Циклооксигеназа та простагландини:
ключові ланки в патофізіології дисменореї

Проблема болю, незважаючи на її значущість, часто недостатньо висвітлюється в медичному дискурсі, особливо стосовно жіночого здоров’я. Дисменорея, яка є поширеним гінекологічним станом, характеризується комплексом симптомів, центральним із яких є інтенсивний біль у нижній частині живота. Цей стан супроводжується низкою інших фізіологічних і психоемоційних проявів, що виникають напередодні або під час менструації. У статті представлено огляд літератури щодо проблеми дисменореї, її етіології, патофізіології та сучасних підходів до лікування.

Ключові слова: менструальний біль, циклооксигеназа, простагландини, первинна дисменорея, вторинна дисменорея, нестероїдні протизапальні препарати, німесулід, Німесил®.

Дисменорея є найпоширенішим гінекологічним розладом у жінок репродуктивного віку, що характеризується значною варіабельністю як у частості, так і в тяжкості симптомів. Цей стан, що визначається як болісні спазми матки, асоційовані з менструацією, не обмежується конкретними расовими, віковими або соціально-­економічними групами, що підкреслює його клінічну значущість. Епідеміологічні дослідження демонструють, що глобальна поширеність дисменореї коливається в діапазоні від 45 до 95% серед жінок репродуктивного віку, причому від 2 до 29% із них повідомляють про тяжкий ступінь болю [1].

Симптоми дисменореї не лише завдають фізичного дискомфорту, а й суттєво впливають на емоційний стан, працездатність, академічну успішність та соціальну активність жінок [2]. Ці наслідки мають значний соціально-­економічний вплив, який часто недооцінюється. Попередні дослідження показали, що дисменорея вважається однією з головних причин пропусків навчання або роботи, що означає втрату приблизно 600 млн робочих годин щороку, або 2 млрд доларів у США [3]. Жінки з тяжкою формою дисменореї часто змушені брати відгули, що негативно впливає на їхню кар’єру та фінансовий стан. Крім того, регулярні витрати на знеболювальні препарати та медичні консультації створюють додаткове фінансове навантаження.

Незважаючи на високу поширеність дисменорея залишається недостатньо діагностованим і неналежно лікованим станом [4]. Дослідження показують, що лише 30% жінок із симптомами дисменореї консультуються з лікарем [5]. Це явище особливо парадоксальне в епоху інфор­мації, коли доступ до медичних знань видається майже необмеженим. За даними дослідження, проведеного в Португалії, лише 27,9% жінок із дисменореєю звертаються по медичну допомогу [5, 6]. Причини недостатнього звернення до лікаря різноманітні й включають сприйняття жінками менструального болю як нормального явища, сором або незручність при обговоренні цієї теми, а також поширення недостовірної інформації в інтернеті та соціальних мережах, що може призводити до не­ефективного та небезпечного самолікування.

Етіологічно дисменорею класифікують на первинну та вторинну. Первинна дисменорея характеризується болісними спазмами в нижній частині живота на початку менструального циклу за відсутності органічних причин [7]. Ці симптоми зазвичай виникають безпосередньо перед початком або в момент початку менструації, досягаючи максимальної інтенсивності в перший день циклу, і тривають декілька днів.

На відміну від первинної, вторинна дисменорея пов’язана з наявністю патологічних процесів в органах малого таза. До таких патологій відносять ендометріоз, хронічні запальні захворювання органів малого таза, аденоміоз, міому матки, поліпи ендометрія, кісти яєчника, вроджені аномалії та ускладнення, пов’язані з використанням внутрішньоматкових контрацептивів. Біль при вторинній дисменореї характеризується більш дифузним характером, хронічним перебігом і не обов’язково синхронізується з початком менструального циклу [8].

