Німесулід у менеджменті дисменореї:
баланс ефективності та безпеки

Дисменорея – хронічний больовий стан, що має значний негативний вплив на якість життя і працездатність жінок у всьому світі. Незважаючи на високу поширеність та серйозний вплив на здоров’я, проблема дисменореї часто недооцінюється й не отримує належної уваги з боку як лікарів, так і самих пацієнток. Підвищення обізнаності щодо патогенезу, симптомів, можливих ускладнень та ефективних методів лікування дисменореї є необхідним для покращення якості життя мільйонів жінок репродуктивного віку.

Ключові слова: дисменорея, первинна дисменорея, якість життя, хронічний больовий синдром, нестероїдні протизапальні препарати, німесулід, Німесил®.

Дисменорея є найпоширенішим порушенням менструального циклу, яке зустрічається у 45-95% жінок репродуктивного віку і супроводжується хронічним больовим синдромом [1, 2]. Незважаючи на очевидний короткочасний вплив дисменореї на життя жінок, її довгострокові наслідки залишаються недостатньо вивченими. У Європейському Союзі дисменорея є причиною щорічної втрати 3,6 млн років життя з поправкою на якість, що зіставно із втратами від таких тяжких хронічних захворювань, як цукровий діабет 1-го типу, бронхіальна астма або хронічна мігрень. Крім того, дисменорея може негативно позначатися на продуктивності праці та навчання: за даними досліджень, від 10 до 46% молодих жінок у всьому світі пропускають один або кілька днів у навчальних закладах щомісяця через цей патологічний стан [3]. Дисменорея безпосередньо порушує сон, знижує фізичну активність і якість життя [4, 5].

Сучасні наукові дослідження часто фокусуються на вивченні впливу дисменореї на самопочуття жінок виключно в період маніфестації больового синдрому. Проте більш глибокий аналіз цієї проблеми свідчить про те, що вона є значно більш глобальною. Окрім безпосереднього негативного впливу на працездатність та якість життя жінок під час менструації, дисменорея також асоціюється з підвищеним ризиком низки інших захворювань. Наприклад, вона є фактором ризику розвитку синдрому подразненого кишечника та нециклічного тазового болю [6, 7]. У багатьох дослідженнях встановлено зв’язок дисменореї зі структурними та функціональними змінами в мозку, що робить пацієнток цієї категорії більш сприйнятливими до виникнення інших хронічних захворювань, які супроводжуються больовим синдромом [8, 9]. Враховуючи часте поєднання дисменореї з іншими хронічними патологіями, раннє та ефективне її лікування набуває більшого значення, ніж вважалося раніше [10].

Незважаючи на існування фармакологічних методів купірування дисменореї, які базуються на принципах доказової медицини, їх ефективність може варіюватися серед жінок. Згідно з даними клінічних досліджень, існує два фактори, що створюють перешкоди для успішного лікування дисменореї. По-перше, у медичній літературі рідко зустрічаються повідомлення про ефективність та безпеку застосування медикаментозних препаратів для лікування дисменореї. Проблема больового синдрому у жінок репродуктивного віку настільки тісно пов’язана з якістю життя, що лікарі первинної ланки повинні приділяти особливу увагу підвищенню рівня обізнаності своїх пацієнток щодо можливих шляхів впливу на даний патологічний стан. Незважаючи на наявність великої кількості доступних лікарських засобів, дані щодо їх передбачуваної ефективності та безпеки дещо обмежені в медичних джерелах. По-друге, недостатньо вивченими залишаються фактори, пов’язані з не­ефективністю фармакологічної терапії.

Учені виокремили фенотипи дисменореї, що ґрунтуються на симптомах, включаючи [11]:

• фенотип «помірного локалізованого болю» (помірні спазми в животі);
• фенотип «сильного локалізованого болю» (сильні абдомінальні спазми);
• фенотип «численних тяжких симптомів» (біль у багатьох локалізаціях, поєднаний із симптомами з боку шлунково-­кишкового тракту [ШКТ]).

Патофізіологічні механізми дисменореї:сучасний погляд

Відповідно до механізмів виникнення дисменорею класифікують на первинну та вторинну. Первинна дисменорея характеризується болем унизу живота, який виникає перед або під час менструації за відсутності патології органів малого таза. Одним із можливих патогенетичних механізмів первинної дисменореї є посилене вивільнення простагландинів або порушення регуляції їх синтезу, що призводить до болісних патологічних скорочень міометрія. На відміну від первинної, вторинна дисменорея може виникати внаслідок патології органів малого таза, такої як ендометріоз, аденоміоз, або бути результатом циклічного загострення негінекологічних больових станів.

