Ведення вагітності та пологів при спадкових порушеннях згортання крові

Важливим у практиці лікаря акушера-гінеколога є ведення вагітних зі спадковими порушеннями згортання крові. Однак на сьогодні не розроблено єдиних доказових клінічних керівництв, які б чітко регламентували це питання. Перша спроба створення таких рекомендацій 2006 р. належить Організації лікарів центру гемофілії Великобританії (United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation, UKHCDO).

Пропонуємо до вашої уваги огляд основних розділів новітніх (2017) рекомендацій UKHCDO і Королівського коледжу акушерів і гінекологів (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG) стосовно ведення вагітних з цією патологією.

 

Хвороба Віллебранда

вгору

Хвороба Віллебранда (ХВ) класифікується відповідно до ступеня дефіциту фактора Віллебранда (ФВ) і може бути зумовлена частковим дефіцитом (тип 1), якісними змінами фактора (тип 2) і тяжким повним дефіцитом (тип 3). Така класифікація є важливою для діагностики, лікування та генетичного консультування пацієнтів. Разом із тим визначення типу не може надійно передбачити реакцію особи на лікування і асоційоване з різними генними мутаціями.

Лікарі, які консультують таких жінок, повинні пам’ятати, що ХВ має аутосомно-домінантний чи аутосомно-рецесивний тип успадкування.

Генетичне консультування з приводу ризику передачі хвороби, а також варіантів пенетрантності та експресивності рекомендовано проводити усім жінкам з ХВ (ступінь рекомендацій [СР] В).

Пацієнтка з ХВ має підвищений ризик розвитку передпологової, первинної та вторинної післяпологової кровотеч (В).

Усі жінки повинні отримати консультацію стосовно ризиків розвитку кровотеч, особливо особи з типом 1, у яких рівень ФВ не підвищується > 0,5 МЕ/мл, або з типом 2 чи 3 (В).

Тактика ведення до та під час вагітності

До зачаття необхідно оцінити клінічні прояви захворювання, переглянути історію хвороби і встановити сприйнятливість до десмопресину.

Безпечна тактика ведення потребує багатопрофільного підходу.

Усім жінкам з ХВ потрібно в обов’язковому порядку перевірити рівень та активність антигенів до ФВ і рівень самого фактора в ІІІ триместрі, а також перед проведенням будь-якої інвазивної процедури. Пацієнтки з типом 1, у яких було досягнуто нормального рівня ФВ, можуть надалі спостерігатись у стандартних акушерських відділеннях під контролем персоналу з центру гемофілії (D).

Осіб з типом 2 і 3, а також з тяжким перебігом типу 1 необхідно перевести для пренатальної допомоги та пологів до центрів, де є фахівці з акушерства високого ризику. Необхідна умова перебування – доступність лабораторного моніторингу концентрації ФВ та фактора VIII.

Для запобігання ускладненням хірургічних втручань чи розвитку самовільного викидня цільовий рівень фактора VIII та активності ристоцетин-кофактора має становити ≥ 0,5 МЕ/мл.

Якщо інвазивна процедура є обов’язковою (при активності ФВ чи фактора VIII < 0,5 МЕ/мл), жінка повинна одержувати гемостатичну підтримку у вигляді десмопресину чи замісної терапії концентратом з ФВ (D).

За можливості лікування рекомендовано проводити за допомогою десмопресину замість фактор-вмі­сного концентрату, оскільки це більш безпечно для вагітності та пологів. Проте не слід використовувати десмопресин при прееклампсії (D).

Прийом рідини слід обмежити 1 л протягом наступних після прийому десмопресину 24 год з метою запобігання гіпонатріємії. При необхідності вживання додаткової рідини потрібно моніторувати концентрацію електролітів (D).

Клініцисти мають пам’ятати, що в осіб з ХВ типу 2В при лікуванні десмопресином може розвиватися тромбоцитопенія.

У разі потреби фактор-замісної терапії варто застосовувати концентрат з вмістом ФВ та VIII, виготовленого з перевіреної донорської плазми і проведеними належним тестуванням на віруси та процедурами їх інактивації.

