Candida albicans і вульвовагінальний кандидоз: молекулярні механізми патогенезу та сучасні терапевтичні підходи

Вульвовагінальний кандидоз (ВВК), спричинений Candida albicans, є значною проблемою в клінічній практиці акушера-­гінеколога через неефективність сучасних протигрибкових засобів, розвиток резистентності грибів і погане проникнення препаратів у матрикс біоплівки. Різноманітні фактори схильності до ВВК і вплив супутніх захворювань проявляються у вигляді дисбіозу нормальної мікрофлори піхви, порушення регуляції центральних метаболічних шляхів, морфогенезу, розростання гіфів, адгезії, інвазії та утворення біоплівок, що призводить до хронізації інфекції й частих рецидивів. У цьому огляді детально розглянуто важливі молекулярні шляхи вірулентності, можливі мішені для лікарських засобів, цільові інгібітори та ймовірні способи доставки ліків для подолання розвитку й хронізації ВВК.

Ключові слова: вульвовагінальний кандидоз, мікробіом піхви, Candida albicans, протигрибкові препарати, сертаконазол, Залаїн Овулі.

ВВК – це запалення інфекційної етіології, що уражає слизові оболонки нижніх відділів статевих шляхів жінки. Серед жінок різних вікових категорій найбільше зареєстрованих випадків ВВК припадає саме на репродуктивний період. Крім того, 75% пацієнток мають в анамнезі принаймні один випадок ВВК протягом життя, а 8% – рецидив інфекції зі щонайменше чотирма епізодами на рік. Глобальна статистика свідчить, що 138 млн жінок у світі щороку стикаються з рецидивами ВВК, при цьому рівень його річної поширеності становить 3871 випадок на 100 тис. жінок. Це надзвичайно високі показники з урахуванням сучасних можливостей медикаментозної терапії.

Для визначення мішеней лікарських засобів дуже важливо зрозуміти молекулярні механізми, що лежать в основі шляхів вірулентності грибів. Пошук інноваційних рішень, спрямованих на подолання вірулентності та руйнування біоплівок грибів, може посилити дію протигрибкових препаратів у низьких концентраціях, не впливаючи на розвиток резистентності.

Глобальну статистику захворюваності на ВВК формує штам Candida albicans, який є основним грибом-­колонізатором просвіту піхви. Інші споріднені види, які здатні викликати ВВК, включають Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida parapsilosis та Candida krusei. Цікаво, що C. albicans як основний збудник ВВК віднесено Всесвітньою організацією охорони здоров’я до категорії критичних грибкових пріоритетних патогенів (critical fungal priority pathogen). C. albicans є умовно-­патогенним представником мікробіому здорових людей, який здатний переходити з коменсального стану в патогенний за несприятливого середовища, зумовленого різними чинниками.

Виділяють декілька факторів схильності до розвитку ВВК:

• цукровий діабет (ЦД), підвищений рівень ендо­генних естрогенів (внаслідок вагітності або ожиріння);
• імуносупресія (наприклад, у пацієнтів із трансплантатами, в осіб, які отримують антиметаболіти чи хіміотерапію або є ВІЛ-інфікованими);
• застосування антибіотиків широкого спектра дії;
• фактори навколишнього середовища (пере­охолодження, висока температура та вологість).

Нещодавні дослідження показали, що пацієнти із ЦД більш схильні до кандидозу, оскільки глюкоза відіграє значну роль у колонізації та проліферації цих патогенів в організмі. Фактори, що залежать від хазяїна (схильність), мають вирішальне значення для морфогенетичних змін C. albicans від дріжджів до гіфів і зумовлюють перехід із коменсальної форми в патогенну. За таких змін C. albicans експресує різні гени вірулентності, які підвищують її пристосованість до організму хазяїна і призводять до швидкого розвитку резистентності до протигрибкових препаратів. Пристосованість C. albicans дозволяє їм ефективно колонізувати організм хазяїна і сприяє поширенню інфекції, викликаючи, у тому числі, тяжке запалення слизової оболонки піхви. Запалення слизової є симптоматичною реакцією у пацієнток із ВВК, що проявляється у вигляді свербежу та печіння в піхві, диспареунії та набряку і часто супроводжується густими або липкими виділеннями.

Тривожним є той факт, що із 2000-х років жоден новий клас протигрибкових препаратів для лікування ВВК не може повністю виключити розвиток резистентності. Їх низька ефективність в основному пов’язана з еукаріотичною природою клітин міцел, труднощами із проникністю сполук через клітинну стінку і мембрану гриба, а також із уповільненою розробкою інноваційних протигрибкових засобів. Якщо стратегія подолання резистентності не досягається, глобальний економічний тягар наслідків ВВК також зростає. Згідно з нещодавніми оцінками, вартість лікування ВВК у світових масштабах досягає 986,5 млн доларів на рік.