Первинна дисменорея, як правило, маніфестує за 1-2 дні до менструації й триває від 12 до 72 годин. Симптоми є постійними та передбачуваними від одного менструального циклу до наступного. Пацієнтки також можуть скаржитися на іррадіацію болю з надлобкової ділянки живота в нижню частину спини або верхню частину стегон. Внаслідок відповіді, опосередкованої дисбалансом простагландинів, можуть виникати такі супутні симптоми, як нудота, блювання та діарея. Зазвичай клінічні прояви первинної дисменореї дебютують із початком овуляторних циклів, приблизно через 6-12 місяців після менархе [12].

Вважається, що зниження рівня прогестерону наприкінці лютеїнової фази, яке відбувається внаслідок регресії жовтого тіла, призводить до дестабілізації клітинних лізосом ендометрія, що, у свою чергу, спричиняє вивільнення фосфоліпази А2. Цей фермент каталізує продукування арахідонової кислоти з фосфоліпідів, які вивільняються під дією матриксної металопротеїнази. Далі арахідонова кислота за участю циклооксигенази (ЦОГ) перетворюється на простагландини, а саме PGE2 і PGF2α. Відшарування функціонального шару ендометрія під час менструації може додатково сенсибілізувати матку до посиленого впливу простагландинів. Зокрема, рівень PGF2α підвищується у пацієнток із первинною дисменореєю та корелює з інтенсивністю больового синдрому внаслідок сенсибілізації нервових закінчень, індукує скорочення міометрія та звуження судин, що призводить до ішемії.

Нещодавно вчені за допомогою магнітно-­резонансної томографії (МРТ) у режимі реального часу охарактеризували скорочення матки, які спричиняють появу симптомів первинної дисменореї [13]. На початку менструальної кровотечі учасниці дослідження повинні були стискати грушу для індикації поточних епізодів спазматичного болю. Одночасно проводився безперервний МРТ-моніторинг скорочень міометрія, який базувався на зниженні інтенсивності сигналу на зображеннях у Т2-зваженому режимі. Результати показали, що учасниці з дисменореєю мали частіші епізоди міометричних скорочень порівняно з контрольною групою.

Окрім PGF2α, у патогенезі первинної дисменореї можуть бути задіяні й інші медіатори болю. Так, арахідонова кислота перетворюється 5-ліпокси­геназою на лейкотрієни, які теж здатні запускати механізми розвитку дисменореї. До інших медіаторів, що можуть бути причетними до формування больового синдрому, належать вазопресин, С-реактивний білок, фактор росту судин, фактор некрозу пухлини α та інтер­лейкін 6. Хоча зв’язок між експресією PGF2α і зниженням рівня прогестерону свідчить про кореляцію між первинною дисменореєю та овуляторними циклами, нещодавні дослідження продемонстрували наявність дисменореї і в ановуляторних циклах, ідентифікованих шляхом вимірювання базальної температури. Це вказує на залучення інших механізмів розвитку патологічних болісних скорочень матки. Проте слід зазначити, що зміни рівнів прогестерону та естра­діолу також можуть спостерігатися в ановуляторних циклах [14].

У деяких пацієнток із первинною дисменореєю можуть відзначатися зміни в процесах обробки больових сигналів, що призводить до сенсибілізації центральної нервової системи (ЦНС). Цей феномен не лише посилює інтенсивність больового синдрому, а й підвищує схильність таких жінок до розвитку інших супутніх патологій. Крім того, у пацієнток із первинною дисменореєю також відзначаються психологічні зміни: під час менструації в них мали місце вищі рівні тривоги та депресії порівняно з контрольними групами.

Нарешті, існують докази наявності генетичного компонента в розвитку первинної дисменореї. Нещодавнє дослідження P. Aouad et al. (2022) було зосереджене на вивченні частоти первинної дисменореї у близнюків. Результати показали, що первинна дисменорея у підлітків і молодих жінок має відносно сильний генетичний вплив [15].