Цільовими рівнями активності ФВ є 1,0 МЕ/мл або принаймні > 0,5 МЕ/мл до забезпечення адекватного гемостазу.

Для більшості антенатальних процедур достатньо одного передоперативного циклу терапії, проте в деяких випадках доцільним є повторне застосування препаратів через 12-24 год, в залежності від характеру процедури та визначеної концентрації факторів згортання (D).

Тактика ведення під час пологів

Лікування потрібно проводити якнайближче до початку пологів, а рівні активності ФВ і фактора VIII рекомендовано вимірювати не лише до та після лікування, а також після пологів або під час тривалих пологів.

Транексамова кислота призначається в комбінації з іншими препаратами у випадках, якщо активність ФВ становить < 0,5 МЕ/мл, або як монотерапія тоді, коли цей показник > 0,5 МЕ/мл за умови наявності клінічних проявів. Може застосовуватись пер­орально чи внутрішньовенно, прийом можна почати одразу перед пологами. Іноді при 2В типі ХВ потрібні переливання тромбоконцентрату та/або замісна терапія ФВ. Спосіб розродження визначається акушерськими показаннями. З метою мінімізації ризику штучного втручання за умови відсутності додаткових акушерських проблем можуть бути дозволені самостійні вагінальні пологи. Для плодів, які мають ризик виникнення типу 2 чи 3 ХВ протипоказане накладання шкірного електрода для внутрішньоутробного моніторингу, зовнішній поворот на голівку, забір пуповинної крові, вакуумна екстракція та накладення порожнинних щипців (D).

Безпечна аналгезія/анестезія

Для пацієнток з типом 1 ХВ при нормалізації під час вагітності чи лікування активності ФВ можна проводити центральну нейроаксіальну анестезію.

У хворих з типом 2 слід уникати центральної нейроаксіальної анестезії, за винятком випадків, якщо активність фактора > 0,5 МЕ/мл, а гемо­статичний дефект було скоректовано; цього важко досягти в осіб з типом 2 і ніколи не варто застосовувати у пацієнток з типом 3. Серед осіб з типом 2N рекомендовано уникати центральної нейроаксіальної анестезії, за винятком випадків, коли концентрація фактора VIII > 0,5 МЕ/мл. Перед проведенням пологів усі жінки повинні мати можливість обговорити методику аналгезії з аку­шером-анестезіологом.

У пацієнток зі встановленим епідуральним катетером потрібно надати перевагу повторному лікуванню перед видаленням катетера, оскільки ризик кровотечі в цьому випадку не нижчий, ніж при встановленні.

Призначення внутрішньом’язових ін’єкцій, а також нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) в постнатальному періоді можливе лише на короткий термін і за умови, що активність ФВ і рівень фактора VIII > 0,5 МЕ/мл (D).

Тактика ведення післяпологового періоду

Дуже важливо переконатись, що активність ФВ та рівень фактора VIII становлять > 0,5 МЕ/мл щонайменше протягом 3 днів після неускладнених вагінальних пологів та не менше 5 днів після інструментальних пологів чи після кесаревого розтину. Тактика ведення повинна ґрунтуватись на результатах лабораторних досліджень.

Жінкам з ХВ бажано призначати транексамову кислоту в післяпологовому періоді. Стандартна доза становить 1 г 3-4 рази на добу протягом 7-14 днів. У деяких випадках існує потреба пролонгованого прийому протягом 2-3 тиж. За наявності показань до тромбопрофілактики призначають низькомолекулярні гепарини – за умови адекватної корекції концентрації кофактора і фактора VIII. За наявності протипоказань до фармакологічної тромбопрофілактики застосовують механічні методи.

Особи з ХВ повинні знати про можливість виникнення відтермінованої кровотечі і мати змогу повідомити про масивну кровотечу. У пацієнток з більш тяжкими формами хвороби потрібно постійно здійснювати моніторинг вмісту гемоглобіну, а також протягом кількох тижнів підтримувати постійний контакт з ними. Жінки з типом 3 можуть потребувати лікування концентратом з вмістом фактора протягом ≥ 2-3 тиж після пологів.

