Клінічна ефективність соліфенацину при лікуванні гіперактивного сечового міхура різного генезу

У цьому багатоцентровому проспективному відкритому 12-тижневому дослідженні з паралельними ­групами вчені вивчали ефективність антихолінергічного препарату соліфенацину. Суб’єктами дослідження були пацієнтки з гіперактивним сечовим міхуром, асоційованим з цукровим діабетом (ЦД-ГСМ), та ­жінки з ідіопатичним гіперактивним сечовим міхуром (ГСМ). У результаті порівняння показників обох груп ­встановлено, що терапія соліфенацином виявилась однаково ефективною при ЦД-ГСМ та ГСМ.

Ключові слова: антихолінергічні препарати, гіперактивний сечовий міхур, цукровий діабет, соліфенацин.

Симптоми нижніх сечових шляхів (СНСШ) класифікують на симптоми, пов’язані з наповненням сечового міхура (СМ), симптоми, що виникають під час сечовипускання, та симптоми, викликані затримкою сечі після сечовипускання. За даними дослідження EPIC, частота СНСШ у жінок досягає 66,6%. Ці симптоми погіршують якість життя осіб похилого віку й можуть призводити до дискомфорту, шкірних інфекцій, порушення сну та депресії [2].

Найпоширенішим критерієм наявності у жінки захворювання сечовидільної системи є виявлення гіперактивного сечового міхура (ГСМ), для якого характерне часте сечовипускання, імперативні позиви до сечовипускання, ніктурія та імперативне нетримання сечі. Дослідження K. Coyne (2011) щодо поширеності ГСМ показало, що 43% жінок віком 40 років і старше повідомляли про симптоми ГСМ. Варто заначити, що у жінок постменопаузальний статус також асоціювався зі збільшенням симптомів ГСМ. Вважається, що ця асоціація пов’язана зі зниженням рівня естрогену, який відіграє важливу роль у модуляції функції нижніх сечовивідних шляхів (Robinson D., 2014).

ГСМ зазвичай виникає через порушення функції детрузора [3]. Причини виникнення ГСМ можуть бути різними: це, зокрема, вагітність, похилий вік, пологи та інфекційні запалення. Крім того, даний стан може виникати у зв’язку з неврологічними порушеннями, наприклад розладами, викликаними цукровим ­діабетом (ЦД) або дисфункцією цент­ральної нервової системи [4].

ЦД уражає багато органів, що призводить до численних ускладнень. Найбільш клінічно значущим урологічним ускладненням є дисфункція СМ [5].

За даними експериментальних досліджень на тваринах встановлено, що індукція ЦД суттєво змінює морфологію, іннервацію та функцію СМ [6, 7]. За результатами відповідних клінічних досліджень, понад 80% осіб із ЦД мають СНСШ. Враховуючи, що у пацієнтів із ЦД також часто виявляють нейропатію та ниркові ускладнення (60% та 50% відповідно), дослідники дійшли висновку, що наявність цього захворювання суттєво впливає на сечовипускання [8, 9].

Дисфункція СМ, викликана діабетом, належить до СНСШ, асоційованих із ЦД, і характеризується зниженням чутливості міхура (збільшенням його розмірів), підвищеною його чутливістю, поєднаною з порушенням скоротливості, зниженою скоротливістю та збільшенням кількості залишкової сечі [10, 11].

Загальновизнаним фармакологічним лікуванням ідіопатичного ГСМ є призначення антихолінергічних препаратів. Однак отримано недостатньо доказів на користь їх застосування при дисфункції СМ, викликаній ЦД, яка має свої особ­ливості, відмінні від ідіопатичного ГСМ.

Хоча дисфункція СМ, викликана ЦД, не є загрозливим для життя станом, вона негативно впливає на якість життя пацієнтів та має відносно високу поширеність (32-45%) [12, 13].

У цьому дослідженні автори порівняли вплив терапії соліфенацином на СНСШ у пацієнток з ідіо­патичним ГСМ та осіб із ЦД-ГСМ.

Матеріали та методи

Це багатоцентрове проспективне відкрите 12-тижневе дослідження з паралельними групами тривало із січня 2012 року по січень 2014 року. Суб’єктами дослідження були жінки віком 20-65 років, які скаржилися на симптоми ГСМ протягом більш ніж 3 міс і мали такі показники, відповідно до шкали оцінювання гіперактивного сечового міхура (ШОГСМ): загальний бал за відповідь на третє питання ≥2, загальна оцінка за ШОГСМ ≥3 та кількість випадків сечовипускання сумарно за добу протягом у середньому 3 днів >8 (відповідно до щоденника сечовипускання) або принаймні один випадок імперативного сечовипускання.

Критеріями виключення були наявність у пацієнток неконтрольованого de novo ЦД, пікової швидкості потоку сечі <12 мл/с, об’єм залишкової сечі >20% затриманої сечі або >120 мл, перенесених урологічних операцій (зокрема, втручань із приводу стресового нетримання, циститу та пролапсу органів таза) протягом останніх 6 міс, виконання пацієнткою вправ для тренування СМ, прийом антихолінергічних препаратів упродовж останніх 3 міс, застосування ліків, що впливають на функцію СМ, наявність інфекції сечовивідних шляхів, інтерстиційного циститу, каменів у СМ, отримана променева терапія органів таза або злоякісне захворювання в анамнезі.