У пацієнток із первинною дисменореєю можуть спостерігатися певні больові синдроми, які посилюються під час менструації. До таких станів належать синдром подразненого кишечника, синдром болю в сечовому міхурі та міофасціальний синдром. Вони можуть виникати в пацієнток із первинною дисменореєю в анамнезі внаслідок змін у ЦНС, спричинених відсутністю адекватної терапії. Такі зміни включають вісцеро-­вісцеральну (між маткою та сечовим міхуром або кишечником) і вісцеро-­соматичну (між маткою та тазовими міофасціальними структурами) конвергенцію, що є частиною міжорганної сенсибілізації в ЦНС. Існує припущення, що рецидивна дисменорея призводить до «гіпералгезичного праймінгу» нервової системи, сприяючи міжорганній сенсибілізації. Таким чином, своєчасна та ефективна терапія первинної дисменореї може запобігти розвитку досить поширених больових синдромів не лише в практиці гінеколога, а й широкого кола інших клініцистів.

Терапевтичні стратегії при первинній дисменореї: фокус на нестероїдні протизапальні препарати

Цілями лікування первинної дисменореї є зменшення інтенсивності болю та покращення якості життя пацієнток за мінімізації побічних ефектів. Призначення нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), які пригнічують активність ЦОГ і, відповідно, знижують продукцію простагландинів, є терапією першої лінії при первинній дисменореї завдяки їхній ефективності та добрій переносимості. У пацієнток із передбачуваними симптомами первинної дисменореї лікування можна розпочинати за 1-2 дні до початку менструації.

Кокранівський огляд 80 рандомізованих досліджень, проведений у 2015 році, показав, що НПЗП були у 4,5 раза ефективнішими за плацебо й більш ніж удвічі ефективнішими за ацетамінофен у полегшенні болю [16]. Відомо, що різні НПЗП мають різні профілі ефективності та безпеки. Зважаючи на високу поширеність первинної дисменореї та необхідність застосування препаратів у жінок різних вікових категорій, питання мінімізації побічних ефектів, забезпечення стійкого результату та зручного дозування набувають першочергового значення в клінічній практиці.

Комітет із лікарських засобів для людини (CHMP) Європейської медичної агенції (EMA) дійшов висновку, що переваги системних препаратів, які містять німесулід, продовжують переважати в аспекті ефективності при лікуванні пацієнтів із гострим болем і первинною дисменореєю. Німесулід, селективний НПЗП, є інгібітором переважно ЦОГ-2 із потужною анальгетичною, протизапальною та жарознижувальною активністю, яка була підтверджена в численних клінічних дослідженнях для широкого спектра больових станів. Тридцятирічний досвід клінічного застосування німесуліду продемонстрував його здатність швидко та стабільно контролювати запалення і біль, а також сприятливий профіль безпеки, зокрема низький ризик розвитку небажаних ефектів з боку ШКТ. Німесулід показаний для лікування гострого (короткочасного) болю, больового синдрому при остеоартриті (набряк у суглобах) та первинній дисменореї. Лікарські засоби, що містять німесулід, доступні з 1985 року та дозволені до застосування в ряді країн. CHMP також зазначає, що в купіруванні гострого болю німесулід є настільки ж ефективним, як й інші НПЗП: диклофенак, ібупрофен і напроксен.

Німесулід, представлений на ринку препаратом Німесил® (виробництво «Берлін-­Хемі/А. Менаріні», Німеччина), є ефективним НПЗП для усунення болю при дисменореї з добре вивченим профілем безпеки. Первинна фармакологічна дія німесуліду полягає у селективному блокуванні ЦОГ-2 та редукції синтезу простагландинів (особливо PGE2) – основних медіаторів запалення, залучених у механізми розвитку первинної дисменореї. Переважне інгібування ЦОГ-2 знижує ризик ураження слизової оболонки ШКТ. Крім того, німесулід зменшує продукцію окисних радикалів і лейкотрієнів, а також викид гістаміну з опасистих клітин, що забезпечує додатковий захист слизової. Загалом, при застосуванні німесуліду відзначається один із найнижчих ризиків розвитку побічних реакцій із боку ШКТ, що було доведено у великому багатоцентровому популяційному дослідженні [20]. Так, учені продемонстрували, що профіль безпеки німесуліду був порівнянним із ібупрофеном і значно кращим, ніж у ряду широко застосовуваних НПЗП, таких як піроксикам, кетопрофен і кеторолак.