Виникнення рецидивів ВВК залежить від різноманітних внутрішніх і зовнішніх факторів, ключовими серед яких є:

• рН вагінального середовища;
• вік і гормональний статус пацієнтки;
• місцеві захисні механізми;
• вагітність;
• наявність схильності до алергії;
• психосоціальний стрес;
• метаболічна дисфункція;
• імуносупресія;
• індивідуальна генетична схильність.

Крім того, потребують уточнення фактори, пов’язані із впливом медикаментозних засобів: прийом оральних контрацептивів, надмірне використання антимікробних препаратів, глюкокортикоїдів, інгібіторів натрій-­глюкозного котранс­портера 2-го типу (SGLT-2), внутрішньоматкових спіралей, сперміцидів і презервативів, а також сексуальні та гігієнічні звички.

У свою чергу, C. albicans для поширення в орга­нізмі хазяїна широко використовує властивість реагувати на зміни доступності поживних речовин, концентрації іонів, коливання осмотичного тиску та рН середовища. C. albicans здатна колонізувати й демонструвати нормальну швидкість росту в різних слизових у широкому діапазоні рН. Однак при переході кандид від нормального до патогенного стану рН середовища змінюється до злегка лужного і, до певної міри, нейтрального, подібного до рН крові. Зміна позаклітинного рН модулює кілька генів C. albicans, а саме Rim101-залежні або Rim101-незалежні сигнальні шляхи. Також дефіцит експресії білків PHR1/PHR2 у C. albicans незмінно впливає на її морфогенез, а синтез клітинної стінки безпосередньо залежить від рН.

Варіабельність життєдіяльності та рівень рН є важливими для процесу колонізації C. albicans у нішах хазяїна. При вагінальному дисбактеріозі, навіть якщо рівень глікогену високий, рН залишається лужним, а середовище – схильним до інфекцій.

Гормональний дисбаланс має безпосередній вплив на схильність до запальних захворювань репродуктивних шляхів. Підвищений рівень естрогенів, стероїдних гормонів, що регулюють роботу імунної системи й впливають на загальний стан здоров’я жінок, стримує лейкоцитарну інфільтрацію та протигрибкові реакції, опосередковані епітеліальними клітинами. Серед чотирьох ізоформ естро­генів – естрон (Е1), 17β-естрадіол (Е2), ­естріол (Е3) і 17α-етинілестрадіол (ЕЕ 2) – Е2 є найпотужнішим і більш пов’язаним із багатьма гінекологічними розладами.

Дослідження показали, що жінки репродуктивного віку більш сприйнятливі до кандидозу, натомість у постменопаузі та препубертатному віці – менш схильні до інфекції, якщо вони не отримують гормональну замісну терапію або оральні контрацептиви. Незважаючи на протективні властивості, вплив естрогенів на імунну систему та мікробіом піхви може зробити її більш сприятливою для росту C. albicans. Встановлено, що адаптація збудника до естрогенів підвищує вірулентність грибів шляхом пригнічення фагоцитозу, що дозволяє дріжджам обходити вроджені імунні реакції: естрогени стимулюють процес зроговіння верхніх шарів вагінального епітелію, що забезпечує середовище, сприятливе для росту C. albicans. Крім того, вагітність, зловживання антибіотиками та старший вік можуть спричиняти дисбаланс у рівнях естрогенів, що підвищує сприйнятливість до інфекції. У цьому контексті естрогени мають вирішальне значення для C. albicans у виникненні гормонально-­асоційованого вагініту, тоді як прогестерон не чинить такого впливу.

Також хворі на ЦД більш схильні до ВВК через підвищений рівень глюкози в сироватці крові. Результати дослідження Mohammed et al. (2021) продемонстрували зв’язок наявності ЦД і рецидивуючого ВВК. Установлено, що ЦД може призводити до системного кандидозу через діабетичну васкулопатію, гіпоперфузію та гіперглікемію, а також до прогресування мікросудинних порушень, пошкоджуючи таким чином захисні механізми організму, що призводить до росту й адгезії грибів.

Колонізації C. albicans в епітелії можуть сприяти інші фактори, включаючи коливання вагінальної температури, дефіцит поживних речовин та імуно­дефіцитний стан (Willems et al., 2020). Наявність ВІЛ/СНІД, деякі аутоімунні розлади, лікування раку, включаючи хіміо- або променеву терапію, трансплантація органів і довготривале застосування імуносупресивних препаратів також є однією з умов, які можуть призводити до імунокомпрометації. Пацієнтки цієї категорії з ослабленим імунітетом більш схильні до росту та проліферації C. albicans, що проявляється у вигляді частіших і тяжчих епізодів ВВК.