Біохімічні та фізіологічні основи дисменореї:новітні дослідження

Патофізіологія дисменореї тісно пов’язана з динамікою гормональних змін протягом менструального циклу, особливо з рівнями прогестерону. Ключовим фактором у патогенезі дисменореї є різке зниження концентрації прогестерону перед початком менструації, що ініціює каскад біохімічних процесів, які призводять до відшарування ендометрія та початку менструації. У нормі цей процес відбувається без значного дискомфорту або болю. Фізіологічні рівні простагландинів забезпечують помірні скорочення матки, необхідні для відторгнення ендометрія, а баланс про- та протизапальних медіаторів підтримує контрольовану запальну реакцію, яка сприяє нормальному перебігу менструації. Проте за певних умов цей фізіологічний процес може порушуватися, призводячи до розвитку дисменореї. Такі умови можуть включати генетичну схильність, гормональний дисбаланс, аномальну експресію циклооксигенази 2-го типу (ЦОГ-2), порушення місцевого імунітету, анатомічні особливості, психо­соматичні та дієтарні фактори. За наявності цих чинників фізіологічний процес менструації може супроводжуватися надмірною продукцією проста­гландинів, що призводить до посилених і частіших скорочень міометрія, надмірної вазоконстрикції судин матки, підвищеної чутливості нервових закінчень до больових стимулів та системних ефектів, таких як нудота, блювання, діарея.

Падіння рівня прогестерону веде до активації ферментів ЦОГ, що, у свою чергу, стимулює синтез простагландинів. Останні мають потужний вплив на міометрій, викликаючи його скорочення, а також на судини матки, спричиняючи їх вазоконстрикцію. Важливо відзначити, що концентрації прогестерону та простагландинів знаходяться в обернено пропорційній залежності (рис. 1). Під час менструальної фази циклу, коли активність прогестерону знижується, відбувається стимуляція ЦОГ, що призводить до посиленого синтезу простагландинів. Цей механізм є ключовим у розумінні патогенезу дисменореї та пояснює, чому симптоми найбільш виражені саме на початку менструації, коли рівень прогестерону досягає свого мінімуму, а концентрація простагландинів — максимуму. Це твердження підкріплюється кількома спостереженнями: подібністю симптомів первинної дисменореї та простагландин-­індукованої скоротливості матки під час пологів або аборту, наявністю проста­гландинів у менструальній рідині жінок із первинною дисменореєю та проявом ефективності інгібіторів ЦОГ у полегшенні болю шляхом пригнічення синтезу простагландинів [9].

Рис. 1. Вплив рівня прогестерону на ендометрій [10]

Хоча існує дев’ять класів простагландинів, у патогенезі первинної дисменореї ключову роль відіграють простагландини F2α (PGF2α) та E2 (PGE2). PGF2α має більше значення при дисменореї, оскільки викликає вазоконстрикцію судин матки та скорочення міометрія, натомість PGE2 може викликати як розслаблення, так і скорочення остан­нього. Підвищений рівень простагландинів, особ­­ливо PGF2α, спричиняє інтенсивні скорочення міометрія, вазоконстрикцію судин матки та підвищення чутливості нервових закінчень. Ці процеси призводять до ішемії тканин матки, що проявляється болем та іншими симптомами дисменореї. Додаткові дослідження з використанням доплер-­ультрасонографії виявили підвищені показники кровотоку в маткових артеріях під час менструації у жінок із дисменореєю. Це явище, ймовірно, пов’язане зі збільшенням опору кровотоку в маткових артеріях, що підтверджує роль судинних змін у патогенезі дисменореї [11-13].

Еволюція фармакотерапії дисменореї: від неселективних до селективних НПЗП

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) залишаються наріжним каменем у лікуванні дисменореї завдяки їхній здатності пригнічувати ферменти ЦОГ-1 і ЦОГ-2, блокуючи синтез простагландинів – ключових медіаторів у патофізіології дисменореї [14]. ЦОГ-2 є індуцибельною формою ферменту, що активується у відповідь на запальні стимули та відіграє ключову роль у синтезі проста­гландинів, які є основними медіаторами болю та запалення при дисменореї, особливо PGE2 і PGF2α. Останні викликають інтенсивні скорочення міометрія, вазо­констрикцію судин матки та підвищують чутливість нервових закінчень до больових стимулів.

