Гіпотензивна терапія прееклампсії:
сучасні підходи і рекомендації

Р.О. Ткаченко

На сьогодні гостро постає проблема гіпертонічних розладів у вагітних, адже нелікована прееклампсія щорічно у світовій популяції стає причиною смерті понад 76 тис. жінок та майже 500 тис. дітей. Для вирішення цієї проблеми медичним працівникам важливо оволодіти чіткими доказово-обґрунтованими алгоритмами надання невідкладної допомоги вагітним із гіпертонічними розладами. Оптимізація надання медичної допомоги з метою профілактики й лікування гіпертензивних порушень у жінок – це важливий крок на шляху до досягнення цілей, сформульованих у Декларації тисячоліття ООН.

Ключові слова: гіпертонічні розлади вагітних, прееклампсія, еклампсія, антигіпертензивна терапія.

Гіпертонічні розлади вагітних (ГРВ) ускладнюють приблизно 5-10% вагітностей. За останні 20 років поширеність ГРВ збільшилася на 25% [1]. Гіпертензивні розлади у вагітних – поняття, що об’єднує різні клініко-патогенетичні типи артеріальної гіпертензії. В одних випадках у жінок до вагітності в анамнезі може бути хронічне захворювання нирок, яке є етіологічним фактором підвищення артеріального тиску (АТ), в інших – есенціальна гіпертензія. Крім того, у нормотензивних до вагітності жінок підвищення АТ індукується самою вагітністю, викликаючи так звані гестаційні форми гіпертензії – гестаційну гіпертензію (ГГ) та прееклампсію. Причому у структурі причин ГРВ найбільша роль відводиться саме останнім, оскільки на їх частку припадає переважна частина всіх випадків артеріальної гіпертензії у вагітних (рисунок).

Рис. Структура гіпертензивних розладів під час вагітності

ГРВ у поєднанні з відтермінованим або не­адекватним лікуванням тяжкої артеріальної гіпертонії продовжують залишатися основними причинами материнської смертності. Так, від прееклампсії щорічно у світі помирає понад 76 тис. жінок, або близько 210 вагітних щодня. Майже 500 тис. дітей, народжених від матерів із прееклампсією, помирають щорічно (1380 щодня), а перинатальна захворюваність варіює від 463 до 780‰.

У розвинених країнах прееклампсія є другою безпосередньою причиною анте- та постнатальної смертності (у середньому 12-18%) і впливає на перинатальну смертність у 20-25% випадків. У країнах Азії та Африки близько 10% у загальній структурі материнських смертей пов’язано з гіпер­тензивними порушеннями під час вагітності; у країнах Латинської Америки подібні ускладнення є причиною чверті всіх материнських смертей. За офіційною статистикою, у Сполучених Штатах від ускладнень, пов’язаних із ГРВ, щодня помирає майже одна жінка [2, 3]. Переважна більшість смертей зумовлена крововиливами в різні органи (головний мозок, печінку, наднирники, нирки) та ускладненнями судом [4-6].

Нелікована або недостатньо лікована артеріальна гіпертензія найчастіше пов’язана з інсультами й смертельними наслідками прееклампсії [5]. Приблизно 60% смертей можуть бути пов’язані з нездатністю жінок розпізнати ознаки або симптоми небезпеки, а також із затримкою або неадекватними діями з боку медичних працівників [7]. У вагітних жінок із прееклампсією, що ускладнилася інсультом, спостерігаються більш високі показники смертності під час госпіталізації та ускладнень, таких як необхідність і тривалість штучної вентиляції легень, пневмонія, судоми і тривале перебування у стаціонарі [8]. Через порушення церебральної ауторегуляції у жінок із прееклампсією підвищується ризик внутрішньочерепної кровотечі при відносно низьких показниках АТ (>155 мм рт. ст.) [5, 8]. За останнє десятиліття частота інсультів, пов’язаних із вагітністю, збільшилася на 61,5%, натомість як загальна поширеність і смертність від інсульту серед літніх людей продовжує знижуватися [8].

Перенесена прееклампсія під час вагітності супроводжується ризиком розвитку різноманітних порушень із боку серцево-судинної системи матері. Так, доведено, що у цих жінок ризик розвитку гіпертонічної хвороби збільшується у 2-4 рази, ризик серцево-судинної смертності й серйозних серцево-судинних ускладнень – у 2 рази, а також у 1,5 рази зростає ризик інсульту [9].

З’являється все більше доказів того, що внутрішньоутробний вплив гіпертонічних розладів під час вагітності може призводити до значних довготривалих серцево-судинних ускладнень у дітей, у тому числі до гіпертонії з раннім початком і підвищеним ризиком виникнення ішемічної хвороби серця та інсульту в подальшому [10].

