Антигипертензивная терапия: фокус на проблему эректильной дисфункции

Артериальная гипертензия (АГ) у мужчин

Чуть более десяти лет назад в журнале «Клиническая эндокринология и метаболизм» появилась статья Phyllis August с интригующим названием «Гипертензия у мужчин» [1]. В ней была выражена основная мысль, которую уже неоднократно высказывали специалисты по патофизиологии и эпидемиологии и к которой они призывали клиницистов, наконец, прислушаться. Речь шла о том, что нельзя не принимать во внимание существующие гендерные различия в вопросах этиопатогенеза и лечения сердечно-сосудистых заболеваний человека. Автор статьи отметил, что к концу 90-х годов прошлого века в медицинской литературе было опубликовано множество статей относительно гендерных особенностей заболеваний сердечно-сосудистой системы, различий в причинах, факторах риска их развития и существующих значительных пробелах в знаниях врачей относительно гендерно обоснованной терапии.
Следует отметить тот факт, что именно лица мужского пола были представлены большим количеством в исследуемых группах практически во всех испытаниях. Это можно объяснить как значительным распространением кардиоваскулярной патологии именно среди мужчин, так и желанием исследователей «упростить» анализ распространенности АГ в популяции и эффекта терапии, избежав влияния гормональных колебаний, свойственных женскому организму. В данной публикации Phyllis August решил подытожить все существующие знания об особенностях АГ у лиц мужского пола.
Эпидемиология
Cогласно эпидемиологическим данным, для мужчин (и нормотоников, и гипертоников) характерны более высокие средние показатели артериального давления (АД) в сравнении с женщинами [2], а также во всех без исключения этнических группах у лиц мужского пола – более высокие цифры как систолического, так и диастолического АД. В соответствии с данными программы всеобщей клинической оценки АГ [3] средние уровни диастолического АД превышают аналогичный показатель у женщин, и эта разница сохраняется независимо от возраста. Также в средневозрастной группе населения АГ более распространена среди мужчин, нежели среди женщин.
Многочисленными исследованиями было доказано, что несмотря на более высокую распространенность АГ среди мужчин, они не придают этому должного значения и соответственно реже обращаются за медицинской помощью, чем лица женского пола.
Согласно статистическим данным, только 65% мужчин были осведомлены о своем заболевании АГ и менее половины из них (44%) получали лечение (среди женщин 75 и 61% соответственно). При этом контролирует свое АД только 19% мужчин и 28% женщин. Поэтому активное выявление и «агрессивное» лечение АГ именно у мужчин является полностью оправданным.
Не вызывает сомнений тот факт, что АГ является серьезным фактором риска всех клинических проявлений атеросклероза. Существует значительная разница в кардиоваскулярной смертности среди мужчин-гипертоников по сравнению с женщинами. Согласно данным Фрамингемского исследования [4], уровень смертности среди мужчин с АГ вдвое выше, чем среди женщин. При этом риск развития кардиоваскулярных заболеваний повышается соответственно повышению уровня АД. Таким образом, с учетом более высоких средних показателей АД у мужчин становится понятным характерный для них более высокий риск развития большинства осложнений АГ, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), сердечную недостаточность и заболевания почек. Несмотря на то что в более старшем возрасте от ИБС страдают пациенты обоего пола, до 65-летнего возраста инфаркт миокарда устойчиво преобладает именно среди мужского населения.
Подходы к оценке и лечению
В соответствии с существующими клиническими руководствами в начале лечения пациентов с АГ необходимыми являются следующие мероприятия:

• оценка тяжести АГ;
• определение наличия других сердечно-сосудистых факторов риска;
• обследование с целью диагностики/исключения вторичной гипертензии.