При створенні німесуліду вчені базувалися на розумінні того, що вільні радикали є критичними факторами розвитку запального процесу та синтезу медіаторів болю. Їх елімінація є основою нових протизапальних та анальгетичних властивостей НПЗП, спрямованих на боротьбу з хронічними захворюваннями. Цю ідею вчені реалізували шляхом включення нітрогрупи до структури сульфонаніліду, у результаті чого було синтезовано німесулід – НПЗП з найкращими терапевтичними характеристиками порівняно з іншими існуючим на той момент представниками цієї групи.

Німесулід характеризується високою швидкістю всмоктування при пероральному прийомі з досягненням пікової концентрації у плазмі крові через 1-3 години. Це забезпечує швидкий початок дії, спрямованої на усунення болю, зокрема при первинній дисменореї. При пероральному застосуванні німесулід демонструє високу біодоступність. Його метаболізм відбувається в печінці за участю системи цитохрому P450 переважно шляхом окислення до 4-гідроксинімесуліду, який має подібні фармакологічні знеболювальні та протизапальні властивості.

На сьогодні існують певні дані про вплив хронічного запалення на розвиток больового синдрому. Тому саме препарати з комплексним механізмом дії, такі як німесулід, можуть суттєво полегшити стан пацієнток із дисменореєю різного генезу. Подібно до інших НПЗП німесулід добре зв’язується з білками плазми крові, при цьому має помірно низький обсяг розподілу в організмі. Період напіввиведення німесуліду становить 2-5 год, а його основного метаболіту (4-гідроксинімесуліду) – 3-9 год, що дозволяє застосовувати саше Німесил® по 100 мг двічі на добу без ризику акумуляції препарату в організмі [17].

Швидкість виведення препарату не залежить від віку, статі або наявності помірної ниркової недостатності, що дозволяє клініцистам призначати Німесил® у різних вікових групах без необхідності корекції терапії. Жодних клінічно значущих взаємодій між німесулідом та такими лікарськими засобами, як циметидин, варфарин, пероральні цукрознижуючі засоби, антациди, дигоксин, фуросемід, теофілін та аценокумарол, відзначено не було. При призначенні препарату пацієнтам із легкою та помірною формами ниркової недостатності потреби у коригуванні дози немає. Загалом негативні взаємодії німесуліду з іншими препаратами зустрічаються рідше, ніж у традиційних НПЗП. При короткочасному використанні (до 15 днів) німесулід не відрізняється за безпечністю від плацебо і найчастіше вживаних анальгетиків-­антипіретиків (­парацетамол, ібупрофен).

Багатонаціональне неінтервенційне ретроспективне дослідження SALT (Gulmez S. E., 2013) було узгоджене з EMA з метою оцінки популяційної частоти гострої печінкової недостатності, що вимагала проведення трансплантації печінки, у результаті прийому НПЗП або парацетамолу протягом 30 днів до появи перших клінічних симптомів ураження печінки. Аналіз даних показав, що розвиток гострої печінкової недостатності, за якої виникає необхідність у трансплантації, на фоні прийому НПЗП є рідкісним явищем, без істотних відмінностей у частоті між більшістю клінічно використовуваних НПЗП. Примітно, що прийом парацетамолу в терапевтичних дозах призводив до печінкової недостатності вдвічі частіше, ніж інших НПЗП [21].

З метою покращення профілю ефективності Німесил® випускається у формі гранул для приготування суспензії для перорального прийому, що забезпечує оптимальне всмоктування та швидкий розвиток ефекту.

Німесил® рекомендований для лікування пацієнтів віком від 12 років. Препарат слід прий­­мати всередину по 1 пакетику (100 мг німесуліду) 2 рази на день після їди. Вміст пакетика розчиняють у 100 мл води. Готовий розчин не підлягає зберіганню. При пероральному прийомі препарат швидко і практично повністю абсорбується, причому цей процес не залежить від прийому їжі.

Отже, первинна дисменорея є поширеною гінекологічною патологією серед жінок репродуктивного віку, яка суттєво впливає на якість їх життя. Медикаментозне лікування дисменореї передбачає призначення НПЗП, зокрема ефективного, безпечного та економічно доступного препарату Німесил®, який купірує патологічний больовий синдром у пацієнток цієї категорії та характеризується низьким ризиком розвитку ускладнень, ­зумовлених порушенням синтезу простагландинів.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Катерина Пашинська