Таким чином, одним із головних підходів клініцистів при веденні пацієнток із прееклампсією є запобігання материнській смертності та захворюваності. Ця мета досягається шляхом адекватного підтримання АТ у гранично допустимих межах, профілактики судом за допомогою сірчанокислого магнію, своєчасного розродження і належного лікування у післяпологовому періоді. Оптимізація надання медичної допомоги з метою профілактики й лікування гіпертензивних порушень у жінок – це важливий крок на шляху до досягнення цілей, сформульованих у Декларації тисячоліття ООН.

Лікування прееклампсії спрямоване в першу чергу на контроль артеріальної гіпертензії, запобігання виникненню судом і своєчасне розродження.

Найкращим методом лікування прееклампсії є розродження. Залежно від терміну вагітності й ступеня тяжкості прееклампсії обирається вичікувальна або активна тактика. Якщо прееклампсію діагностовано у терміні вагітності ≥38 тиж, слід терміново вирішити питання щодо розродження. Наявність еклампсії у терміні вагітності ≥22 тиж також вимагає негайного розродження, додатковими факторами для якого є:

• зростання ознак затримки внутрішньо­утробного розвитку плода;
• тромбоцитопенія;
• погіршення функції печінки або нирок;
• стійкі неврологічні розлади (порушення зору, головний біль тощо);
• сильний біль в епігастральній ділянці, нудота або блювання.

Ведення пацієнтів із прееклампсією до 38 тиж вагітності має включати госпіталізацію і моніторинг стабільності гемодинаміки у матері та плода. Ліжковий режим та інші рекомендації мають призначатися на індивідуальній основі й враховувати тип гіпертензивних розладів, а також переваги та ризики обмеження рухливості.

Слід робити щоденні записи ваги вагітної і вимірювання АТ кожні 4 год. Неврологічна оцінка має включати наявність або відсутність головного болю, гіперрефлексії тощо. Ознаки тяжкої пре­еклампсії (систолічний АТ ≥160 мм рт. ст. або діастолічний АТ ≥110 мм рт. ст.) вимагають негайної госпіталізації, лікування антигіпертензивними препаратами внутрішньовенно і розродження. Середній АТ має постійно контролюватися з цільовим значенням 105-125 мм рт. ст. Тяжка гостра артеріальна гіпертензія, що супроводжується ураженням органів-мішеней, збільшує ризик інфаркту міокарда, інсульту, ниркової недостатності, гострої плацентарної недостатності або відшарування плаценти.

Адекватна антигіпертензивна терапія у період вагітності має сприяти максимальному зниженню ризику розвитку у жінки уражень органів-мішеней (мозок, легені, плацента), а також серцево-­судинних і церебрально-судинних захворювань у майбутньому. Гіпертензія під час вагітності ефективно лікується α-метилдопою, β-адреноблокаторами, блокаторами кальцієвих каналів та урапідилом.

NB! Розпочинати гіпотензивну терапію слід при АТ ≥150/100 мм рт. ст., а за наявності додаткових ознак тяжкості прееклампсії – вже при АТ ≥140/90 мм рт. ст. [13]

Для початкової гіпотензивної терапії ми рекомендуємо пероральне застосування метилдопи в дозі 0,25-0,5 г двічі або тричі на добу (але не більше 3 г за добу) у якості монотерапії або в комбінації з ніфедипіном 10-20 мг двічі або тричі на добу до досягнення цільового рівня АТ 130/80-150/95 мм рт. ст.

NB! Недоцільне різке зниження АТ (не більш ніж 25% від максимальних показників).

Якщо відзначається тяжка артеріальна гіпертензія (АТ >160/110 мм рт. ст.), повторне вимірювання АТ слід проводити кожні п’ять хвилин протягом 15 хв, і лікар повинен повідомити про це завідувача відділення або начмеда.

NB! Якщо високий АТ (>160/110 мм рт. ст.) зберігається більше 15 хв, слід розпочинати невідкладну (ургентну) гіпотензивну терапію в умовах акушерського відділення анестезіології та інтенсивної ­терапії (ВАІТ), в ідеалі – впродовж 30-60 хв від останнього вимірювання АТ з підвищеними значеннями, щоб знизити у вагітної ризик інсульту.