Решение о медикаментозном лечении АГ должно быть принято индивидуально в каждом случае точно так же, как и выбор конкретных препаратов. Оптимальными для стартовой терапии АГ являются те лекарственные средства, применение которых приводит к снижению кардиоваскулярных событий и смертности, что документально подтверждено клиническими испытаниями. Кроме того, необходимо включение таких антигипертензивных препаратов, которые приводят к улучшению индивидуальных показателей биохимического и гормонального профилей, оказывают положительный эффект в случае сочетания АГ и сахарного диабета (СД), ИБС, дислипидемии. И, конечно же, немаловажным является стоимость назначаемого лечения с учетом длительности терапии АГ. Наряду с этим отсутствие должного внимания клиницистов к таким особенностям, как спектр и степень побочных действий лекарственных препаратов в зависимости от пола, может самым неблагоприятным образом сказаться на эффективности лечения.
Развитие сексуальной дисфункции – существенная проблема при лечении АГ. При этом именно нарушения сексуальной функции вследствие проводимой антигипертензивной терапии являются наиболее общей причиной недостаточной приверженности проводимого лечения у мужчин.

В проводившемся двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании сравнивали шесть видов терапии АГ 1-й стадии в течение длительного периода времени [5]. Среди участников испытания мужчины занимали 62%, средний возраст которых составлял 55 лет. В этом исследовании среди прочих показателей учитывали крайне полезную информацию, касающуюся случаев нарушений сексуальной функции у пациентов с АГ. Исследователи обратили внимание, что среди женщин-гипертоников жалобы на сексуальную дисфункцию были весьма редкими. У мужчин, включенных в исследование, проблемы с эрекцией до проведения рандомизации были ассоциированы исключительно с возрастом. Кроме того, на эректильную дисфункцию (ЭД) гораздо чаще жаловались те пациенты, у которых систолическое АД превышало уровень 140 мм рт. ст.
При анализе показателей сексуальной функции на фоне проводимой антигипертензивной терапии выявлено следующее. Частота эректильных нарушений у мужчин колебалась в пределах от 6 до 17% и зависела от вида проводимого лечения. Больные, получавшие диуретик хлорталидон, чаще указывали на проблемы с эрекцией (15,7%) по сравнению с группой плацебо (4,9%). При приеме α-адреноблокатора доксазоцина нарушение эректильной функции отмечалось реже даже по сравнению с плацебо (2,8 и 4,9% соответственно). Частота нарушения эрекции при проведении терапии другими препаратами (ацебутололом, амлодипином и эналаприлом) была не намного выше, чем при приеме плацебо.

Приверженность лечению АГ

Andrew R. McCullough в 2003 г. опубликовал статью «Пенис как барометр эндотелиального здоровья», продолжив тему ЭД в сочетании с кардиоваскулярной патологией у мужчин [6]. В разделе, посвященном приверженности терапии, он отмечает, что в большинстве случаев больные не ощущают повышенного уровня диастолического АД или холестерина. В то же время многие пациенты с опасением относятся к назначаемым препаратам, поскольку осведомлены о их возможных побочных действиях. В исследованиях ряда авторов (Rosen R.C., 1997; Reuge L. et al., 2000) было высказано предположение, что развитие ЭД может нарушить комплайенс антигипертензивной терапии. Так, по результатам работы J. Jensen et al. (1999), которые проанализировали причины неэффективной антигипертензивной терапии у 101 пациента, было установлено, что 44% мужчин с АГ связывали проявления у себя ЭД с приемом гипотензивных препаратов.
Доказано, что большинство лиц мужского пола, перешагнувших пятидесятилетний рубеж, имеют сформированный и устоявшийся режим сексуальной активности, пик которой приходится на выходные дни. Мужчины, которые осознавали, что развитие ЭД у них напрямую связано с применением лекарственных средств, предпочитали прекращать их прием, начиная с середины недели, чтобы в выходные не ощущать проблем с эрекцией. Эти перерывы в лечении, бесспорно, приводили к худшему контролю АГ.
Этиология медикаментозно-индуцированной сексуальной дисфункции не совсем ясна. Несмотря на то что классы препаратов, прием которых чаще сопровождается развитием ЭД, хорошо известны, модификация режима терапии весьма редко приводит к улучшению ситуации с ЭД. Этиология данного расстройства в большей степени обусловлена сочетанием снижения уровня АД, тяжелыми поражениями органов-мишеней, и, конечно, непосредственным влиянием лекарственных средств (Bansal S., 1988). В случае игнорирования этих фактов конечный итог известен: недостаточная приверженность медикаментозной терапии.
Профилактический подход клиницистов в отношении любого потенциально возможного эффекта на сексуальную активность состоит в том, что врач должен убедить пациента в следующем. Если мужчина вследствие приема лекарственных препаратов отмечает какие-либо отклонения или расстройства, попадающие под определение побочного эффекта, ему необходимо сразу же сообщить об этом лечащему врачу. Лечение не должно оказывать какое-либо неблагоприятное влияние на сексуальную функцию пациента. В этой ситуации рекомендуется ведение специального дневника сексуальной активности. Кроме того, перед началом приема антигипертензивных препаратов по возможности следует выявлять пациентов-мужчин с латентной ЭД, для которых прием β-адреноблокаторов и петлевых диуретиков не является оптимальным лечением (Rosen R.C. et al., 1999; Day D., 2001).