Тактика ведення новонародженого

План діагностичного обстеження немовляти, включаючи забір пуповинної крові, необхідно занотовувати в плані ведення вагітності матері.

Забір пуповинної крові для виявлення активності ФВ слід виконувати у немовлят з ризиком розвитку типу 2 чи 3 ХВ (D).

Немовлятам з типом 3 ХВ перед випискою проводиться рутинне УЗД черепа і профілактично призначається концентрат з вмістом фактора, якщо існує вірогідність отримання травми під час пологів (D).

Гемофілія

вгору

Гемофілія – це Х-зчеплене захворювання, пов’язане зі зменшенням кількості чи повною відсутністю фактора згортання крові VIII (гемофілія А) або IX (гемофілія В), що і є причиною розвитку кровотеч. Близько 50% новонароджених хлопчиків з тяжкою гемофілією не мають попередньо обтяженого сімейного анамнезу. У таких випадках з 90% вірогідністю мати є носієм гена, а отже існує ризик захворювання для наступної дитини чоловічої статі.

Для того, щоб оцінити ймовірність носійства гена гемофілії у жінок групи ризику в родині, потрібно скласти родинне дерево. Пацієнткам, які знаходяться в групі ризику стосовно носійства гемофілії, особливо її тяжкого варіанта, при можливості рекомендовано пройти тестування на визначення генетичної мутації, що наявна у хворих членів родини.

Клініцисти повинні знати про наявність різних фенотипів та ступенів тяжкості, оскільки це впливає на ризик і визначає подальшу тактику ведення пацієнтів (D).

Ризики для матері та дитини під час вагітності

Уже визначені або потенційні жінки-носії можуть мати низький рівень факторів згортання крові VIII/IX. Тому концентрацію цих факторів слід перевіряти перед проведенням будь-яких інвазивних процедур або за наявності симптомів кровотечі (D).

Лікарі повинні пам’ятати, що носії гемофілії належать до групи підвищеного ризику кровотеч під час інвазивних процедур, абортів, самовільного викидня та у процесі пологів (D).

Новонароджені чоловічої статі з гемофілією мають підвищений ризик розвитку кровотеч, в т.ч. внутрішньочерепного крововиливу та екстракраніальної кровотечі, а також ризик розвитку ятрогенної кровотечі одразу після пологів. До початку вагітності необхідно визначити базовий рівень фактора згортання крові та оптимізувати загальний стан здоров’я жінок-носіїв гемофілії, враховуючи корекцію маси тіла та будь-яких залізодефіцитних станів. Медико-генетичне консультування жінкам групи ризику повинен проводити до початку вагітності лікар з досвідом і кваліфікацією у відповідній галузі.

Перед проведенням будь-якого генетичного аналізу обов’язково потрібно отримати письмову інформовану згоду від пацієнтки (C).

Можливості пренатальної діагностики

Носіям тяжкої гемофілії необхідно запропонувати передімплантаційну генетичну діагностику.

Для носіїв тяжкої гемофілії, вагітних плодом чоловічої статі, котрому встановлено діагноз гемофілії, проводять консультації з метою прийняття ними усвідомленого рішення (D).

Усім носіям гена тяжкої гемофілії пропонується визначення статі плода за допомогою внутрішньоутробного аналізу на вільну ДНК, починаючи з 9-го тижня гестації. Жінки-носії тяжкої гемофілії, вагітні плодом чоловічої статі з ризиком розвитку гемофілії, повинні мати можливість виконання пренатальної діагностики шляхом біопсії ворсин хоріона на 11-14-му тижні вагітності. Усім жінкам-носіям тяжкої гемофілії, які виношують плід чоловічої статі, необхідно провести амніоцентез у ІІІ триместрі вагітності (якщо діагностичних досліджень визначення статусу гемофілії не було здійснено раніше), що допоможе у плануванні подальшої тактики ведення пологів (D).