Згідно з існуючими закордонними клінічними настановами, у якості препаратів першої лінії для невідкладної (ургентної) гіпотензивної терапії рекомендовано внутрішньовенне введення лабеталолу чи гідралазину або пероральний прийом ніфедипіну короткої дії. Враховуючи, що лабеталол і гідралазин не зареєстровані в Україні, рекомендуємо розпочинати негайну гіпотензивну терапію ніфедипіном або урапідилом (табл. 1), що цілком відповідає нещодавньому Кокранівському огляду (2019) [11], у якому порівнювали ефективність застосування лабеталолу, ніфедипіну і гідралазину. Було виявлено, що оральний ніфедипін так само ефективний, як і внутрішньовенний лабеталол, при лікуванні тяжкої артеріальної гіпертензії [12].

Таблиця 1. Алгоритм невідкладної гіпотензивної терапії першої лінії

NB! Основна мета лікування – досягти показників АТ в діапазоні 140-150/90-100 мм рт. ст., уникаючи при цьому надмірного зниження тиску, що може погіршити матково-плацентарний і церебральний кровоток і призвести до розвитку гострого дистре­­су плода або до так званої ятрогенної еклампсії.

У разі стабілізації АТ рекомендуємо наступну частоту його вимірювання: у першу годину – кожні 10 хв, у другу годину – кожні 15 хв, у третю годину – кожні 30 хв, у подальшому – кожні 4 год.

У випадку стійкості підвищеного АТ до терапії препаратами першої лінії, так званої резистентної артеріальної гіпертензії, рекомендації Комітету Американського коледжу акушерів-гінекологів (ACOG, 2019) [13] пропонують внутрішньовенне введення нітропрусиду натрію, нікардипіну або есмололу у якості препаратів другої лінії. Слід зазначити, що розчини нітропрусиду натрію та нікардипіну для внутрішньовенного введення відсутні в Україні, натомість як есмолол є доступним. Окрім того, існують рекомендації щодо застосування у цих випадках нітрогліцерину та клонідину [14], які також представлені на українському ринку, тому ми рекомендуємо застосування саме цих препаратів при резистентній артеріальній гіпертензії у якості препаратів другої лінії (табл. 2).

Таблиця 2. Алгоритм невідкладної гіпотензивної терапії другої лінії

NB! Препарати другої лінії гіпотензивної терапії можуть застосовуватися тільки анестезіологом.

NB! У випадках розвитку гострого набряку легень слід обережно застосовувати нітрогліцерин або ­нітропрусид натрію через підвищення внутрішньо­черепного тиску в матері та можливу токсичність ціаніду й тіоціанату в матері та плода.

Гіпотензивні препарати, що використовуються для лікування прееклампсії

Вибір препарату для лікування прееклампсії залежить від ряду факторів, включаючи тяжкість симптомів прееклампсії, компроміс між користю для матері та небезпекою для плода, прогресування прееклампсії, термін вагітності й стан шийки матки. Крім того, необхідно враховувати тератогенний потенціал та безпечність їх застосування під час лактації (табл. 3).

Таблиця 3. Рекомендації щодо застосування гіпотензивних препаратів під час вагітності та грудного вигодовування [15]

Метилдопа впливає на центральні механізми регуляції АТ, перетворюючись на α-метилнорадреналін, який стимулює α2-адренорецептори пресинаптичної мембрани нейронів вазомоторного центру довгастого мозку і гальмує симпатичну імпульсацію до судин. Біодоступність препарату у середньому становить близько 50%. Метилдопа проникає у ЦНС, де близько 10% прийнятої дози декарбоксилюється і β-гідроксилюється в α-метилдофамін, a потім – в α-метилнорадреналін. Рекомендована початкова доза препарату метилдопа у перші 2 дні терапії становить 250 мг 2-3 рази на добу. Потім дозу можна поступово збільшити або зменшити (залежно від ступеня зниження АТ).

NB! Дозу 2,0 г на добу не слід перевищувати, оскільки в більшому дозуванні метилдопа може спровокувати розвиток меконіальної кишкової непрохідності в недоношених новонароджених. Також слід мати на увазі, що застосування звичайних доз анестетиків на фоні метилдопи може викликати колапс, тому дози анестетиків мають бути дещо зменшені. Особливої обережності слід дотримуватися при застосуванні тіопенталу натрію і галоген­вмісних анестетиків (севофлуран).

У клінічних дослідженнях після застосування метилдопи під час ІІ і ІІІ триместрів вагітності не виявлено ознак ушкодження плода або новонародженого. Оскільки не було проведено адекватних, належним чином контрольованих досліджень у ІІІ триместрі вагітності, застосовувати препарат рекомендовано тільки після ретельного зіставлення всіх ризиків і корисних ефектів. Дослідження дітей, народжених від матерів, які приймали метилдопу після 26-го тижня вагітності, не виявило небажаних ефектів препарату. У вагітних, які приймали препарат у ІІІ триместрі, стан плода був кращим, ніж у жінок, які його не отримували. Через 2-3 міс терапії до метилдопи може виробитися толерантність. Через 48 год після припинення терапії метилдопою АТ зазвичай повертається до початкового рівня. Синдром відміни в більшості випадків не спостерігається.