Багаторазовий прийом протигрибкових препаратів, особливо полієнів та ехінокандинів, як першої лінії лікування ВВК може сприяти розвитку резистоми у C. albicans, тим самим створюючи умови для її адгезії та колонізації в епітеліальних клітинах з ініціюванням інфекційного процесу (Bhattacharya et al., 2016; 2020). Надмірне використання цих лікарських засобів може призводити до конформаційної зміни їх мішені, гіпер­експресії ефлюксних насосів, модуляції стресових реакцій і геномних модифікацій (Cowen, 2008). Крім того, зловживання протигрибковими препаратами порушує нормальну мікрофлору піхви, що призводить до підвищення частоти рецидивів інфекції.

Відсутність належної діагностики та використання антифунгальних засобів після антибіотикотерапії також можуть бути вагомими причинами виникнення мультирезистентних штамів. Дисбактеріоз піхви, спричинений різними факторами схильності, призводить до запуску механізму вірулентності у C. albicans. Еволюція дріжджоподібних грибів до інвазивного патогену залежить від багатьох факторів: як із боку грибів, так і хазяїна. Така взаємодія між хазяїном і патогеном складається з багатьох етапів, включаючи адгезію, інвазію, формування біоплівки та поширення інфекції. Вдосконалення молекулярних механізмів резистентності та розвиток фармакології мають відбуватися синхронно для отримання ефективнішої стратегії лікування.

Залежно від тяжкості інфекції й наявності ускладнень для лікування ВВК показані чотири класи протигрибкових препаратів: азоли, полієни, ехінокандини та аналоги піримідинів (deOliveiraS. et al., 2018). Азоли, гетероциклічні сполуки з кільцевою структурою, містять щонайменше один азот і є мішенню для ферменту цито­хрому Р450. Полієни, поліненасичені органічні сполуки, містять щонайменше три одинарні та подвійні вуглець-­вуглецеві зв’язки, котрі, як відомо, руйнують вміст ергостеролу в клітинній мембрані грибів, що призводить до зниження проникності клітинної мембрани і втрати антимікотичної активності. Ехінокандини є амфіфільними ліпопептидами, які інгібують β-1,3-глюкан-­синтазу, що кодується FKS1 і FKS2 (Letscher-­BruV. et al., 2003). Піримідинові аналоги імітують структуру природних піримідинів із потенційною антимікотичною здатністю шляхом перетворення 5-фторурацилу на 5-фтордезоксиуридин, що каталізується цитозиндезаміназою, і таким чином втручаються в синтез ДНК і РНК грибів.

Отже, призначення протигрибкових препаратів є рішенням проблеми ВВК, утім існує проблема набутої резистентності до них. Це проявляється у здатності C. albicans розвивати захисні механізми, які зменшують чутливість грибів до терапії або роб­лять їх неактивними. Молекулярні зміни часто включають мутації, починаючи від точкових мутацій і закінчуючи хромосомними перебудовами. Ці процеси можуть мати різний вплив на резистентність до ліків: від безпосереднього запобігання зв’язуванню препарату з мішенню до зміни експресії генів, що сприяє виникненню фізіологічних станів, які підвищують резистентність до ліків. Останніми роками збільшилася кількість повідом­лень про формування резистентних штамів, особливо таких, які набувають стійкості до кількох різних лікарських засобів. Крім того, було показано, що ці резистентні фенотипи можуть виникати під час хвороби й у відповідь на терапію, створюючи ще один ризик для пацієнта (Lee et al., 2021; Kalimuthu et al., 2022).

C. albicans адаптується до різних змін навколишнього середовища завдяки своїй високій гене­тичній гнучкості. Під впливом протигрибкових препаратів популяція дріжджових клітин проходить процес відбору, у результаті якого перевагу отримує група клітин із вищою стійкістю (Lee et al., 2021). Більшість механізмів набутої резистентності поділяються на дві категорії:

• мутації, які збільшують експресію мішені або змінюють її спорідненість до препарату;
• мутації, які зменшують кількість препарату, що накопичується внутрішньоклітинно, шляхом підвищення біологічної активності або надмірної експресії насосів виведення препарату.

Враховуючи потенціал поширення резистентності, наукова спільнота та фармацевтична промисловість зосереджені на розробці нових протигрибкових препаратів і потенціюванні активності існуючих.

