Взгляд иммунолога на проблему иммунокоррекции в гинекологии

Инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), являются одной из основных проблем системы здравоохранения во всем мире. По данным экспертов ВОЗ, ежедневно порядка 1 млн человек заражаются этими заболеваниями. На сегодняшний день доказано, что ИППП играют главенствующую роль в развитии хронических воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин. Обсуждению этих вопросов была посвящена научно-практическая конференция «Иммунологические аспекты проблемы заболеваний урогенитального тракта» (Киев).

В патогенезе воспалительных процессов гениталий немаловажным является участие иммунной системы. Она неизбежно вовлекается в ответ на присутствие патогена, а при хронических рецидивирующих воспалительных заболеваниях возникает состояние вторичного иммунодефицита.

Изменение иммунологического статуса при таких состояниях характеризуется:

• подавлением фагоцитарной активности лейкоцитов, при этом фагоцитоз протекает по типу незавершенной реакции;
• ослаблением фагоцитирующей способности лейкоцитов (процент фагоцитирующих нейтрофилов от общего пула и количество микробных клеток, которые может фагоцитировать 1 моноцит);
• уменьшением количества и снижением активности естественных киллеров (Natural killer, NK-клеток, Т-киллеров);
• уменьшением числа Т-хелперов (Th) и увеличением количества Т-супрессоров, в результате чего показатель их соотношения (иммунорегуляторный индекс) тоже становится низким;
• снижением уровня всех фракций иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM) и цитокинов.

Изучение особенностей основных механизмов противовирусного иммунитета при вторичных иммунодефицитах показало наличие нарушения индуцированной продукции интерферонов α и β более чем в 90% случаев. Снижение уровня продукции γ-интерферона как основного регулятора функций NK-клеток обусловливает иммунную недостаточность этих клеток. В основе функциональных сдвигов со стороны иммунной системы лежит нарушение продукции цитокинов лимфоцитами и другими клетками, участвующими в иммунном ответе.

На основании вышеизложенного следует вывод о том, что в решении проблемы патогенетически обоснованных методов диагностики и лечения ИППП актуальными являются ис­следования особенностей иммунных нарушений при этой патологии и выбор оптимальной иммунокорригирующей терапии. При выборе лечения необходимо учитывать, что в результате иммунных нарушений снижается эффективность этиотропной терапии. В схемы современного комбинированного лечения хронических воспалительных заболеваний органов малого таза целесообразно включать иммуномодулирующие препараты – лекар­ственные средства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапев­тических дозах восстанавливают функции иммунной системы (Химич Т.Ю. и соавт., 2015).

В прозвучавших на конференции докладах были рассмотрены проблемы взаимодействия различных патогенов с иммунной системой, а также изложены основные принципы иммунокоррекции.

Д.мед.н., профессор, директор Украинского центра клинической иммунологии, заведующий лабораторией иммунологии Института урологии НАМН Украины, профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии с курсом медицинской генетики НМУ имени А. А. Богомольца, почетный президент Украинского общества специалистов по иммунологии, аллергологии и иммунореабилитации. Г. Н. Дранник в своем докладе «Особенности иммунного ответа при вирусе простого герпеса I и II типов» представил современные данные об эпидемиологии, патогенезе, клинических проявлениях и принципах лечения инфекции, вызванной этим вирусом.

Герпетическая инфекция представляет собой классический пример латентной инфекции. Механизмы латентности вируса простого герпеса (ВПГ) обусловлены наличием в организме процессов как врожденного, так и приобретенного (специфического) иммунитета. В развитии врожденного иммунитета огромная роль отводится дендритным клеткам, которые в инфицированных ганглиях постоянно продуцируют цитокины (α-, β-, γ-интерфероны, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин [ИЛ]-6). Кроме того, дендритные клетки продуцируют ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18, обеспечивая участие NК-клеток в подавлении ВПГ. NК-клетки за счет γ-интерферона и гранзимов лизируют инфицированные клетки-мишени.

Факторами специфического иммунитета являются ИЛ-12 и провоспалительные цитокины, которые определяют развитие Т-клеточного ответа по Th-1 типу, что способствует созреванию и поддержанию CD8⁺ цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ). Специфические CD8⁺ ЦТЛ мигрируют в сенсорные ганглии и остаются там длительное время в тесном контакте с инфицированными нейронами, блокируя выход вируса из латентного состояния.