Пригнічуючи активність ЦОГ-2, НПЗП значно знижують продукцію простагландинів у тканинах матки, що проявляється як (рис. 2):

• зменшення інтенсивності та частоти маткових скорочень, що безпосередньо полегшує спазматичний біль;
• покращення кровопостачання тканин матки через зниження вазоконстрикції, що зменшує ішемічний компонент болю;
• зниження сенситизації нервових закінчень, що зменшує загальне сприйняття болю.

Рис. 2. Вплив НПЗП на регуляцію концентрації простагландинів [10]

Численні дослідження та метааналізи підтверджують ефективність НПЗП у лікуванні дисменореї. Зокрема, масштабний метааналіз, що охоплював 35 публікацій, продемонстрував ефективність НПЗП [15]. Кокранівський огляд, який проаналізував 80 публікацій, підтвердив значну перевагу НПЗП над плацебо у зменшенні симптомів дисменореї, хоча й відзначив підвищений ризик розвитку побічних ефектів, переважно з боку шлунково-­кишкового тракту. Важливо зазначити, що серед двадцяти досліджених НПЗП не було виявлено суттєвої різниці в ефективності лікування дисменореї [16]. Отримані результати узгоджуються з даними інших досліджень щодо ефективності НПЗП при дисменореї за рахунок їхньої здатності блокувати як синтез, так і дію простагландинів [17].

Важливо зазначити, що різні НПЗП мають різну селективність щодо ЦОГ-1 і ЦОГ-2, що може впливати на їхню ефективність та профіль безпеки. Наприклад, більш селективні інгібітори ЦОГ-2, такі як німесулід, можуть забезпечувати ефективне знеболення при меншому ризику гастроінтестинальних побічних ефектів, які часто пов’язані з інгі­буванням ЦОГ-1 у слизовій оболонці шлунка.

Німесулід – селективний інгібітор ЦОГ-2, який зарекомендував себе як ефективний НПЗП, що одно­часно може забезпечувати ефективне знеболення при меншому ризику розвитку гастроінтестинальних побічних ефектів порівняно з неселективними НПЗП [18, 19]. Така селективність особливо важлива у веденні пацієнток із підвищеним ризиком шлунково-­кишкових ускладнень.

Одним із найбільш відомих представників ­німесуліду на фармацевтичному ринку України є препарат Німесил® (виробництво компанії «Берлін-­Хемі АГ»). Він широко застосовується в клінічній практиці для лікування больового синдрому, зокрема при дисменореї, завдяки своїй ефективності та сприятливому профілю безпеки.

Клінічні дослідження показали, що німесулід не лише перевершує плацебо, а й проявляє ефективність, подібну або кращу порівняно з іншими НПЗП у лікуванні дисменореї [20]. Важливою перевагою німесуліду є швидкий початок дії, що особливо важливо при гострому болю, характерному для дисменореї. Дослідження також підтвердили вплив німесуліду на зниження внутрішньо­маткового тиску та зменшення рівня PGF2α – ключових чинників патогенезу менструального болю [20]. Ці ефекти пояснюють механізм дії препарату та його ефективність у лікуванні дисменореї [21].

Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) підтвердило, що користь від системного застосування німесуліду перевищує ризики при лікуванні гострого болю та первинної дисменореї [22]. Це рішення базується на комплексній оцінці ефективності та профілю безпеки препарату.

Таким чином, дисменорея залишається акту­альною проблемою сучасної гінекології, що суттєво впливає на якість життя жінок репродуктивного віку та має значні соціально-­економічні наслідки. Терапія, спрямована на пато­фізіологію дисменореї, зокрема на зниження рівня простагландинів, які відіграють ключову роль у виникненні болю, демонструє високу ефективність. НПЗП залишаються препаратами вибору при лікуванні дисменореї, серед яких німесулід (Німесил®) вирізняється своєю ефективністю та сприятливим профілем безпеки. Дослідження показують, що німесулід не лише ефективно купірує біль, а й впливає на патофізіологічні механізми дисменореї, знижуючи внутрішньоматковий тиск і рівень простагландинів PGF2α.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Олена Речмедіна