Релуголікс для перорального лікування лейоміоми матки

Лейоміома матки (ЛМ) є найпоширенішою доброякісною пухлиною жіночої репродуктивної системи, що зустрічається у понад 70% жінок репродуктивного віку. Це захворювання може призводити до значного погіршення якості життя через такі симптоми, як рясні менструальні кровотечі, анемія, біль у ділянці таза та проблеми з фертильністю. Сучасні стратегії лікування ЛМ включають хірургічні та медикаментозні підходи, зокрема застосування антагоніста гонадотропін-­рилізинг-гормону (ГнРГ) релуголіксу. У цьому контексті особливу увагу привертає препарат Рієко (виробництво Gedeon Richter), до складу якого, окрім перорального антагоніста ГнРГ нового покоління релуголіксу, входять естрадіол і норетистерон. Такий склад дозволяє реалізувати концепцію «додаткової гормональної терапії» (add-back therapy), спрямованої на максимізацію терапевтичного ефекту антагоніста ГнРГ за мінімізації побічних ефектів, пов’язаних із гіпоестрогенним станом.

Ключові слова: лейоміома матки, антагоніст гонадотропін-­рилізинг-гормону, релуголікс, естрадіол, норетистерон.

ЛМ є поширеним гінекологічним захворюванням, що вражає значну частину жіночого населення репродуктивного віку. Епідеміологічні дослідження показують, що ЛМ зустрічається у понад 70% жінок репродуктивного віку у США [1, 2]. Клінічна значущість цього захворювання зумовлена тим, що у 25-50% жінок із ЛМ спостерігаються виражені симптоми, серед яких найбільш поширеними є рясні менструальні кровотечі та біль у нижній частині живота [1, 3]. Рясна менструальна кровотеча, асоційована з ЛМ, становить серйозну медичну проблему, оскільки може призводити до розвитку анемії, яка є потенційною загрозою життю. Крім того, цей симптом є основним фактором, що негативно впливає на якість життя жінки, пов’язану зі здоров’ям [4-7].

Патогенез ЛМ тісно корелює із гормональним статусом організму. Гонадні стероїди, переважно естрогени та прогестерон, відіграють ключову роль у розвитку та рості міоми. Це розуміння лежить в основі сучасних терапевтичних підходів до лікування ЛМ. Агоністи ГнРГ широко застосовуються для передопераційного лікування ЛМ [1, 3, 8], однак їх використання має певні обмеження. Зокрема, вони викликають тимчасове підвищення рівня гонадо­тропінів і статевих гормонів, що призводить до клінічного загострення або тимчасового погіршення симптомів. Крім того, для досягнення терапевтичного ефекту зазвичай курс лікування має складати близько 3-4 тижнів [1, 9].

Селективні модулятори рецепторів прогестерону та антагоністи рецепторів ГнРГ також використовуються як сучасні методи лікування ЛМ. Релуголікс – перорально активний низькомолекулярний антагоніст рецепторів ГнРГ, фармакологічний профіль якого був досліджений у ряді клінічних випробувань [11]. У дослідженнях І фази він продемонстрував дозозалежне зниження рівнів естрадіолу та прогестерону в крові протягом 3 днів у здорових жінок у пременопаузі (неопубліковані дані). Ці результати вказують на швидкий початок дії препарату, що є важливою перевагою порівняно з іншими методами лікування. У подальших дослідженнях ІІІ фази вчені підтвердили терапевтичну ефективність релуголіксу, який у дозі 40 мг знижував біль, пов’язаний із ЛМ [12], зменшував розмір міоми та об’єм матки, підвищував рівень гемоглобіну і не поступався ін’єкціям лейпрореліну в купіруванні рясних менструальних кровотеч [13].

З метою подальшого вивчення терапевтичного потенціалу релуголіксу було проведено описане плацебо-­контрольоване дослідження ІІ фази, мета якого полягала в оцінці ефективності та безпеки застосування релуголіксу один раз на день протягом 12 тижнів у трьох різних дозах у жінок із рясними менструальними кровотечами, пов’язаними з ЛМ. Гіпотеза дослідження полягала в тому, що релуголікс клінічно покращить перебіг сильних менструальних кровотеч із прийнятним профілем переносимості.