Тактика ведення вагітності

Антенатальну допомогу слід проводити під наглядом багатопрофільної команди лікарів, включаючи гематологів та акушерів-гінекологів з відповідним досвідом роботи з такими пацієнтками.

Материнський фактор VIII/IX рекомендовано перевіряти в обов’язковому порядку перед кожною антенатальною процедурою та в ІІІ триместрі; рівень фактора VIII під час вагітності зростає, а фактора IX зазвичай залишається незмінним (D).

Цільовий рівень для факторів VIII/IX має становити щонайменше 0,5 МЕ/мл, щоб запобігти необхідності проведення хірургічних та інвазивних втручань чи самовільному викидню. При необхідності лікування цільовий рівень факторів повинен становити 1,0 МЕ/мл і не знижуватися < 0,5 МЕ/мл до забезпечення нормального гемостазу (C).

Транексамова кислота призначається в комбінації з іншими препаратами, якщо активність факторів згортання крові становить < 0,5 МЕ/мл, або як монотерапія у випадках, коли цей показник > 0,5МЕ/мл за умови наявності клінічних проявів. При викидні терапія з використанням цього препарату має тривати до припинення кровотечі (D).

Для підняття рівня VIII фактора в антенатальному періоді можна застосовувати десмопресин. Враховуючи антидіуретичний ефект препарату, слід обмежити вживання рідини до 1 л в наступні після прийому 24 год або (якщо це неможливо) необхідно здійснювати постійний контроль концентрації електролітів (C).

Якщо дія десмопресину недостатня або ж відомо про несприйнятливість пацієнтки до дії препарату, застосовується рекомбінантний фактор VIII. Рекомбінантний фактор IX призначається як те­рапія-«прикриття» під час інвазивних чи хірургічних втручань у жінок з рівнем фактора < 0,5 МЕ/мл. Під час лікування, що призначається для підвищення вмісту факторів згортання крові, дуже важливо контролювати реакцію пацієнтки на терапію, вимірюючи концентрацію факторів згортання в плазмі до та після інфузії, а також протягом 4-6 год після лікування, щоб скоригувати дозування.

Після будь-якої інвазивної чи хірургічної процедури необхідно скласти план безперервної медикаментозної терапії для того, щоб підтримувати концентрацію факторів коагуляції в гранично допустимій нормі протягом потрібного проміжку часу в залежності від характеру процедури.

Чіткий план інтранатальної допомоги для матері-носія та дитини повинен бути готовим вже на 37-му тижні вагітності. Пацієнтці необхідно пройти огляд анестезіолога, а неонатологи мають бути попереджені про очікуване народження дитини з гемофілією.

Якщо для плода чоловічої статі не була проведена антенатальна діагностика, то тактика ведення обирається така ж, як для хворого на гемофілію.

Потрібно уникати проведення зовнішнього повороту на голівку у хворих або потенційно хворих плодів чоловічої статі, а також у плодів жіночої статі, які є облігатними або можливими носіями тяжкої гемофілії В (C).

Оптимальний спосіб і час розродження

Рішення стосовно часу та варіанту ведення пологів має бути узгоджене між жінкою та командою лікарів (C).

Варіант проведення планового кесаревого розтину в нижньому сегменті матки варто обговорювати для народження хворих немовлят, особливо з тяжкою гемофілією та/або тоді, якщо стан плода невідомий. Для прийняття рішення потрібна повна оцінка всіх переваг та недоліків цього способу розродження, а також аналіз усіх акушерських особливостей, ризику материнської кровотечі, бажання вагітної та прогнозів стосовно репродуктивної функції надалі (D).

Якщо передбачається плановий кесарів розтин, то його слід проводити по завершенні 39-го тижня вагітності за наявності чіткого плану у разі спонтанного початку передчасних пологів (D).