Ніфедипін є похідним дигідропіридину й відноситься до групи блокаторів кальцієвих каналів. Механізм дії препарату полягає у блокуванні так званих повільних кальцієвих каналів: за рахунок уповільнення надходження іонів кальцію до клітин та зменшення його концентрації у клітинах знижується тонус гладкої мускулатури судин, розширюються коронарні та периферичні артерії, зменшуються загальний периферичний опір судин (ЗПОС) та АТ. Виражена вазодилатація на фоні прийому ніфедипіну зумовлена не лише блокадою кальцієвих каналів, а й стимуляцією вивільнення клітинами ендотелію судин оксиду азоту, який є потужним природним вазодилататором [16].

NB! Ніфедипін слід призначати перорально, а не сублінгвально, оскільки це може призвести до стрімкого й різкого зниження АТ та розвитку плацентарної й церебральної ішемії [13].

Також слід з обережністю застосовувати високі дози ніфедипіну одночасно із сульфатом магнію, оскільки це посилює їх фармакодинамічну взаємодію і може призвести до розвитку нервово-­м’язової блокади, хоча така взаємодія не була підтверджена великими рандомізованими клінічними дослідженнями [17].

Методика застосування ніфедипіну. Початкова доза ніфедипіну складає 10 мг перорально (не під язик!). Через 20 хв проводиться контрольне вимірювання АТ. У випадку відсутності ефекту призначають ще 20 мг ніфедипіну перорально. У подальшому АТ контролюють кожні 20 хв і за відсутності гіпо­тензивного ефекту призначають по 20 мг препарату per os, але не перевищуючи загальну дозу ніфедипіну 120 мг. За відсутності ефекту застосовують препарати другої лінії.

Урапідил має центральний і периферичний механізм дії. Блокує постсинаптичні α1-адренорецептори й судинозвужувальну дію катехоламінів, завдяки чому знижується ЗПОС. Регулює цент­ральний механізм підтримки судинного тонусу за рахунок стимуляції серотонінових 5-НТ1А-рецепторів судинного центру, що запобігає рефлекторному збільшенню тонусу симпатичної нервової системи і має помірну β-адреноблокуючу дію.

Збалансовано знижує систолічний і діастолічний АТ, зменшуючи ЗПОС і не викликає рефлекторної тахікардії. Урапідил знижує перед- і постнавантаження на серце, підвищує ефективність серцевого скорочення, тим самим, за відсутності аритмії, збільшує знижений хвилинний об’єм серця. Як правило, не викликає ортостатичних реакцій.

Методика застосування урапідилу. Початкова доза урапідилу становить 6,5 мг. Через 5 хв, якщо немає адекватної реакції, додатково внутрішньовенно вводять ще 2,5 мг. АТ контролюють кожні 10 хв. Надалі продовжують інфузію урапідилу зі швидкістю 2-4 мг/год до стабілізації АТ.

Лабеталол є неселективним конкурентним β-адреноблокатором і селективним конкурентним α1-адреноблокатором (відношення блокади – 7:1 відповідно). Лабеталол знижує ЗПОС і частоту серцевих скорочень. Він зменшує периферичний судинний опір, не знижуючи периферичну, церебральну, коронарну або ниркову перфузію крові.

Початок дії після внутрішньовенного введення становить 5 хв, при цьому максимальна концентрація у плазмі досягається через 10-20 хв, а тривалість дії становить 6 год. Лабеталол швидко проникає крізь плацентарний бар’єр, досягаючи через 5 хв співвідношення концентрацій у плазмі крові плода : матері – 1:1. Незважаючи на високий рівень препарату у плазмі крові плода, лабеталол не викликає β-блокаду, і тому неонатальна гіпоглікемія та гіпотензія спостерігаються рідко. Лабеталол не має несприятливих наслідків для внутрішньо­плацентарного та внутрішньоутробного кровотоку. У дозах 1 мг/кг лабеталол можна використовувати для профілактики гіпертензивної відповіді на інтубацію трахеї [18].

Для контролю гострої тяжкої гіпертензії у вагітних із прееклампсією рекомендована початкова доза лабеталолу гідрохлориду становить 20 мг повільно внутрішньовенно. Дози, що перевищують 20 мг, можуть викликати різку гіпотензію.