На підставі даних історії хвороби всі пацієнтки були розподілені у групу ЦД-ГСМ та групу ідіопатичного ГСМ.

Усі жінки отримували 5 мг соліфенацину 1 раз на добу. Пацієнткам можна було збільшувати дозу або залишати її незмінною, за рекомендацією лікаря, враховуючи ступінь зменшення симптомів та переносимість лікування.

Ефективність і побічні ефекти від терапії солі­фенацином оцінювали у групах ЦД-ГСМ та ідіо­патичного ГСМ на початку дослідження, на 4-му та 12-му тижнях від його початку.

Результати

Із 241 жінки, які відповідали критеріям включення, дослідження завершила 201 пацієнтка. До групи ЦД-ГСМ входили 66 учасників, до групи ідіопатичного ГСМ – 135 осіб.

У групах не було виявлено статистично значущих відмінностей за базовими характеристиками пацієнток, зокрема віком, оцінкою за ШОГСМ та клінічними показниками.

Після лікування соліфенацином у групі ідіопатичного ГСМ було виявлено зменшення кількості ­імперативних позивів до сечовипускання, імперативного нетримання сечі, ніктурії, нижчу частоту ­сечовипускання, визначену відповідно до щоденника сечовипускання. Також під час лікування соліфенацином виявлено зменшення кількості епізодів нетримання сечі між візитами В1 та В2 та між В1 та В3 ­(рисунок). Інші показники залишились незмінними.

Рис. Послідовні зміни показників в осіб із ЦД-ГСМ та ідіопатичним ГСМ у кожній часовій точці: А – імперативнй позив до сечовипускання; В – імперативне нетримання сечі; C – частота сечовипускання; D – частота нічного сечовипускання.

Крім того, у групі ЦД-ГСМ виявлено зменшення кількості імперативних позивів до сечовипускання, імперативного нетриманням сечі, нижчу частоту сечо­випускання, визначену відповідно до щоденника сечовипускання, та менше випадків нетримання сечі у періоди між першим та другим (В1 та В2), а також між першим та третім (В1 та В3) візитами.

Кількість імперативних позивів до сечовипускання значно зменшилась – з 3,71 до 2,09, а кількість імперативного нетримання сечі – з 0,47 до 0,23 у групі ЦД-ГСМ за період, що охоп­лював час між візитами В2 та В3 (рис. А, В).

Крім вищенаведених змін, між показниками групи ЦД-ГСМ та групи ідіопатичного ГСМ не встановлено статистично значущої різниці під час кожного візиту. Статистично значущу різницю між групами виявлено лише за показниками ­імперативних позивів до сечовипускання та імпе­ративного нетримання сечі на момент візиту В2 (3,71 проти 2,28 та 0,47 проти 0,32 відповідно) (рис. А, В).

Обговорення

Наявність у пацієнта ЦД є загальновизнаним специфічним фактором ризику порушення сечовипускання. Однак за результатами попередніх досліджень отримано суперечливі дані про зв’язок між ЦД і ГСМ [14].

За даними попереднього дослідження, у 38,5% осіб із ЦД виявлено гіперактивність детрузора та різні уродинамічні порушення [15]. За даними іншого випробування, загальна поширеність ГСМ у пацієнтів із ЦД становила 24,8%, а вираженість ГСМ збільшувалася пропорційно віку та тривалості діа­­бету [16]. За даними кількох досліджень також виявлено, що ризик виникнення захворювання зростає з віком, а інші фактори, зокрема підвищений індекс маси тіла або наявність метаболічного синдрому, не впливають на виникнення ГСМ [17, 18].

Palleschi et al. [19] довели, що ГСМ більш поширений серед пацієнтів із ЦД. Імперативні позиви до сечовипускання частіше виявляли в осіб із ЦД (28,0%), ніж у пацієнтів без діабету (16,3%) [20]. Пацієнти із ЦД отримали вищі бали за ШОГСМ та Міжнародною шкалою оцінювання функції простати, ніж пацієнти з контрольної групи [21]. На підставі вищевикладеного можна стверджувати, що ГСМ, зокрема симптоми, пов’язані з наповненням СМ, можуть бути асоційовані із ЦД [20].

Це зумовлено впливом хронічного ЦД на нервову систему, внаслідок чого виникають різні форми нейропатії [22]. Вчені припустили, що погіршення скоротливості СМ виникає внаслідок порушення парасимпатичної та, ймовірно, симпатичної денервації м’яза-детрузора [23, 24]. До того ж ЦД є суттєвим фактором ризику щодо виникнення атеросклерозу з наступною ішемією органів, яка також призводить до гіперактивності детрузора [25]. Виникнення ГСМ в осіб із ЦД може бути спричинене як цент­ральними, так і периферичними атеросклеротичними змінами [26]. Крім того, ЦД часто викликає запалення тканин, що посилює фіброз сечовивідних шляхів, зрештою призводячи до СНСШ.