Non nocere

В продолжение темы о побочных эффектах ряда антигипертензивных препаратов в отношении сексуальной функции K.A. Jassim et al. в 2003 г. провели анализ рецептурных назначений лицам с АГ на примере нескольких медицинских учреждений по оказанию первичной медицинской помощи Бахрейна [7].
Целью данного исследования было определение, учитывает ли врач при первичном назначении антигипертензивной терапии такие особенности пациента, как возраст, пол, наличие СД, как возможные факторы риска развития сексуальной дисфункции.
По результатам анализа документации 5301 больного АГ было выявлено, что в качестве гипотензивных лекарственных средств наиболее часто назначали β-адреноблокаторы (атенолол). Кроме того, препараты именно этой группы чаще всего применяли у гипертоников молодого возраста (до 45 лет). Относительно высокие дозы атенолола (100 мг/сут) широко использовали как в качестве моно-, так и в составе комбинированной терапии.
Второе место по частоте применения лекарственных средств занимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Их назначали лицам молодого и среднего возраста с АГ, а также пациентам среднего возраста, страдающим сочетанной АГ и СД. Комбинацию β-адреноблокаторов с диуретиками реже всего использовали в лечении молодых и пожилых пациентов с АГ. Также было доказано, что назначение препаратов группы ИАПФ либо в комбинации с диуретиком, либо с блокаторами кальциевых каналов было редким и проводилось без учета гендерной разницы.
Авторы проведенного исследования пришли к выводу, что практикующие врачи недостаточно уделяют внимания возможным нарушениям сексуальной функции, ассоциированным с определенными гипотензивными препаратами. Это утверждение базируется на следующих выявленных фактах:

• назначение относительно высоких доз β-адрено-блокаторов лицам с АГ в молодом возрасте;
• отсутствие учета гендерных и возрастных особенностей при выборе вида и дозы используемых диуретиков;
• недостаточное применение эффективных препаратов и их комбинаций с предположительным минимальным влиянием на сексуальную функцию, таких как ИАПФ в сочетании с диуретиками или блокаторами кальциевых каналов;
• недостаточная дифференциация при выборе антигипертензивных препаратов, в частности в качестве монотерапии у пациентов с изолированной АГ и у больных сочетанной АГ с СД.

Практикующие врачи уделяют недостаточно внимания нарушениям сексуальной функции при подборе препаратов для лечения АГ. До сих пор широко распространен прием пациентами атенолола и комбинации атенолола с диуретиком, которые характеризуются наибольшим отрицательным влиянием на сексуальную функцию среди всех других классов антигипертензивных средств.