Матеріали та методи

Дизайн дослідження

Це багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-­контрольоване дослідження ІІ фази в паралельних групах складалося з чотирьох періодів: скринінгового, 3-6-тижневого періоду прийому плацебо, 12-тижневого періоду лікування та 4-тижневого періоду подальшого спостереження (рис. 1). Пацієнтки, які надали інформовану згоду під час візиту 1, проходили скринінг. Після цього жінки, які відповідали критеріям відбору, були включені в одинарне сліпе дослідження на 1-5-й день першої менструації (візит 2) і отримували по дві таблетки плацебо перорально за 30 хв до сніданку один раз на день протягом 3-6 тижнів, залежно від індивідуальної тривалості менструального циклу (МЦ). Протягом цього періоду були отримані вихідні показники.

Рис. 1. Дизайн дослідження

Наприкінці фази тестування плацебо (1-5-й дні другої менструації, візит 3) пацієнтки були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1:1 до однієї з груп: плацебо, релуголіксу 10 мг, 20 мг та 40 мг, у яких отримували комбінацію із двох нерозрізнених таблеток, що містили плацебо, релуголікс 10 мг або 20 мг, перорально за 30 хв до сніданку один раз на добу протягом 12 тижнів.

Протягом періоду лікування пацієнтки повторно проходили клінічні обстеження на 2-му (візит 4), 4-му (візит 5), 8-му (візит 6) і 12-му (візит 7) тижнях, після чого відбувався заключний візит на 16-му тижні (візит 8).

Пацієнти

Учасницями дослідження були японки в пременопаузі віком від 20 років із діагнозом ЛМ, підтвердженим за допомогою трансвагінального ультразвукового дослідження (УЗД), УЗД органів черевної порожнини, магнітно-­резонансної томографії, комп’ютерної томографії або лапароскопії. Критерії включення передбачали наявність однієї або кількох діагностованих некальцифікованих міом із найбільшим діаметром ≥3 см, регулярний МЦ (25-38 днів) і рясну менструальну кровотечу в одному МЦ із сумарним балом за шкалою оцінки крововтрати (PBAC) не менше 120 [14, 15].

Критерії виключення охоплювали: захворювання крові (крім залізодефіцитної анемії); біль унизу живота внаслідок синдрому подразненого кишечника або тяжкого інтерстиціального циститу; дисфункцію щитоподібної залози; запальні захворювання органів малого таза; позитивний результат мазка Папаніколау; гістеректо­­­мію чи двосторонню оваріоектомію в анамнезі або інші медичні стани в анамнезі, які могли б завадити участі в дослідженні або оцінці ефективності та безпеки ­релуголіксу.

Кінцеві точки дослідження

Первинною кінцевою точкою дослідження була частка пацієнток із загальною кількістю балів за шкалою PBAC <10 на 6-12-му тижні лікування.

Вторинні кінцеві точки ефективності включали частку пацієнток із загальним балом за шкалою PBAC <10 на 2-6-му та 2-12-му тижнях; аменорею, оцінену за часткою пацієнток із загальним балом за шкалою PBAC 0 на 6-12-му тижнях, на 12-му тижні та на 2-6-му і 2-12-му тижнях; зміну загального бала за шкалою PBAC відносно вихідного рівня на 6-12-му тижнях; об’єм міоми та матки під час кожного візиту дослідження на 2-12-му тижнях; концентрацію гемоглобіну крові під час візитів на 4-12-му тижнях; больові симптоми, що оцінюються щоденно за числовою рейтинговою шкалою (NRS) від 0 до 10; оцінку симптомів ЛМ та якості життя за опитувальником UFS-QоL під час кожного візиту на 4-12-му тижні дослідження [17].

Фармакодинамічні кінцеві точки включали концентрації естрадіолу, лютеїнізуючого (ЛГ), фолікулостимулюючого (ФСГ) гормонів і прогестерону в крові на всіх візитах.

Оцінка безпеки проводилася за допомогою визначення частоти і тяжкості побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням (ТЕАЕ), під час кожного візиту, за показниками життєво важливих функцій, вагою, електрокардіограмою (ЕКГ) у 12 відведеннях та результатами клінічних лабораторних аналізів під час кожного візиту на 4-12-му тижнях дослідження, а також за мінеральною щільністю кісткової тканини (МЩКТ) у поперековому відділі хребта (L2-L4), що вимірювалася за допомогою двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії на 12-му тижні.

