Вплив різних режимів дозування пероральних добавок заліза під час вагітності

Пероральна феротерапія залишається першою лінією лікування залізодефіцитної анемії у вагітних, проте оптимальний режим її дозування потребує подальшого вивчення. Пропонуємо до вашої уваги огляд пілотного рандомізованого дослідження за участю 300 вагітних жінок, метою якого було оцінити ефективність різних режимів дозування пероральних препаратів заліза у вагітних без анемії за показниками комплаєнсу, рівня ­материнського гемоглобіну та профілю побічних ефектів. Відповідно до отриманих результатів встановлено, що щоденний прийом препаратів заліза може забезпечити оптимальне надходження цього мікроелемента у вагітних без анемії, незважаючи на нижчий комплаєнс порівняно з іншими режимами дозування. Необхідні подальші рандомізовані дослідження для оцінки клінічної ефективності різних режимів профілактичної феротерапії під час вагітності.

Ключові слова: вагітність, анемія, гемоглобін, залізодефіцитна анемія, пероральні препарати заліза, ­феротерапія, перинатальні наслідки.

Залізодефіцитна анемія (ЗДА) залишається однією з найпоширеніших патологій, що супроводжує вагітність, – вона вражає приблизно третину вагітних жінок у всьому світі [1-4]. Анемія та дефіцит заліза під час вагітності мають широкий спектр клінічних наслідків: від материнської смерті до астенічного синдрому та психоемоційних розладів. Крім того, ця нозологія асоціюється з підвищеним ризиком передчасних пологів і мертвонародження. Особливу увагу привертає потенційний довготривалий вплив дефіциту заліза на нейрокогнітивний розвиток плода та немовляти [5-16].

Незважаючи на те що пероральна феротерапія залишається стандартом лікування залізодефіцитних станів [17, 18], оптимальний режим дозування препаратів заліза під час вагітності досі не встановлений. Існує необхідність у збалансуванні між призначенням вищих доз заліза для швидшої нормалізації рівня гемоглобіну (Hb) та підвищеним ризиком побічних ефектів, які можуть призводити до припинення лікування та зниження загальної терапевтичної дози [19].

Дослідження показали, що навіть одноразовий прийом пероральних препаратів заліза викликає швидке підвищення в сироватці крові рівня гепсидину – ключового регулятора метаболізму заліза [20, 21]. Гепсидин блокує абсорбцію наступних доз заліза до нормалізації його рівня. Відповідно, режими з меншою частотою прийому можуть підвищувати біодоступність заліза при одноразовому прийомі та зменшувати частоту побічних ефектів [22, 23]. Оскільки дослідження фракційної абсорбції заліза проводилися на здорових невагітних добровольцях, дані щодо вагітності, під час якої відбувається фізіологічна супресія синтезу гепсидину, залишаються обмеженими [24].

Профілактичне призначення препаратів заліза може відігравати важливу роль у зниженні частоти ЗДА та пов’язаних із нею ускладнень як у матері, так і в плода протягом вагітності.

Метою даного пілотного дослідження було вивчення впливу різних режимів дозування пер­оральних препаратів заліза, призначених на ранніх термінах вагітності жінкам без анемії. Первинною метою було визначення оптимального режиму дозування для подальших масштабних досліджень, спрямованих на пошук засобів для профілактики ЗДА на пізніх термінах вагітності. Оцінювалися показники комплаєнсу для виявлення потенційних ризиків недотримання режиму при різних схемах дозування. Враховуючи можливе накладання побічних ефектів феротерапії та фізіологічних симптомів вагітності, проводився поздовжній моніторинг профілю побічних ефектів.

Матеріали та методи

Дизайн дослідження

Пілотне багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідження III фази проводилося в рамках дослідницької програми PANDA [25] за участю Ноттінгемської мережі досліджень материнства, яка забезпечувала інформаційну підтримку на всіх етапах випробування.

Критерії включення та виключення

До дослідження залучалися здорові вагітні жінки віком ≥18 років, які мали термін гестації ≤13 тижнів + 6 днів та рівень Hb ≥110 г/л.

Критерії виключення:

• діагностована гемоглобінопатія (участь жінок із ознаками гемоглобінопатії допускалася) або гемохроматоз;
• ЗДА в анамнезі;
• тяжкі захворювання шлунково-­кишкового тракту;
• алергія на препарати заліза;
• багатоплідна вагітність;
• гемотрансфузія протягом останнього місяця.

Прийом безрецептурних залізовмісних добавок не був критерієм виключення, але фіксувався для подальшого аналізу чутливості.

