы жара к голове жаловались 39 (68,4%) женщин, которые возникли через 45-60 дней после прекращения менструаций; у 19 (33,3%) – показаниями к проведению ДЭРА было снижение концентрации ионизированного кальция в крови.
Необходимо отметить, что у 41 (71,9%) женщины выявляли нейровегетативные, психоэмоциональные, обменно-эндокринные симптомокомплексы: общая слабость, головная боль, бессонница, быстрая утомляемость, боль в области сердца, снижение трудоспособности. Обращает на себя внимание то, что у пяти (8,7%) пациенток имели место переломы различных частей скелета: лучевой кости – у двух (3,5%), предплечья – у двух (3,5%) и трещина поясничного позвонка диагностирована у одной (1,7%) женщины.

Результаты исследования и их обсуждение

В исследуемую группу не вошли женщины с различными сопутствующими патологиями:

• заболеваниями эндокринной системы (гиперкортицизмом, тиреотоксикозом, гипогонадизмом, гиперпаратиреозом, сахарным диабетом, гипопитуитаризмом, полигляндулярной эндокринной недостаточностью);
• системными заболеваниями соединительной ткани;
• заболеваниями желудочно-кишечного тракта;
• патологией почек (хронической почечной недостаточностью, почечным канальцевым ацидозом, синдромом Фанкони);
• заболеваниями кроветворной системы;
• генетическими нарушениями (синдромом Марфана, гомоцистеинурией и лизинурией);
• другими заболеваниями и состояниями (овариоэктомией, хроническими болезнями легких, алкоголизмом, нервной анорексией, дефицитом питания);
• принимающие некоторые виды медикаментов (кортикостероиды, антиконвульсанты, фуросемид, агонисты гонадотропного рилизинг-гормона, иммунодепрессанты, препараты, содержаще алюминий, в т.ч. антациды, тиреоидные гормоны и антибиотики тетрациклинового ряда).

При анализе родословной у 57 больных остеопорозом и СИЯ среди родственников пробанда второй и третьей степени родства (в трех поколениях: мать, сестры, бабушка, тети, племянницы) установлена наследственная отягощенность. У 29 женщин в возрасте до 38-39 лет были жалобы на боль в суставах, особенно локальную в поясничном или в грудном отделе позвоночника, раннее прекращение менструаций и синдром вегето-сосудистой дистонии.
У 17 пациенток отмечена клиническая картина пояснично-крестцового радикулита, дисфункциона-льные маточные кровотечения, проявившиеся до 33 лет. В семи случаях имели место переломы различных частей скелета (кистей рук, поясничной и грудной области) и альгодисменорея в возрасте до 35 лет; в пяти – изменение осанки с прогрессирующим ограничением двигательной функции позвоночника и прекращение менструаций с тяжелыми вегето-сосудистыми нарушениями в возрасте 29-32 лет.
У всех обследуемых с остеопорозом и СИЯ менструальная функция изначально была не нарушена;
отмечалось своевременное менархе с 11 до 15 лет. Затем внезапно появились клинические признаки, характерные для климакса: у 13 пациенток менструации прекратились с 29 лет, у 25 – с 33 лет, у 14 – с 35-37 лет и у пяти женщин – с 38-42 лет. Клиническая картина у них характеризовалась приливами, слабостью, быстрой утомляемостью, головной болью, болью в сердце, снижением трудоспособности.
На начальных этапах заболевание проявлялось аменореей или олигоменореей продолжительностью от 5 мес до 2,5 лет. Нарушений липидного обмена не отмечено. Феноморфограмма не нарушена, выявлен женский тип. Гипоплазия молочных желез не наблюдалась.
При ультразвуковом сканировании выявлено резкое уменьшение размеров матки и яичников, фолликулы в них полностью отсутствовали. У всех пациенток в возрасте от 29 до 37 лет показатели МПКТ были ниже нормативных. При этом степень снижения коррелировала с длительностью периода отсутствия менструаций (ПОМ). Так, признаки остеопороза отсутствовали у двух (3,5%) пациенток в возрасте 29 лет; остеопения отмечалась в 13 (22,8%) случаях, остеопороз – в 44 (77,2%).
У семи (12,3%) пациенток в возрасте от 35 до 42 лет имело место снижение МПКТ в зоне Варда (условная часть проксимального отдела бедренной кости, представленная трабекулярной костной тканью малой плотности с преимущественно продольным расположением трабекул, которое обеспечивает прочность кости). Этот показатель наглядно отражает зависимость выявленных изменений от возраста и длительности ПОМ.
Наиболее значительное снижение МПКТ наблюдалось у женщин старшего возраста (39-42 лет), однако выраженного снижения этого показателя в области шейки бедра у них не обнаружено. При индивидуальном анализе полученных результатов отмечено, что у 14 (24,5%) пациенток в возрасте 29-35 лет с ранним наступлением менопаузы средние показатели МПКТ приближались к таковым у женщин старшего возраста (до 42 лет).
В то же время у шести (10,5%) из 52 пациенток в возрасте 29-32 года и у двух (3,5%) в возрасте 39-41 года показатели МПКТ были в пределах нормы. У этих женщин отмечались повышенная масса тела (индекс массы тела более 20), отсутствие вредных привычек, преобладание в пищевом рационе молочных и углеводных продуктов.
При анализе показателей МПКТ обнаружены некоторые особенности по зонам исследования в зависимости от возраста. Так, у 21 (36,8%) пациентки в возрасте 31-42 лет наибольшее снижение показателей МПКТ выявлено в области позвонков LII-LIV, а у семи (12,3%) – в зоне Варда. Вместе с тем у 38 (66,6%) пациенток в проксимальных отделах бедра эти показатели были в пределах нормы. Результаты нашего исследования согласуются с данными других авторов [7]. Анализ величин МПКТ (7 + 21) у пациенток с ПОМ показал, что в 28 (49,2%) случаях имели место ее нарушения. Таким образом, анализ показателей МПКТ свидетельствует, что степень костного метаболизма зависит от длительности ПОМ и возраста пациенток.
Гормональное исследование продемонстрировало низкий (ниже, чем в раннюю фолликулярную фазу) уровень эстрадиола и повышение уровня ФСГ у всех пациенток с остеопорозом и СИЯ. Содержание ФСГ у них было в три раза выше, а ЛГ – в четыре раза выше уровня базальной секреции ЛГ, чем у пациенток группы контроля.
Проба с клостилбегитом (по 100 мг в течение пяти дней) у пациенток с остеопорозом и СИЯ не привела к стимуляции функции яичников. При введении хорионического гонадотропина активация также не наблюдалась. Уровень пролактина у этих женщин был в
2,5 раза ниже по сравнению с контролем.
Для выявления резервных возможностей гипоталамо-гипофизарной системы проводили пробу с рилизинг-гормоном ЛГ (РГЛГ) (100 мкг). Было установлено, что несмотря на значительное повышение уровня гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) после введения РГЛГ, учащения приливов у исследуемых женщин не наблюдалось. Из этого следует, что у них резервные способности гипоталамо-гипофизарной системы были сохранены.
Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что повышение секреции гонадотропных гормонов у женщин с остеопорозом и СИЯ возникало вторично, в ответ на резкое снижение гормональной функции яичников в результате истощения фолликулярного аппарата.
У всех исследованных выявили изменения на ЭЭГ, отражающие функциональные сдвиги преимущественно в среднестволовых структурах мозга. У девяти из них отмечали нарушения, характерные для патологии гипоталамических ядер; у 13 – изменения ЭЭГ имели более выраженный характер и свидетельствовали о нарушении функции стволово-диэнцефально-лимбических структур. Этим пациенткам проводили магнитно-резонансную томографию головного мозга; в проекции гипофиза патологии не обнаружено.
При неврологическом и офтальмологическом обследованиях у пациенток с остеопорозом и СИЯ также не выявлено изменений, которые указывали бы на органическое поражение ЦНС. У 11 (19,3%) из них отмечены хромосомные аберрации в Х-хромосоме.