NB! Введення лабеталолу слід проводити у присутності лікаря-анестезіолога або у ВАІТ.

NB! Лабеталол може бути протипоказаний пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або з кардіоміопатією й має застосовуватися з обережністю у пацієнтів з астмою.

Гідралазин відноситься до групи периферичних вазодилататорів, за рахунок чого зменшує пост­навантаження на серце. Він змінює внутрішньоклітинний метаболізм кальцію, що пригнічує скоротливу здатність гладкої мускулатури судин, розширює артеріоли та (незначною мірою) вени й зменшує периферичний опір. Початок дії – 10-20 хв. Рекомендована доза гідралазину гідрохлориду становить 5-10 мг (внутрішньовенно) кожні 15 хв до максимальної дози 20 мг внутрішньовенно. Якщо через 20 хв ефект відсутній, слід призначити альтернативний засіб. Найбільш поширеним побічним ефектом введення гідралазину є непередбачувана гіпотензія, що може бути викликана індивідуальними змінами метаболізму лікарського засобу, які включають швидке або повільне ацетилювання лікарського засобу.

NB! Під час введення гідралазину у вагітних може спостерігатися тривожність, болі в епігастрії, підвищення температури тіла, головний біль, нудота і блювання, серцебиття, зменшення перфузії плаценти, тахікардія, тремор. У новонароджених від матерів, які отримували гідралазин, можуть спостерігатися тромбоцитопенія, лейкопенія, петехіальний висип, гематоми, які зникали протягом 1-3 тижнів. При затримці внутрішньоутробного розвитку можливе виникнення дистресу плода.

Есмололу гідрохлорид – β-селективний блокатор адренергічних рецепторів без значної внутрішньої симпатоміметичної або мембраностабілізуючої активності при застосуванні у терапевтичних дозах. Згідно з настановами ACOG (2019), ­есмолол рекомендований як препарат другої лінії ургентної гіпотензивної терапії. Есмолол – чистий антагоніст β-адренорецепторів, який вибірково блокує β1-рецептори серця. Препарат має швидкий початок (60 с) і дуже коротку тривалість дії (період напіввиведення в матері складає 9 хв), завдяки чому його дозу можна швидко й легко коригувати. Коли застосовують відповідну насичувальну дозу, рівноважні концентрації у крові досягаються протягом 5 хв, проте терапевтичний ефект досягається раніше, ніж стабільні плазмові концентрації. Швидкість інфузії може бути відкоригована для отримання бажаного фармакологічного ефекту. Слід пам’ятати, що есмолол проникає крізь плаценту і може викликати стійку брадикардію у плода.

Згідно з рекомендаціяи ACOG (2019) [13], есмолол розглядається як альтернатива нітрогліцерину за швидкістю дії, але із значно меншою кількістю побічних ефектів, і рекомендований для запобігання периіндукційній гіпертензії у випадках проведення загальної анестезії та інтубації трахеї. Під час інтубації й проведення прямої ларингоскопії у пацієнток із прееклампсією основною проблемою є різке підвищення АТ, що може викликати внутрішньочерепний крововилив. Тому стратегії запобігання периіндукційній гіпертензії включають використання препаратів, які мають швидкий початок, але короткий час дії, мінімальний перехід до плода й незначні побічні ефекти з боку матері [19]. Ось чому саме есмолол рекомендований у якості препарату вибору для запобігання постінтубаційній гіпертензії, але при цьому слід пам’ятати, що за попереднього введення ніфедипіну можливий синергізм гіпотензивних ефектів. Те ж саме стосується і введення тіопенталу натрію для ввідного наркозу, що може спричинити стрімкий розвиток артеріальної гіпо­тензії. Також слід враховувати, що при одночасному застосуванні есмололу і суксаметонію хлориду тривалість нервово-м’язового блоку останнього подовжується до 8 хвилин.

Методика застосування есмололу. Есмолол вводять внутрішньовенно з початковою швидкістю 250 мкг/кг впродовж 1 хв, у пацієнток із масою тіла 70 кг це становить 1,5 мл стандартного розчину за хвилину, а у пацієнток із масою ≥80 кг – 2 мл за хвилину. У подальшому впродовж 4 хв препарат вводиться зі швидкістю 25 мкг/кг/хв, або 10-12 мл/год. Гіпотензивний ефект розвивається через 1-2 хв, тому контроль АТ необхідно проводити кожні 2 хв, за необхідності зменшуючи швидкість введення препарату або припинивши його введення у разі досягнення безпечного рівня АТ 140/90-150/100.