Антифунгальний препарат групи азолів, які є терапією першої лінії при ВВК, сертаконазол безпосередньо впливає на два вищевказані механізми розвитку резистентності. Його протигрибкова активність зумовлена пригніченням біосинтезу ергостеролу та руйнуванням клітинної стінки. У високих концентраціях сертаконазол здатний зв’язуватися з нестероїдними ліпідами клітинної стінки грибів, підвищуючи проникність і спричиняючи подальшу загибель грибкових клітин. Важливо, що фунгістатична та фунгіцидна активність сертаконазолу щодо Candida залежить від дози. Протигрибковий спектр препарату включає дерматофіти, Candida, Cryptococcus, Malassezia, а також Aspergillus, Scedosporium і Scopulariopsis, що слід враховувати клініцисту, оскільки в патогенезі ВВК все більше стають задіяні дріжджові гриби Candida non-albicans. Сертаконазол також виявляє антимікробну активність проти стрептококів, стафілококів і найпростіших (трихомонад), що актуально у випадку мікст-інфекції. Сучасні дані також повідомляють, що в пацієнток із ВВК разова доза сертаконазолу забезпечує вищий рівень одужання порівняно з іншими місцевими азолами, такими як еконазол і клотримазол, за коротший період часу.

Сертаконазол має протизапальну дію, яка сприяє полегшенню неприємних симптомів ВВК (Carrillo-­Muñoz et al., 2013). Препарат показаний у ЄС для лікування поверхневих мікозів шкіри, таких як дерматофітія, кандидоз шкіри, висівкоподібний лишай і себорейний дерматит волосистої частини голови. Крім того, він ефективний проти умовно-­патогенних ниткоподібних грибів і грампозитивних бактерій. Варто зазначити, що протигрибкова активність сертаконазолу зберігається у клінічних ізолятах дерматофітів, які демонструють знижену чутливість до інших азолів. Препарат добре проникає через шкіру, але це не пов’язано із системною абсорбцією, що мінімізує розвиток побічної дії. У пацієнток із ВВК сертаконазол в одно­кратній дозі був ефективним для ерадикації Candida spp. і забезпечував як більш швидке, так і більш повне одужання порівняно з потрійною дозою еконазолу (Croxtall & Plosker, 2009).

На вітчизняному фармацевтичному ринку сертаконазол у формі вагінальних супозиторіїв представлений препаратом Залаїн Овулі® (фармацев­тична компанія Egis), який дозволяє провести лікування ВВК разовою дозою, що надзвичайно підвищує комплаєнс і відсоток його успішності у жінок репродуктивного віку. Необхідність тривалого прийому препаратів і велика кратність дозування знижують прихильність, призводять до недотримання пацієнтом курсу терапії, що провокує розвиток резистентності, подібної до антибіотикорезистентності.

Залаїн Овулі® у дозуванні 300 мг дозволяє ефективно провести етіопатогенетичне та симптоматичне лікування ВВК навіть при однократному застосуванні. Якщо клінічні ознаки захворювання не зникають, можливе повторне введення супозиторіїв через 7 днів. Даний проміжок часу забезпечує попередження перехресного впливу на штами, які встигли набути резистентності, й отримати високу фунгіцидну активність при повторному застосуванні Залаїн Овулі®.

Аналогічно іншим азолам сертаконазол у складі Залаїн Овулі® пригнічує синтез ергостеролу, важливого компонента клітинних стінок грибів, що призводить до порушення росту та реплікації міцелію. Однак у вищих концентраціях сертаконазол безпосередньо зв’язується з нестероїдними ліпідами клітинної стінки гриба, що веде до підвищення проникності та подальшого лізису міцелію. Таким чином, залежно від концентрації сертаконазол може проявляти як фунгістатичну, так і фунгіцидну активність.

Згідно з результатами дослідження L.S. Kruglova et al. (2023), сертаконазол перевершує інші протигрибкові засоби за швидкістю дії та показником виліковування, а також має протизапальний і протисвербіжний ефект, що надійно полегшує симптоми та перебіг ВВК. Завдяки широкому спектру анти­мікотичної дії, високій ліофільності та оптимальному проникненню в тканини Залаїн Овулі® дозволяє швидко досягати клінічного й мікологічного одужання в пацієнток із ВВК.

ВВК є надзвичайно поширеною патологією: майже кожна жінка протягом життя має епізод захворювання, а третина пацієнток – рецидивуючі форми кандидозу з низькою чутливістю до протигрибкових засобів. Це зумовлює постійний пошук у рамках досліджень доказових засобів для лікування ВВК. Сертаконазол, що входить до складу препарату Залаїн Овулі®, демонструє ефективну протигрибкову дію при лікуванні ВВК завдяки здатності пригнічувати ріст C. albicans і руйнувати ­біоплівки. Препарат відповідає максимально безпечній тактиці лікування кандидозу в гінекологічній практиці з позиції визначення чутливості та запобігання хронізації захворювання.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Катерина Пашинська