Выбор антигипертензивного препарата

Следует отметить, что именно в последние годы проблема развития ЭД у мужчин с сердечно-сосудистой патологией на фоне антигипертензивной терапии приобрела новый виток. Это произошло благодаря вмешательству в этот процесс компаний по медицинскому страхованию. Специалисты подсчитали, что лечение медикаментозно-обусловленной ЭД обходится значительно дороже, чем назначение более дорогостоящих антигипертензивных препаратов последнего поколения, не обладающих этим побочным эффектом. Так, G. Hackett в статье «Лечение гипертензии и эректильной дисфункции» [9] указывает, что в обзорах исследований, проводимых специалистами здравоохранения, ЭД часто вообще не упоминается, поскольку в качестве побочного действия проводимого лечения отмечается довольно редко. Это объясняется тем, что на развитие/наличие ЭД очень редко жалуются сами пациенты, а лечащие врачи так же редко сообщают об этом в компетентные органы и независимую этическую комиссию. Сложившуюся ситуацию по отношению к управляющим органам здравоохранения автор статьи образно ассоциирует с «боязнью открыть ящик Пандоры».
По данным исследований, у пациентов с АГ и ИБС наличие ЭД объясняется их основным заболеванием, однако в результате проводимой антигипертензивной терапии вероятность данного расстройства сексуальной функции может повыситься на 20% [1, 2]. В то же время не следует недооценивать тот факт, что согласно результатам многочисленных научных работ, ЭД является значимым маркером ИБС и предиктором кардиоваскулярных событий в среднем в течение 3 лет. Таким образом, выяснение особенностей сексуальной функции в рутинном порядке позволит выявить скрытую недиагностированную ЭД и начать профилактику/лечение сердечно-сосудистых заболеваний.
Существующие сегодня доказательства свидетельствуют о необходимости выявления ЭД во время рутинного обследования у любого специалиста, однако до настоящего времени эта процедура игнорируется. Безусловно, задавая вопросы касательно сексуальной функции, врач должен придерживаться деонтологических принципов. Кроме того, пациента следует поставить в известность о возможных дополнительных затратах (как для него, так и для клиники) при необходимости лечения ЭД как осложнения, возникшего вследствие медицинского применения определенных препаратов.
В 2008 г. специалисты Национального института здоровья и клинического совершенства (NICE, Великобритания) в рекомендациях по ведению лиц, страдающих СД 2-го типа, указали следующее. У всех пациентов-мужчин с СД 2-го типа следует ежегодно проводить опрос по поводу сексуальной функции, в частности о наличии ЭД. При необходимости они должны быть обследованы и пролечены. В данном руководстве ЭД относят к нейропатиям, развившимся на фоне СД. В сложившейся ситуации остается непонятным тот факт, почему сотрудники NICE считают необходимым ежегодно проводить такой опрос у лиц с СД 2-го типа и не дают аналогичной рекомендации для мужчин с ИБС или АГ.
Лекарственные средства из группы β-адрено-блокаторов в течение какого-то времени рассматривали в качестве препаратов 1-й линии лечения АГ. Также они являются препаратами выбора у пациентов после инфаркта миокарда – состояния, достаточно сильно связанного с развитием ЭД. В настоящее время β-адреноблокаторы остаются обязательным компонентом терапии инфаркта миокарда, однако в отношении АГ такого приоритета у этого класса уже нет, особенно при СД.
При необходимости выбора среди нескольких равнозначных препаратов одного класса и их приема в течение 1-2 лет (с точки зрения возможного развития ЭД) β-адреноблокаторы показаны в меньшей мере. Наиболее вероятный механизм развития такого побочного действия, как ЭД, связан с повышением уровня ангиотензина ІІ – мощного вазоконстриктора сосудистого русла пениса (Grimm R.H. Jr. et al., 1997). В одном из испытаний прием атенолола в течение 16 нед ассоциировался с уменьшением количества сексуальных попыток, низким уровнем тестостерона в сыворотке крови и наличием ЭД у 18% пациентов (Fogari R. et al., 2002). С этой точки зрения интересны данные, полученные Codero et al. [10] по результатам наблюдения за более чем 1000 больных АГ, принимавших β-адреноблокаторы. Ученые обнаружили, что распространенность ЭД у лиц, получавших небиволол, на 10% ниже, чем у тех, кому назначали атенолол. Авторы не предоставляют возможного объяснения выявленных в данном исследовании преимуществ при приеме небиволола. Вместе с тем основу патогенетического механизма этого преимущества, скорее всего, составляет особенность препарата, обладающего эффектом стимуляции синтеза оксида азота. G. Hackett отмечает, что несмотря на относительно большие финансовые затраты использование антигипертензивных препаратов самых современных классов более оправданно, поскольку лечение медикаментозно-ассоциированной ЭД может длиться на протяжении всей жизни.
Назначение ИАПФ и блокаторов кальциевых каналов в обычных дозах редко приводит к развитию ЭД. Однако только блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) II являются единственным классом антигипертензивных препаратов, в инструкции у которых ЭД не указана как возможный побочный эффект. С учетом того, что только 70-75% пациентов, страдающих ЭД и АГ, отвечают на лечение ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (PDE5), назначение таким категориям больных препаратов группы БРА повышает вероятность положительного ответа на PDE5.
В недавно проведенных исследованиях (Lewis E.J. et al., 2001; Julius S. et al., 2004) отмечены и некоторые другие положительные клинические эффекты на фоне приема БРА в сравнении с ИАПФ. Так, доказано уменьшение количества случаев инсульта (приблизительно на 8%) и лучший профиль безопасности у лиц с хронической болезнью почек при приеме БРА. Кашель, развивающийся на фоне приема ИАПФ у 20% пациентов, согласно большинству руководств считается показанием к переводу их с ИАПФ на БРА. В то же время о необходимости перехода на препараты группы БРА в случае развития ЭД у мужчин-гипертоников не имеется никаких указаний.
Кроме того, увеличивающееся количество проводимых испытаний позволяет утверждать, что некоторые ингибиторы ангиотензина ІІ не только не снижают сексуальную функцию, но и, наоборот, могут способствовать повышению потенции.
С появлением в арсенале кардиологов высокоселективных БРА и с учетом доказанного нейтрального влияния на сексуальную функцию ИАПФ в Германии было проведено открытое проспективное исследование (2003). Rainer Dusing задался целью оценить влияние антагониста рецепторов ангиотензина II валсартана, селективно воздействующего на рецепторы подтипа АТ1, на сексуальную функцию мужчин, страдающих АГ [8].
Пациенты, которым данный препарат назначали в качестве стартовой монотерапии, а также те, кого перевели на прием валсартана с других препаратов, получали его в дозе 80-160 мг/сут. В соответствии с Международным индексом эректильной функции (IIEF) сексуальную функцию участников исследования оценивали до применения валсартана и через 6 мес его приема по 15 пунктам. Согласно этому опрос-нику, выясняли основные параметры сексуальной функции у мужчин, такие как эрекция, оргазм, влечение, удовлетворение половым актом и общее удовлетворение.
Изначально 75% из всех 3502 участников исследования и 65% – из группы, получавших антигипертензивную терапию ранее, были отнесены к категории лиц, имеющих ЭД согласно данным оценки по IIEF. Через 6 мес приема валсартана оказалось, что лечение данным препаратом способствовало снижению проявления ЭД в этих группах до 53 и 46% соответственно (p < 0,0001). Кроме того, выявлено улучшение таких показателей, как оргазм, удовлетворенность от полового акта и общая удовлетворенность в обеих исследуемых группах.
При опросе через полгода от начала приема валсартана пациенты также отмечали увеличение либидо. Согласно IIEF, до лечения половое влечение было оценено в 5,64 балла в общей группе у всех исследуемых и в 5,99 балла в группе лиц, не получавших ранее антигипертензивную терапию. При повторном анализе на фоне 6-месячной антигипертензивной терапии валсартаном показатель сексуального влечения повысился до 6,82 и 7,06 балла соответственно (p < 0,0001).
Результаты данного исследования свидетельствуют об улучшении сексуальной функции у мужчин, страдающих АГ, на фоне приема валсартана.