Нітрогліцерин є венулодилататором, механізм дії якого опосередкований ендотелієм і ґрунтується на відщепленні молекул оксиду азоту (NO). Таким чином, нітрогліцерин розширює периферичні й коронарні судини, збільшуючи коронарний кровоток і покращуючи кровопостачання міокарда. Нітрогліцерин оптимізує роботу серця, викликаючи зменшення перед- і постнавантаження, зниження діастолічного та кінцевого систолічного опору, сприяє зменшенню використання міокардом кисню. У пацієнток із тяжкою прееклампсією він знижує рівень систолічного АТ і ЗПОС, але не впливає на центральний венозний тиск, серцевий викид та частоту серцевих скорочень. Нітрогліцерин можна призначати профілактично для зменшення гіпертензивної реакції на інтубацію трахеї. Застосування нітрогліцерину обмежується такими ситуаціями, як гострий гіпертонічний криз, резистентна гіпертензія і набряк легень [13].

Методика застосування нітрогліцерину. Лікування нітрогліцерином, призначеним для внутрішньовенного крапельного введення, проводять шляхом індивідуального підбору швидкості його введення. Зазвичай 1 мл нітрогліцерину 1% для внутрішньовенного введення розводять у 100 мл фізіологічного 0,9% розчину NaCl до концентрації 0,01% (вміст нітрогліцерину – 100 мкг (0,1 мг) в 1 мл). Початкова швидкість введення 0,01% розчину нітрогліцерину становить 25 мкг за хвилину (1 мл 0,01% розчину за 4 хв). Швидкість введення регулюється залежно від ефекту й реакції АТ, який може знизитися на 10-25% від початкового рівня, але не має бути нижчим за 140/90 мм рт. ст. За відсутності ефекту й допустимого рівня АТ швидкість введення збільшується на 25 мкг за хвилину кожні 15-20 хв. Тобто після першого підвищення швидкості введення пацієнт отримує 2 мл 0,01% розчину нітрогліцерину за 4 хв, потім 3 мл – за 4 хв і далі 4 мл – за 4 хв. Для досягнення оптимального ефекту швидкість введення 0,01% розчину нітрогліцерину зазвичай не перевищує 100 мкг за хвилину (1 мл розчину за 1 хв). Подальше збільшення швидкості введення є недоцільним. Тривалість інфузії визначається клінічними показниками. Гіпотензивний ефект, як правило, розвивається через 1-2 хв, тому контроль АТ необхідно проводити кожні 2 хв, за необхідності зменшуючи швидкість введення препарату або припинивши його введення у разі досягнення безпечного рівня АТ 140/90-150/100.

NB! Введення нітрогліцерину можливе тільки у ВАІТ.

NB! Найбільш поширеним побічним ефектом ­застосування нітрогліцерину є головний біль.

Нітропрусид натрію за рахунок вивільнення оксиду азоту має потужний артеріолодилатуючий ефект, що знижує як перед-, так і постнавантаження [20], дуже швидкий початок (<1 хв) і надзвичайно коротку тривалість (1-10 хв) дії. Для лікування резистентної гіпертензії початкова швидкість внутрішньовенного введення нітропрусиду натрію становить 0,2 мкг/кг за хвилину, із поступовим рівномірним збільшенням кожні 5 хв, і не має перевищувати 10 мкг/кг/хв. Побічні ефекти нітропрусиду натрію включають головний біль, серцебиття і токсичність ціанідів.

NB! Ризик ціанідної токсичності може бути зменшений шляхом обмеження часу інфузії до 60 хв і ­застосування світлонепроникної обгортки флакона з нітропрусидом натрію.

NB! Введення препарату можливе тільки у ВАІТ.

Якщо під час введення нітропрусиду натрію виникає задишка або з’являються ознаки гіпоксії, слід оцінити розвиток можливої інтоксикації ціанідами. Для цього необхідно взяти зразок венозної крові й візуально оглянути його. Наявність у зразку яскраво-червоної крові, що нагадує артеріальну, може вказувати на відсутність дисоціації кисню і наявність ціанідної інтоксикації. Використання нітропрусиду натрію також може призвести до порушення церебральної перфузії та прискореного розвитку гіпертонічної енцефалопатії. Препарат протипоказаний пацієнтам із підвищеним внутрішньочерепним тиском або гіпотиреозом.

NB! Використання нітропрусиду натрію під час вагітності має бути обмеженим і можливе лише у крайніх випадках.