Враховуючи фізіологічні зміни, викликані ЦД, лікарям важливо знати, чи доцільно призначати терапію ГСМ пацієнтам із ЦД-ГСМ. Антихолінергічні лікарські засоби є «наріжним каменем» у лікуванні ГСМ [27]. Однак відмінності терапії ЦД-ГСМ та інших видів ГСМ досліджували лише в кількох випробуваннях. За даними попереднього випробування, у якому вивчали дію дарифенацину, типового антагоніста мускаринових рецепторів, ефективність лікування у пацієнтів із ЦД була дещо нижчою, ніж у конт­рольній групі. Проте, якщо взяти до уваги загальну ефективність лікування, то за цим показником відмінності між групами були незначущими. Крім того, переносимість та побічні ефекти в обох групах були зіставними [28].

За даними цього дослідження також виявлено, що антихолінергічні препарати однаково ефективні в усіх пацієнток із ГСМ, незалежно від наявності в них ЦД. У групі ЦД-ГСМ виявлено зменшення кількості імперативних позивів до сечовипускання, імперативного нетримання сечі та зниження частоти нічного сечовипускання. Ці показники були зіставними з показниками групи ідіопатичного ГСМ.

Діабет може порушувати сечовипускання, викликаючи гіпертрофію та дисфункцію СМ. Однак цей процес можна зупинити, нормалізувавши рівень глюкози у крові за допомогою лікування та відповідного медичного контролю [29-31].

Проблемним аспектом дослідження був потенційний вплив на терапію патологічних змін у СМ, викликаних ЦД. Проте вчені виявили: якщо перебіг діабету належним чином контрольований, анти­холінергічні препарати ефективно полегшують перебіг наявного у таких пацієнток ГСМ.

Встановлено, що серед жінок групи ЦД-ГСМ ефект від терапії був більш відтермінованим, ніж у пацієнток групи ідіопатичного ГСМ. Це доведено зменшенням кількості імперативних позивів до сечовипускання та імперативного нетримання сечі у групі ЦД-ГСМ між візитами В2 і В3. Водночас на момент візиту В2 між групами ЦД-ГСМ та ідіо­патичного ГСМ виявлено статистично значущу різницю за кількістю імперативних позивів до сечо­випускання та ­імперативного нетримання сечі. На підставі цих даних дослідники припус­­тили, що пацієнтки із ЦД реагують на терапію ГСМ із затримкою, що може бути зумовлено негативними фізіологічними ефектами  ЦД.

Варто зазначити, що у цьому багатоцентровому дослідженні вперше віддиференційовувалися послідовні зміни з боку СМ у відповідь на застосування антихолінергічних препаратів у групах ЦД-ГСМ та ідіопатичного ГСМ.

Однак наведене дослідження мало деякі обмеження. По-перше, для встановлення клінічного діагнозу ГСМ автори не використовували дані уродинамічних досліджень, у яких виявлялась гіпер­активність детрузора. У них були наявні лише дані, отримані із щоденника сечовипускання та опитувальників за шкалою ШОГСМ, заповнених пацієнтками самостійно. За винятком ЦД, вчені не дослідили супутніх факторів, що могли вплинути на функцію сечовипускання та кількість виділеної сечі [32-34]. Важливо відзначити, що дослідники не проаналізували зв’язок між симптомами ГСМ та показниками, що стосуються діабету, зокрема належністю його лікування на підставі рівнів гліко­зильованого гемоглобіну. У зв’язку з обмеженим характером дослідження вчені не змогли дійти остаточних висновків щодо абсолютної ефективності та переносимості антихолінергічних препаратів у пацієнтів із ЦД-ГСМ.

За результатами цього дослідження вчені зробили висновок, що антагоністи мускаринових рецепторів мають подібну ефективність та переносимість під час лікування ГСМ із супутнім діа­бетом та без нього. На підставі наведених даних встановлено, що у жінок, які отримували ­соліфенацин, реєстрували менше випадків імперативних позивів до сечовипускання, імперативного нетримання сечі, ніктурії, нижчу частоту сечовипускання, визначених відповідно до щоденника сечовипускання, та менше випадків нетримання сечі. Терапія ­соліфенацином була однаково ефективною у пацієнток із ЦД-ГСМ та жінок з ідіопатичним ГСМ.

Враховуючи зростання частоти ГСМ у жінок у пост­менопаузальному періоді та часте поєднання цієї патології із ЦД, актуальним є пошук оптимальних методів лікування. Соліфенацин показав свою ефективність у терапії ідіопатичного ГСМ і ЦД-ГСМ як серед молодих жінок, так і серед пацієнток похилого віку. Тому цей лікарський засіб є препаратом вибору навіть при ГСМ на фоні діабету.

За матеріалами: Choi H., BaeJ. H., OhC. Y. et al. Clinical Efficacy of Solifenacin in the Management of Diabetes Mellitus-Associated Versus Idiopathic Overactive Bladder Symptoms: A Multicenter Prospective Study. Int Neurourol J. 2018; 22(1):51-57.doi: 10.5213/inj.1834982.491

Підготувала Анна Сакалош