Эти данные подтверждаются выводами ранее проведенных исследований Fogari et al. (2001, 2002). В этих испытаниях было установлено, что при сопоставимой эффективности в снижении АД у мужчин-гипертоников на фоне приема валсартана (в отличие от атенолола) не только не снижался уровень тестостерона в крови, но также повышалась сексуальная активность, что проявлялось увеличением количества половых актов в течение месяца. Механизм действия данного препарата с наибольшей вероятностью обусловлен мощной ингибицией ангиотензина ІІ и последующим улучшением расслабления гладкой мускулатуры кавернозного тела, что приводит к возникновению эрекции. Однако автор советует проинформировать пациентов о том, что прием валсартана перед каждым сексуальным контактом не должен рассматриваться как гарантия удовлетворительного исхода. Назначение более дешевых антигипертензивных препаратов обычно менее эффективно с точки зрения последующих затрат, направленных на восстановление сексуальной функции.
Таким образом, проблемы, связанные с развитием или усугублением сексуальной дисфункции, должны в обязательном порядке учитываться при назначении антигипертензивной терапии. Кроме того, как показала практика, перед началом лечения в обязательном порядке следует провести оценку и выявление возможных нарушений сексуальной функции у пациентов.
При назначении антигипертензивной терапии следует руководствоваться тем, что лекарственные средства из группы БРА не обладают негативным влиянием на сексуальную активность пациентов. Возможно, это является одним из наиболее значимых факторов, объясняющих максимально длительное сохранение пациентами приверженности назначенному лечению БРА (Bloom B.S., 1998).
В то же время при выборе конкретного сартана следует учесть, что только у валсартана существует достаточная доказательная база в отношении его положительного влияния на сексуальную функцию. Данный препарат является практически единственным из сартанов, у которого доказано не просто нейтральное, а даже улучшающее действие на половую активность. Именно поэтому в качестве препарата выбора для профилактики сексуальной дисфункции у пациентов с АГ целесообразно применение валсартана.