У разі планових вагінальних пологів перевага надається самостійному розродженню з метою мінімізації ризику штучного втручання. Необхідно забезпечити можливість проведення аналізів та доступ до всіх необхідних ресурсів у будь-який момент. Штучна стимуляція пологів може знадобитися у випадках, коли існує проблема відстані до спеціалізованого центру або інші особливості перебігу вагітності (D).

Рекомендовано не використовувати вакуум-ектра­ктора та порожнинних щипців для надання допомоги у народженні немовлят-хлопчиків з ризиком гемофілії.

Необхідно уникати внутрішньоутробного забору пуповинної крові та накладення електрода на шкіру голівки для внутрішньоутробного моніторингу в дітей, у яких передбачається тяжка або помірна форма гемофілії. У немовлят, в яких потенційно прогнозують легку форму гемофілії, раціональне використання цих досліджень може бути дозволене для полегшення вагінальних пологів та уникнення проблем, пов’язаних з кесаревим розтином. Це рішення має приймати старший акушер. При заборі фетальної крові для підтримки гемостазу слід постійно контролювати артеріальний тиск.

Інтранатальне лікування та ведення другого періоду пологів необхідно проводити за участю старшого акушера і обов’зково задокументувати.

Не доведено потребу в застосуванні спеціальних заходів у пологах при народженні дитини жіночої статі. Плід дівчинки, який відноситься до групи високого ризику носійства тяжкої гемофілії В, теоретично може мати ризик інтра- чи екстракраніальної кровотечі, що має враховуватись у плані ведення пологів (B).

Безпечна аналгезія/анестезія

Для встановлення і видалення епідурального катетера та для проведення спінальної анестезії необхідно підтримувати рівень факторів згортання крові VIII/IX > 0,5 МЕ/мл.

Для вирішення питання можливості проведення центральної нейроаксіальної анестезії потрібно залучати досвідчених лікарів, а вагітну слід поінформовати стосовно всіх аспектів, необхідних для прийняття усвідомленого вибору (D).

Найбільш прийнятна форма аналгезії залежить від характеру пологів. Усі жінки повинні мати можливість перед пологами обговорити методику аналгезії з анестезіологом. Має бути готовим розроблений заздалегідь чіткий план аналгезії та анестезії, задокументований у карті пацієнтки.

Рекомендовано уникати проведення внутрішньом’язових ін’єкцій в осіб з рівнем факторів VІІІ/IX < 0,5 МЕ/мл. Вони можуть бути виконані, якщо вміст цих факторів підтримується у межах норми за допомогою замісної підтримуючої терапії чи десмопресину (D).

Гемостатична підтримка протягом пологів

При зниженні факторів згортання крові VІІІ/IX< 0,5 МЕ/мл потрібно призначати десмопресин чи концентрат фактора IX відповідно для підняття до цільового рівня 1,0 МЕ/мл.

Транексамова кислота призначається як монотерапія для жінок з нижньою межею рівня у поєднанні з десмопресином для підвищення рівня фактора VIII чи у поєднанні із замісною терапією фактора IX.

Лікування повинно проводитись якомога ближче до початку пологів.

Післяпологова тактика лікування

З метою мінімізації ризику післяпологових кровотеч рекомендовано активне ведення третього періоду пологів.

Потрібно дотримуватись концентрації факторів VIII/IX > 0,5 МЕ/мл щонайменше протягом 3 днів після неускладнених вагінальних пологів або протягом 5 днів після інструментальних пологів чи кесаревого розтину. Тактика ведення повинна коригуватися в залежності від концентрації плазмових факторів згортання крові (D).

Транексамова кислота в післяпологовому періоді призначається до припинення виділення лохій.

Слід уникати фармакологічної тромбопрофілактики, якщо рівень фактора становить < 0,6 МЕ/мл, однак її потрібно призначати, уважно зважуючи ризики, у жінок з підвищеним ризиком тромбозів.

Після виписки з лікарні центр гемофілії має підтримувати зв’язок з жінкою, яка в свою чергу повинна повідомити про будь-яке збільшення післяпологових крововтрат (B).

Тактика ведення новонародженого

План діагностичного обстеження немовляти, включаючи забір пуповинної крові, слід занотовувати в плані ведення вагітності матері.