Выводы
1. Проведенный обзор литературы и результаты собственных наблюдений свидетельствуют, что генеалогическое исследование пациенток с остеопорозом и СИЯ подтверждает возможность генетической предрасположенности к этому заболеванию и оправдывает научный поиск новых этиологических факторов возникновения этой патологии.
2. Показания к применению ДЭРА у женщин репродуктивного возраста (до 42 лет) с остеопорозом и СИЯ должны быть строго дифференцированны – стойкое прекращение менструальной функции при наличии факторов риска развития остеопороза (в прошлом – переломы при минимальных травмах, стойкий эстрогенный дефицит и отягощенный генетический анамнез).
3. Даже длительное проведение гормональной и антирезорбтивной терапии не позволяет в полной мере гарантировать защиту от потери костной массы. Несмотря на это, указанные методы лечения остаются незаменимыми в профилактике данных заболеваний у женщин репродуктивного возраста с эстрогенным дефицитом.
4. Степень костного метаболизма зависит от длительности ПОМ и возраста, поэтому критериями эффективности лечения остеопороза у молодых женщин являются:

• уменьшение или исчезновение болевого синдрома;
• повышение физической и двигательной активности;
• изменение показателей биохимических маркеров костного ремоделирования, которые являются чувствительными тестами для ранней оценки (через 3-6 мес) результатов комплексной ЗГТ и антирезорбтивного лечения, когда ДЭРА еще не дает соответствующих сведений.

5. Использование современных методов терапии, направленных на предотвращение потерь костной ткани и остеопоротических переломов у женщин репродуктивного возраста, позволит решить проблему остеопороза и СИЯ у пациенток с наследственной предрасположенностью к этим заболеваниям.