Клонідин – агоніст α2-адренорецепторів і агоніст імідазолінових рецепторів. Стимуляція α2-адренорецепторів у довгастому мозку центральної нервової системи сприяє активації гальмівних низхідних впливів на судинно-рухові периферичні механізми й призводить до дилатації судин. У результаті АТ знижується й усувається спазм периферичних судин. Застосування препарату призводить до зниження як систолічного, так і діастолічного АТ, частоти серцевих скорочень, що зумовлено зниженням симпатичного тонусу й підвищенням вагусного впливу на судини. Препарат також проявляє седативний й аналгезуючий ефекти. Клонідин не впливає на синтез катехоламінів, але гальмує вивільнення норадреналіну з нервових закінчень за механізмом негативного зворотного зв’язку при стимуляції α2-адренорецепторів. Ці фармакологічні ефекти роблять клонідин досить приваб­ливим засобом для корекції резистентного до гіпотензивної терапії АТ, однак сильна доказова база щодо його ефективності при прееклампсії в англомовних джерелах відсутня.

Методика застосування клонідину. Враховуючи наш особистий досвід застосування клонідину у якості препарату другої лінії гіпотензивної терапії при тяжкій прееклампсії, ми рекомендуємо наступну схему його застосування при рефрактерній артеріальній гіпертензії. Лікування клонідином, призначеним для внутрішньовенного крапельного введення, проводять шляхом індивідуального підбору швидкості інфузії. 1 мл 0,01% розчину розводять на 50 мл 0,9% розчину NaCl і вводять внутрішньовенно зі швидкістю 0,25 мкг/кг/хв. Ефект розвивається через 5-7 хв, тому АТ контролюють кожні 5 хв. Якщо через 10 хв гіпотензивний ефект відсутній, швидкість введення клонідину збільшують до 0,5 мкг/кг/хв, не перевищуючи дозу 100 мкг.

NB! Клонідин протипоказаний при синдромі слабкості синусового вузла, атриовентрикулярній блокаді й може викликати стійку брадикардію у плода.

NB! Введення препарату можливе тільки у ВАІТ.

Сульфат магнію є препаратом вибору для профілактики та контролю судом у вагітних із тяжкою прееклампсією або еклампсією. Терапевтичні рівні магнію у сироватці крові викликають церебральну вазодилатацію, тим самим усуваючи ішемію, викликану спазмом судин головного мозку під час нападу еклампсії. Власне, сульфат магнію не є анти­гіпертензивним препаратом, однак йому властива седативна, протисудомна, гіпотензивна й незначна діуретична дія, що робить його препаратом вибору при лікуванні еклампсії та профілактики судом­ного синдрому [21]. Рандомізоване багатоцентрове плацебо-­контрольоване дослідження оцінки безпеки, ефективності та віддалених ефектів інфузії сульфату магнію при пре­еклампсії, що включало 10 141 жінок показало, що досліджувані, які отримували терапію сульфатом магнію, мали на 58% менший ризик розвитку еклампсії (95% довірчий інтервал [ДІ] 40-71), ніж жінки, які отримували плацебо (0,8% ризику у пацієнтів, які отримували сульфат магнію, порівняно з 1,9% у пацієнтів, які отримували плацебо) [22].

Методика застосування сульфату магнію. Спочатку внутрішньовенно вводиться доза навантаження 4-6 г сульфату магнію впродовж 20 хв із наступною безперервною інфузією зі швидкістю 1,0-1,5-2,0 г/год до досягнення концентрації магнію у плазмі крові 4-8 мг/дл (2,0-3,5 ммоль/л).

NB! Швидкість введення сульфату магнію залежить від клінічного ефекту та ниркового кліренсу.

NB! Зниження темпу діурезу <0,5 мл/кг/год може призвести до швидкого зростання магнію у плазмі крові до небезпечних концентрацій >8 мг/дл.

Значні концентрації магнію у плазмі крові можуть спровокувати його побічні ефекти, такі як втрата сухожильних рефлексів (за концентрації >12 мг/дл), пригнічення дихання (>14 мг/дл), м’язовий параліч і зупинка дихання (15-17 мг/дл) і навіть зупинка серця (30-35 мг/дл). Також було показано, що застосування сульфату магнію для лікування екламптичного нападу значно переважає інші антиконвульсанти, такі як діазепам та фенітоїн.

Застосування магнезіальної терапії при легкій прееклампсії сьогодні не вважається стандартом медичної допомоги, і його призначення у таких пацієнтів слід розглядати тільки в індивідуальному порядку [9].

Література

1. Wallis A.B., Saftlas A.F., Hsia J. and Atrash H.K. Secular trends in the rates of pre-eclampsia, eclampsia, and gestational hypertension, United States, 1987-2004. Am J Hypertens. 2008; 21: 521-526.