Об’єм менструальної крововтрати визначали за шкалою PBAC [14, 15]. Пацієнтки використовували стандартизовані засоби менструальної гігієни та вели щоденник для реєстрації кількості використаних тампонів або прокладок, згустків крові та кров’яних виділень. Об’єм матки та міоми визначали за допомогою трансвагінального УЗД. Лабораторні дослідження (біохімія сироватки крові, гематологія, загальний аналіз сечі та фармакодинаміка) проводилися централізовано у SRL Medisearch Inc. (Осака, Японія); тести на вагітність у сечі – у відповідних дослідницьких установах.

Результати

Демографічні та базові характеристики пацієнтів

У період з листопада 2011 року по травень 2012 року було проведено скринінг 307 жінок у пременопаузі з підтвердженим діагнозом ЛМ на відповідність критеріям участі в дослідженні. Із них 216 пацієнток були рандомізовані. П’ять пацієнток, які отримували досліджуваний препарат, припинили участь у дослідженні під час лікування, а одна не з’явилася на заключний візит протягом періоду спостереження. До підгруп повного аналізу та аналізу безпеки було включено 214 (99,1%) рандомізованих пацієнток.

Середній вік рандомізованих пацієнток коливався від 41 до 43 років у різних групах лікування (табл. 1). Не спостерігалося очевидних відмінностей між групами лікування за об’ємом матки або міоми. Вихідні показники PBAC були дещо вищими у групі плацебо порівняно з групами ­релуголіксу 10 мг, 20 мг і 40 мг, хоча медіана (чверть [Q]1, Q3) була подібною між групами лікування. Клінічно значущих відмінностей за іншими демографічними та вихідними характеристиками між групами ­лікування не спостерігалося.

Таблиця 1. Демографічні та вихідні характеристики пацієнтів

Первинна кінцева точка ефективності

Дослідження досягло своєї первинної кінцевої точки: усі три дози релуголіксу значно зменшували менструальну крововтрату і досягли статистично значущої різниці порівняно з плацебо у частки пацієнток із показником PBAC <10 балів на 6-12-му тижні (рис. 2; р<0,001 для всіх доз ­релуголіксу).

Рис. 2. Первинна кінцева точка ефективності: частка пацієнток із загальним балом за шкалою PBAC <10 на 6-12‑му тижнях

Враховуючи різницю у вихідних загальних балах за шкалою PBAC між групами плацебо та релуголіксу, було проведено аналіз підгруп на основі вихідних загальних балів за шкалою PBAC. Цей аналіз підтвердив результати первинного аналізу. Аналіз підгруп показав, що частка пацієнток із загальним балом за шкалою PBAC <10 на 6-12-му тижнях була вищою в групі релуголіксу 40 мг, ніж у будь-якій іншій підгрупі лікування, незалежно від вихідного загального показника PBAC.

Вторинні кінцеві точки

Результати аналізу показників PBAC <10 балів на 2-6-му та 2-12-му тижнях були зіставними з результатами первинної кінцевої точки. Деякі пацієнтки досягли аменореї на 6-12-му тижнях дослідження, причому найбільша частка таких жінок входили до групи релуголіксу 40 мг (рис. 3). У групі плацебо аменореї не спостерігалося. Аналогічні результати були характерні для частки пацієнток, які досягли аменореї на 2-6-му та 2-12-му тижнях.

Рис. 3. Вторинна кінцева точка: частка пацієнток із загальним балом 0 за шкалою PBAC на 6-12‑му тижнях

Середні об’єми міоми та матки збільшилися протягом дослідження в групі плацебо, тоді як ці параметри в усіх групах релуголіксу зменшилися з 2-го тижня і продовжували зменшуватися протягом 4-го, 8-го та 12-го тижнів, причому найбільша регресія об’ємів спостерігалася в групі релуголіксу 40 мг. На 12-му тижні об’єми матки та міоми зменшилися приблизно на 40% у групі релуголіксу 40 мг порівняно зі збільшенням на 10% у групі плацебо.

Рівень гемоглобіну мав тенденцію до підвищення після лікування в групах ­релуголіксу 20 мг і 40 мг. На 12-му тижні ­середня ± SD зміна гемоглобіну від вихідного рівня становила 0,83±1,17 г/дл та 0,93±1,19 г/дл для груп релуголіксу 20 мг і 40 мг відповідно проти 0,20±1,00 г/дл у групі плацебо. Концентрація гемоглобіну в крові також мала тенденцію до покращення при лікуванні ­релуголіксом незалежно від застосування препаратів заліза.