Литература:
1. Сметник В.П. Постменопаузальный остеопороз // Медицина климактерия / В.П. Сметник. – Ярославль: Литера, 2006. – С. 622-632.
2. Black D.M. FIT Research Group / Black D.M., Thompson D.E., Bauer D.C. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2000. – Vol. 85. – P. 4118-4124.
3. Brown J.R., Josse R.G. // Can. Med. Assoc. V. – 2002. – Vol. 167, № 10. – P. 117-119.
4. Клинические рекомендации: Остеопороз: Диагностика, профилактика и лечение / [под ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк]. – М.: ГЕОТАР-Медиа,
2005. – 255 с.
5. Kyriakie S.E., Harry O. familian sex reversal: a review / S.E. Kyriakie, O. Harry // J. Clin. Endocr. Metab. 2000; 85; 2: 483-493.
6. Беневоленская Л.И. // Consilium Medicum. – 2000. – Т.2, № 6. – С. 106-108.
7. Абусуева З.А. Постменопауза и возрастные особенности локализации остеопороза / Абусуева З.А., Стрижова Н.В., Берестовая Н.А. // Акушерство и гинекология. – 2005. – № 2. – С. 50-52.
8. Сметник В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, В.Г. Тумиловоч. – 2005. – С. 499-515.
9. Кузнецова И.В. Остеопороз у молодых женщин со стойким дефицитом эстрогенов / И.В. Кузнецова, Ю.Б. Успенская // Рос. вест. акуш.-гинек. – 2009. – № 3. – С. 41-46.
10. Насонов Е.Л. Остеопороз в практике терапевта / Е.Л. Насонов. – 2006. – № 4.
11. Насонов Е.Л. Профилактика и лечение остеопороза: современное состояние проблемы / Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. – 1988. – № 6. – С. 1176-1180.
12. Краснопольский В.И. Половые стероиды в патогенезе остеопороза у женщин / Краснопольский В.И., Рубченко Т.И., Писаревская М.А. // Проблемы репродукции. – 1988. – № 6. – С. 14-20.
13. Дзеранова Д.К. Генерализованный остеопороз при синдроме «чистой» агенезии гонад / Д.К. Дзеранова // Остеопороз и остеопатии. – 2000. – № 1. – С. 43-44.
14. Gravkolt et al. // Brit. Medical. Journ. – 1996. – Vol. 312. – P. 16-20.
15. Griffin J. // New England. J. Med. – 1992. – Vol. 16. – P. 326-328.
16. Quigley C. et al. Endocr. Rew. – 1995. – Vol. 16. – P. 271-277.
17. Уилкинс С. Диагностика и лечение эндокринных нарушений в детском и юношеском возрасте / С. Уилкинс; [пер. с англ.]. – М., 1963. – С. 249-260.
18. Яцишина О.Н. Остеопенический синдром при гипогонадотропном гипогонадизме / Яцишина О.Н., Марова Е.И., Кадащева Б.А. // РМЖ. – 2004. – № 23. – С. 1293-1296.
19. Доскина Е.В. Взаимосвязь между поздними осложнениями климактерия у женщин (патология сердечно-сосудистой системы с остеопорозом или остеопенией) / Доскина Е.В., Ахметов А.С., Власова И.С. // Остеопороз и остеопатия. – 1999. – № 3. – С. 12-15.
20. Ott.S. Osteoporosis and bone physiology. Worid Health Organizations definitions/ http:/www.uweme org/courses/bonephys/whodef.htm/.
21. Johnnel O., Oden A., Caulin F. et al. Acute and long-term increase in fracture risk after hospitalization for vertebral fracture. Osteoporos Int 2001; 12; 207-214.
22. Киселев И.А. Оптимизация тактики ведения больных с XY-реверсией пола: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук. / И.А. Киселев. – М., 2006. – 25 с.
23. Сметник В.П. Влияние различных типов антирезорбтивной терапии на минеральную плотность кости у пациенток с аменореей / Сметник В.П., Гависова А.А., Ермоленко Т.А. // Пробл. репрод. – 2008. – № 1. – С. 61-65.
24. Davas I., Altintas A., Voldemir T. et al. Effects of daily hormone therapy and dendronate use on bone mineral density postmenopausal women. Fertil Steril 2003; 80: 536-540.
25. Берестовая Н.А. Диагностика остеопороза методом двухэнергетической рентнгеновской абсорбциометрии в условиях многопрофильной клинической больницы: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня канд. мед. наук. – М., 2001.
26. Andrew N. Inhibini a candidate gone for premature failure / Andrew N. et al. // Hum. Reprod. – 2000. – V. 15, № 12. – Р. 26-44-2649.
27. Лившиц А.Б. Генетические аспекты преждевременного истощения яичников / Лившиц А.Б., Лившиц А.А., Кравченко С.А. // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2006. – № 1 (1).
28. Chesnut C., Silverman S., Andriano K. et al. // Am. Journ. Med. 2000. – Vol. 109. – P. 267-276.
29. Black D.M. et al. Lancet. – 1996. – Vol. 348. – P. 1535-1541.
30. Сметник В.П., Карелина С.Н., Самойлова Т.Е. // Акушерство и гинекология. – 2001. – № 3. – С. 10-12.