Рандомізація

Учасниці були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 до трьох груп із призначенням 200 мг сульфату заліза в різних режимах: щоденний прийом, прийом через день та прийом тричі на тиждень (понеділок, середа, п’ятниця). Протокол передбачав можливість корекції режиму дозування у разі непереносимості призначеної схеми.

Додаткова інтервенція з підвищення прихильності до лікування [26-30] була розроблена на основі якісних інтерв’ю з вагітними та медичними працівниками. Вона включала структуровану освітню програму щодо анемії, постановку цілей, планування дій, вирішення проблем та SMS-нагадування. Дана інтервенція застосовувалась у підгрупі із 60 учасниць, рівномірно розподілених між трьома основними групами.

Методологія дослідження

Було визначено чотири первинні (супутні) кінцеві точки:

• залучення учасниць та дотримання протоколу;
• прихильність до лікування;
• динаміка рівня материнського гемоглобіну;
• профіль побічних ефектів.

Основним показником прихильності визначено кількість прийнятих таблеток.

Збір даних та моніторинг

При рандомізації збиралася базова інформація, включаючи антропометричні дані, акушерський анамнез, наявність ЗДА в анамнезі та етнічну приналежність. Моніторинг здійснювався за стандартизованою клінічною картою з реєстрацією симптомів, пов’язаних зі ЗДА та застосуванням препаратів заліза.

Контрольні візити проводились:

• на 16-му тижні (±2 тижні) – оцінка побічних ефектів;
• на 24-му тижні (±2 тижні) – оцінка побічних ефектів;
• на 28-му тижні (±2 тижні) – підрахунок залишків таблеток, аналіз даних моніторингової системи прийому медикаментів (Medication Event Monitoring System – MEMS) (флакон із кришечкою, що містить спеціальні датчики, які реєструють кожне його відкривання), заповнення опитувальника прихильності до лікування (Medication Adherence Report Scale – MARS-5) [31];
• під час пологів – аналіз перинатальних результатів.

Статистичний аналіз

Аналіз проводився за принципом «intention-to-treat». Прихильність до лікування оцінювалася за кількістю повернутих таблеток на 28-му тижні (допустиме відхилення ±15% від очікуваної кількості).

Додатково аналізувались [17]:

• середні бали за опитувальником MARS-5;
• дані MEMS (прихильними вважались учасниці з ≥85% прийнятих доз);
• динаміка рівня гемоглобіну між рандомізацією та 28-м тижнем (із коригуванням на вихідний рівень методом лінійної регресії);
• частота анемії по триместрах згідно з національними рекомендаціями.

Результати дослідження

Дослідження проводилося із січня по червень 2022 року. Загальна кількість учасниць склала 300 осіб, що перевищило початкову мету набору в 240 пацієнтів для отримання більш достовірних результатів. Розподіл учасниць склав: група щоденного прийому – 98 осіб, група альтернуючого прийому – 99 осіб, група прийому тричі на тиждень – 103 особи.

Повнота спостереження характеризувалася наступними показниками: візит на 28-му тижні мав місце у 80,3% жінок, післяпологове спостереження – у 83,7%, загальна повнота даних отримана у 62% осіб (95% довірчий інтервал [ДІ] 56,2-67,5).

Відмовилися від лікування при продовженні участі в дослідженні 41 учасниця: у групах щоденного прийому – 11, альтернуючого прийому – 14, прийому тричі на тиждень – 16 осіб. Повне припинення участі було зафіксовано у 23 учасниць: група щоденного прийому – 10, група альтерную­чого прийому – 3, група прийму тричі на тиждень – 10 осіб. Основною причиною стали побічні ефекти. Крім того, 5 учасниць вибули через ранні репродуктивні втрати.

Прихильність до лікування

Оцінка за поверненням таблеток (228/300 учасниць, 76%) показала загальний рівень прихильності 57,0% (95% ДІ 50,3-63,5). Середня частка прийнятих таблеток склала: група щоденного прийому – 72,3%, група альтернуючого прийому – 89,6%, група прийому тричі на тиждень – 84,5%.

Оцінка за MEMS (повернуто 102/137 ковпачків, 75%) продемонструвала збіг із даними підрахунку таблеток у 79% випадків. Відзначено кращу прихильність на початку дослідження, особливо в групі щоденного прийому.