Результати дослідження коагулограми дитини необхідно оцінювати відповідно до вікових референтних значень (D).

Забір зразка пуповинної крові і діагностичне тестування реко­мендується всім немовлятам чоловічої статі, народженим від матерів-носіїв гемофілії А/В, а в деяких більш складних випадках потрібне повторне тестування дітям віком 3-6 міс (D).

Забір зразка пуповинної крові і діагностичне тестування не рекомендується немовлятам жіночої статі, які народжені від матерів-носіїв гемофілії.

Батьки новонароджених, у яких діагностовано гемофілію, повинні бути своєчасно поінформовані про діагноз, а заходи щодо спостереження за новонародженими мають здійснюватись у спеціалізованому центрі гемофілії.

У немовлят з низькою концентрацією факторів згортання призначається вітамін К перорально з подальшим скринінгом змін крові і контролем артеріального тиску з метою запобігання масивним кровотечам.

Ультразвукове дослідження (УЗД) черепа необхідно проводити до виписки зі стаціонару всім немовлятам з тяжкою чи помірною гемофілією (D).

Краніальну магнітно-резонансну томографію проводять немовлятам із суб’єктивними чи об’єктивними симптомами, характерними для внутрішньочерепного крововиливу, навіть за відсутності сонографічних ознак.

Під час виписки потрібно повідомити батьків немовлят з гемофілією стосовно можливих симптомів чи проявів внутрішньочерепного крововиливу (D).

Короткотривала первинна профілактика призначається у випадку тяжкої або помірної гемофілії у дітей групи підвищеного ризику щодо розвитку кровотеч внаслідок травм під час пологів чи недоношеності (D).

Клінічні епізоди кровотеч у новонароджених з гемофілією повинні лікуватись відповідно до діючих рекомендацій (D).

Додаток. Стратифікація ризику материнської кровотечі

Рівень ризику	Стратифікація ризику материнської кровотечі	Передбачувана тактика ведення пологів (з приміткою для післяпологового догляду)
Високий	Тип 3 ХВ Тяжкі (гомозиготні) рідкісні коагулопатії Тяжкі порушення функції тромбоцитів Носії гемофілії з анамнезом значних кровотеч	Адекватна замісна терапія після початку планових пологів Уникання центральної нейроаксіальної анестезії без паралельного проведення адекватної замісної терапії Підтримка нормальних рівнів факторів згортання протягом 3 днів після пологів і 5 днів після кесаревого розтину
Середнього ступеня	Тип 2 ХВ Помірно знижені рівні факторів VIII, IX чи активності ФВ у ІІІ триместрі Дефіцит фактора XI з клінічними проявами кровотеч	Адекватна замісна терапія після початку планових пологів Уникання центральної нейроаксіальної анестезії без паралельного проведення адекватної замісної терапії Підтримка нормальних рівнів протягом 3 днів після пологів і 5 днів після кесаревого розтину
Низький	Помірні тромбоцитопатії Носії гемофілії з рівнем фактора VIII/IX в ІІІ триместрі ≥ 0,5 МЕ/мл Тип 1 ХВ з коректованим рівнем фактора > 0,5 МЕ/мл	Призначення транексамової кислоти під час пологів та у післяпологовий період
Маловірогідний ризик	Рідкісні коагулопатії без клінічно значимих кровотеч (наприклад гетерозиготні дефіцити факторів V, VII, X, XI) Дефіцит фактора XII (будь-яка тяжкість)	Немає потреби у замісній терапії Можливість застосування центральної нейроаксіальної анестезії

Примітка: Дисфібриногенемія має тенденцію до поєднання з тромбозами, але може призвести до кровотеч.

 

Підготувала Ольга Сорока

За матеріалами: S. Pavord, R. Rayment, B. Madan,
T. Cumming et al. on behalf of the RCOG.Management of Inherited BleedingDisorders in Pregnancy.
Green-topGuideline No. 71. BJOG 2017;124:e193-e263.