2. Duley L. Maternal mortality associated with hypertensive disorders of pregnancy in Africa, Asia, Latin America and the Caribbean. Br J Obstet Gynaecol. 1992; 99: 547-553.

3. Callaghan W.M., Mackay A.P. and Berg C.J. Identification of severe maternal morbidity during delivery hospitalizations, United States, 1991-2003. Am J Obstet Gynecol. 2008; 199: e131-e138.

4. Tuffnell D.J., Jankowicz D., Lindow S.W. et al. Outcomes of severe pre-eclampsia/eclampsia in Yorkshire 1999/2003. BJOG. 2005; 112: 875-880.

5. Martin J.N.Jr., Thigpen B.D., Moore R.C., Rose C.H., Cushman J., and May W. Stroke and severe pre-eclampsia and eclampsia: a paradigm shift focusing on systolic blood pressure. Obstet Gynecol. 2005; 105: 246-254.

6. Cantwell R., Clutton-Brock T., Cooper G. et al. Saving Mothers’ Lives: reviewing maternal deaths to make motherhood safer: 2006-2008. The Eighth Report of the Confidential Enquiries into Maternal Deaths in the United Kingdom. BJOG. 2011; 118: 1-203.

7. Druzin M.S.L., Peterson N., Cape V. Preeclampsia Toolkit: Improving Health Care Response to Preeclampsia (California Maternal Quality Care Collaborative Toolkit to Transform Maternity Care): Developed Under Contract# 11-10006 With the California Department of Public Health; Maternal, Child and Adolescent Health Division. Child and Adolescent Health Division Stanford: California Maternal Quality Care Collaborative. 2013.

8. Clark S.L. and Hankins G.D. Preventing maternal death: 10 clinical diamonds. Obstet Gynecol. 2012; 119: 360-364.

9. National Guideline Alliance (UK) Hypertension in Pregnancy: Diagnosis and Management (NG133) [(accessed on 3 October 2019)];2019 Available online: https://www.nice.org.uk/guidance/ng133.

10. Davis E.F., Lazdam M., Lewandowski A.J., Worton S.A., Kelly B., Kenworthy Y., Adwani S., Wilkinson A.R., McCormick K., Sargent I. et al. Cardiovascular Risk Factors in Children and Young Adults Born to Preeclamptic Pregnancies: A Systematic Review. Pediatrics. 2012;129:e1552-e1561.

11. Duley L., Meher S. and Jones L. Drugs for treatment of very high blood pressure during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 7: CD001449.

12. Shekhar S., Gupta N., Kirubakaran R. and Pareek P. Oral nifedipine versus intravenous labetalol for severe hypertension during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2016; 123: 40-47.

13. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion No. 767 Summary: Emergent therapy for acute-onset, severe hypertension during pregnancy and the postpartum period. Obstet Gynecol 2019;133:e1-7.

14. Patient safety bundle: hypertension. American College of Obstetricians and Gynecologists; 2015. Available at: http://safehealthcareforeverywoman. org/wp-content/uploads/2016/09/Hypertension-BundleFinal-05-14-15.pdf. Accessed March 12, 2019.

15. Chambers C.D., Polifka J.E., Friedman J.M. Drug safety in pregnant women and their babies: ignorance not bliss. Clin Pharmacol Ther. 2008; 83:181-3.

16. Brown M.A., Buddle M.L., Farrell T. et al. Efficacy and safety of nifedipine tablets for the acute treatment of severe hypertension in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2002; 187:1046-50.

17. Ben-Ami M., Giladi Y., Shalev E. The combination of magnesium sulphate and nifedipine: a cause of neuromuscular blockade. Br J Obstet Gynaecol. 1994; 101:262-3.

18. Ramanathan J., Bennett K. Pre-eclampsia: fluids, drugs, and anesthetic management/ Anesthesiology Clin N Am 21 (2003) 145-163.

19. Pant M., Fong R., Scavone B. Prevention of peri-induction hypertension in preeclamptic patients: a focused review. Anesth Analg. 2014; 119: 1350-1356.

20. Mansoor G.A., Frishman W.H. Comprehensive management of hypertensive emergencies and urgencies. Heart Dis. 2002; 4:358-71.

21. Duley L., Henderson-Smart D.J., Walker G.J. and Chou D. Magnesium sulphate versus diazepam for eclampsia. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 12: CD000127.

22. Duley L., Gulmezoglu A.M., Henderson-Smart D.J. and Chou D. Magnesium sulphate and other anticonvulsants for women with pre-eclampsia. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 11: CD000025.