Литература

1. Phyllis August Hypertension in Men. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1999. – Vol. 84. – No. 10 3451-3454.
2. Burt V.L., Whelton P., Roccella E.F. et al. 1995 Prevalence of hypertension in the U.S. adult population: results of the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1991. Hypertension. 25: 305-313.
3. Stamler J., Stamler R., Riedlinger W.F., Algera G., Roberts R.H. 1976 Hypertension screening of 1 million Americans. Community Hypertension Evaluation Clinic (CHEC) Program, 1973-1975. JAMA. 235: 2299-2306.
4. Kannel W.B. Blood pressure as a cardiovascular risk factor. Prevention and treatment. JAMA 1996. 275: 1571-1576.
5. The treatment of mild hypertension: a randomized, placebo-controlled trial of a nutritional-hygienic regimen along with various drug mono-therapies. Arch Intern Med. 1991 - 151: 1413–1423.
6. Andrew R. McCullough The Penis as a Barometer of Endothelial Health. Rev Urol. 2003; 5(Suppl 7): S3-S8.
7. K.A. Jassim Khaja, R.P. Sequeira, A.H. Damanhori, V.S. Mathur. Antihypertensive drug-associated sexual dysfunction: a prescription analysis-based study. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2003, Volume 12 Issue 3, – P. 203-212.
8. Rainer Dusing. Effect of the AT1-antagonist valsartan on sexual function in hypertensive men. Am J Hypertens (2003) 16, 112A–113A.
9. G. Hackett. Hypertensive Medication and Erectile Dysfunction. Cardiovascular Therapeutics, 2010,Volume 28, Issue 1, Pages 5-7.
10. Cordero A, Bertomeu-Martinez V, Mazon P, Facila L, Bertomeu-Gonzalez V, Conthe P, Gonzalez-Juanatey JR. Erectile dysfunction in high-risk hypertensive patients treated with beta-blockade agents. Cardiovasc Ther 2010; 28 :15–22
11. Dusing R. Effect of the angiotensin II antagonist valsartan on sexual function in hypertensive men. Blood Press Suppl 2003; 2 :29–34.