Серед пацієнток, які оцінили біль за шкалою NRS у ≥4 балів на початку дослідження, значно більша частка жінок у групі релуголіксу 40 мг не відмічали або відчували мінімальний біль протягом останніх 28 днів перед прийомом останньої дози досліджуваного препарату, а також повідомляли про зменшення болю на ≥50% (рис. 4А і 4Б відповідно; р<0,001) порівняно із групою плацебо.

Рис. 4. Частка пацієнток із максимальною оцінкою болю за числовою рейтинговою шкалою NRS 0 або 1 бал протягом останніх 28 днів перед останньою дозою (а) та зниженням оцінки болю за NRS >50% від початкового рівня до останніх 28 днів перед останньою дозою (б)

Лікування релуголіксом привело до покращення показників HRQL порівняно з плацебо: найнижчий показник вираженості симптомів за UFS-QоL та найвищий загальний показник HRQL спостерігалися у групі релуголіксу 40 мг.

Кінцеві точки, пов’язані з фармакодинамічними ефектами

Протягом періоду лікування середня концентрація естрадіолу в сироватці крові у групі релуголіксу 40 мг знизилася до <10 пг/мл (нижня межа кількісного визначення) на 2-му тижні, що зберігалося до 12-го тижня (рис. 5), підтверджуючи повне пригнічення функції яєчників. Сироваткові рівні ЛГ, ФСГ і прогестерону також знижувалися при застосуванні релуголіксу з найнижчою медіаною ЛГ та ФСГ у групі 40 мг.

Рис. 5. Медіанна зміна рівнів естрадіолу в сироватці крові

Безпека

ТЕАЕ спостерігалися у 70,2% та 85,4-96,4% пацієнток у групах плацебо та релуголіксу відповідно (табл. 2). У всіх групах релуголіксу ТЕАЕ з частотою ≥10% включали назофарингіт, головний біль, метро-, менорагію, генітальні крововиливи, припливи та нерегулярні менструації. Усі ТЕАЕ були легкого або помірного ступеня тяжкості, за винятком одного серйозного ТЕАЕ – паралічу VII черепно-­мозкового нерва у групі прийому релуголіксу 40 мг.

Таблиця 2. Зведена інформація щодо частоти і тяжкості ТЕАЕ

МЩКТ спостерігалася від початкового рівня до 12-го тижня із середніми ± SD відсотковими змінами -0,75±2,35%, -1,93±2,26% та -2,27±2,21% у групах релуголіксу 10 мг, 20 мг і 40 мг відповідно порівняно з 0,24±2,22% у групі плацебо.

МЦ відновився у 98% із 214 пацієнток, яких було включено в аналіз безпеки. Медіана (Q1, Q3) тривалості періоду від прийому останньої дози досліджуваного препарату до відновлення МЦ становила 22,0 (10,0, 27,0), 28,0 (23,0, 34,0) і 37,0 (34,0, 40,0) днів у групах релуголіксу 10 мг, 20 мг і 40 мг відповідно порівняно з 19,0 (14,0, 24,0) днями у групі плацебо.

Під час дослідження не спостерігалося клінічно значущих змін лабораторних параметрів, показників життєво важливих функцій, ваги або результатів ЕКГ у пацієнток у жодній із груп лікування.

Висновки

У даному рандомізованому плацебо-­контрольо­ваному дослідженні ІІ фази оцінювалась ефективність та безпечність низькомолекулярного антагоніста рецепторів ГнРГ релуголіксу в лікуванні ЛМ. Отримані результати свідчать, що ­релуголікс у дозах 10 мг, 20 мг і 40 мг значно зменшував об’єм менструальної крововтрати порівняно з плацебо, із найвищою ефективністю при дозі 40 мг. Препарат також продемонстрував позитивний вплив на вторинні кінцеві точки, включаючи зниження інтенсивності болю, зменшення об’єму міоми та матки, підвищення рівня гемо­глобіну та покращення якості життя пацієнток. Профіль безпеки релуголіксу був прийнятним, з очікуваними побічними ефектами, пов’язаними з гіпоестрогенним станом. Ці дані підтверджують потенціал релуголіксу як ефективного перорального засобу для усунення симптомів ЛМ у жінок у пременопаузі, особливо для короткострокового перед­операційного застосування.

Реферативний огляд підготувала Анна Сочнєва

За матеріалами: Hoshiai H., Seki Y., KusumotoT. et al. (2021) Relugolix for oral treatment of uterine leiomyomas: adose-finding, randomized, controlled trial. BMC Womens Health.Oct 28;21(1):375. doi: 10.1186/s12905-021-01475-2.