Гемоглобін

Аналіз динаміки рівня гемоглобіну проведено у 230 учасниць (рисунок). Середнє зниження цього показника склало: група щоденного прийому – 10,9 г/л (95% ДІ 9,2-12,7), група альтернуючого прийому – 12,3 г/л (95% ДІ 10,8-13,9), група прийому тричі на тиждень – 12,4 г/л (95% ДІ 10,8-14,0).

Рис. Діаграма розподілу рівня гемоглобіну за візитами та групами, включаючи діагностичні пороги ЗДА

Підтримання рівня гемоглобіну вище порога ЗДА на 28-му тижні виявилося таким: група щоденного прийому – 95,7% (95% ДІ 87,8-99,1), група альтернуючого прийому – 91,3% (95% ДІ 82,8-96,4), група прийому тричі на тиждень – 96,3% (95% ДІ 89,6-99,2).

Побічні ефекти

Серед найчастіших побічних ефектів зареєстровано: чорний кал (максимально у групі щоденного прийому – 54,3% на 16-му тижні), ­закрепи (у групі щоденного прийому – 49,4% на 16-му тижні), нудоту (частіше у групі щоденного прийому на ранніх термінах), печію та диспепсію (переважно у групі альтернуючого прийому).

Перинатальні результати

Повнота даних щодо результатів вагітності склала 91% (273/300 учасниць), серед яких у 98% випадків була наявна повна інформація про пологи.

Обговорення

ЗДА залишається однією із ключових проблем акушерської практики, що зумовлює актуальність пошуку оптимальних режимів профілактичного призначення препаратів заліза під час вагітності. Представлене дослідження є першим масштабним проектом, що проводить пряме порівняння різних режимів феропрофілактики у вагітних жінок. Його результати спростовують поширену теорію щодо переваг режиму альтернуючого прийому, демонструючи кращі показники підтримки рівня гемо­глобіну та загального надходження заліза при щоденному прийомі. Особливу цінність становлять отримані дані про реальну прихильність до різних режимів прийому та пов’язані з ними побічні ефекти, що дозволило віддиференціювати істинні побічні дії препаратів від фізіологічних проявів вагітності.

Проведене пілотне рандомізоване дослідження охопило період із І триместру вагітності (≤13 тижнів + 6 днів гестації) та виявило суттєві проблеми з комплаєнсом при антенатальній феро­терапії, оскільки майже половина учасниць повідомили про пропуски прийому препаратів або модифікацію режиму дозування. Основними причинами зниження прихильності виступали побічні ефекти (нудота, печія) та забування прийому препарату, при цьому важливо відзначити, що багато із цих симптомів спостерігалися ще до початку феротерапії.

Аналіз прихильності показав нижчий рівень у групі щоденного прийому (47%) порівняно з альтернуючим режимом (62%) та прийомом тричі на тиждень (61%). Проте при оцінці середньої кількості прийнятих таблеток щотижня саме учасниці групи щоденного прийому отримували найвищу дозу заліза: 5,1 таблетки проти 3,1 та 2,6 таблетки у групах альтернуючого прийому та прийому тричі на тиждень відповідно. Протягом вагітності спостерігалася зміна причин низької прихильності: частота побічних ефектів знижувалася, натомість забування прийому препаратів ставало домінуючою причиною до 28-го тижня гестації.

Побічні ефекти характеризувалися переважанням чорного калу (особливо у групі щоденного прийому), нудоти (переважно на ранніх термінах) та печії (з тенденцією до погіршення в динаміці). Загальна частота симптомів демонструвала тенденцію до зниження із прогресуванням вагітності, без суттєвої різниці між режимами дозування.

Лабораторний моніторинг виявив дещо вищий рівень гемоглобіну у групі щоденного прийому, що корелює з вищою тижневою дозою заліза, однак статистично значущої різниці між групами встановлено не було. При цьому перинатальні ускладнення були рідкісними в усіх групах спостереження.

Отже, отримані дані свідчать про зіставну ефективність щоденного та альтернуючого режимів прийому заліза, тоді як прийом тричі на тиждень демонструє тенденцію до меншої ефективності. Щоденний режим забезпечує оптимальне надходження заліза для задоволення зростаючих потреб матері та плода уІІІ триместрі вагітності, що обґрунтовує доцільність його застосування в клінічній практиці для запобігання розвитку ЗДА.

Реферативний огляд підготувала Анна Сочнєва

За матеріалами: Stanworth S. J., Churchill D., Sweity S. et al. (2024) The impact of different doses of oral iron supplementation during pregnancy: apilot randomized trial. Blood Adv. Nov 12;8(21):5683-5694. doi: 10.1182/bloodadvances.2024013408.