Основные механизмы, позволяющие ВПГ избегать иммунного надзора:

• снижение экспрессии вирусных генов в период латентной фазы, что не дает возможности клеткам иммунной системы распознать наличие вируса в инфицированных клетках;
• развитие так называемой вирусной резистентности, которая объясняется тем, что под влиянием ВПГ индуцируются про- и анти­апоптотические эффекты, направленные против клеток иммунной системы хозяина;
• «вирусная контратака», которая приводит к подавлению созревания дендритных клеток хозяина под влиянием герпетической инфекции, в частности подавление продукции ИЛ-12 и α-интерферона.

Тактика ведения пациентов с герпетической инфекцией определяется на основании вышеизложенных патогенетических аспектов и включает иммуномодулирующую (индукторы интерферона), иммуностимулирующую (герпетическая вакцина) терапию, пролонгированную этиотропную химиотерапию (синтетические нуклеозиды) и иммунозаместительную терапию (интерферонсодержащие препараты).

Препараты интерферона рассматриваются как иммуномодуляторы, влияющие на процесс дифференцировки, рекрутирования, а также на функциональную активность клеток иммунной системы и прежде всего дендритных клеток, моноцитов/макрофагов и Т-лимфоцитов. В результате действия интерферона повышается эффективность иммунного распознавания антигенов и усиливается фагоцитарная и цитолитическая функции, направленные на элиминацию возбудителя или антигенноизмененных клеток.

Образование эндогенного интерферона является более физиологичным процессом, чем постоянное введение высоких доз его препаратов, которые к тому же быстро выводятся из организма. Индукторы интерферона, в отличие от экзогенных препаратов рекомбинантных форм, не приводят к образованию в организме пациента антител, и не сами большей частью не оказывают. Кроме того, они вызывают пролонгированную продукцию эндогенного интерферона в организме в физиологических дозах, достаточных для достижения терапевтического и профилактического эффектов. Они обладают не только антивирусным, но и иммуномодулирующим эффектом, что позволяет отнести их к новому поколению препаратов универсально широкого спектра действия. Выработка трех типов интерферонов крайне важна, поскольку они имеют разные точки приложения: α- и β-интерфероны улучшают защитные свойства эпителиальных клеток, а γ-интерферон – функции иммуноцитов.

Индукторы интерферона разделяют на две группы – синтетические и природные соединения. К синтетическим соединениям относятся низкомолекулярные ароматические углеводороды и полимеры (двуспиральная РНК); к природным – низкомолекулярные (полифенолы), высокомолекулярные производные полифенолов и полимеры (сшитые двуспиральные РНК).

Лавомакс (тилорон) – синтетическое низкомолекулярное соединение ароматического ряда, обладающее противовирусными свойствами и способностью индуцировать интерферон при пероральном введении.

Противовирусное действие тилорона обеспечивается прямым подавлением трансляции вирусспецифических белков в инфицированной клетке, вследствие чего угнетается репродукция вирусов. Лавомакс оказывает стимулирующее действие на первичный и вторичный гуморальный ответ. Иммуномодулирующая активность тилорона наиболее выражена при иммуносупрессивных состояниях различного генеза, вызванных введением иммунодепрессантов и канцерогенов, стрессами, облучением, оперативным вмешательством, чрезмерными физическими нагрузками и т.п.

Для эффективного лечения хронической герпетической инфекции рекомендована следующая схема: Лавомакс по 125 мг 1 раз в день в первые 2 дня, затем по 125 мг с интервалом 48 ч (всего 50 дней) + ацикловир Стада по 400 мг 3 раза в день в течение 6 мес.

И. П. Кайдашев, д.мед.н., профессор, президент Украинского общества специалистов по иммунологии, аллергологии и иммунореабилитации, заведующий кафедрой внутренних болезней с уходом за больными стоматологического факультета Украинской медицинской стоматологической академии представил доклад «Особенности иммунного ответа на вирус папилломы человека».

Взаимодействие вируса папилломы человека (ВПЧ) с иммунной системой хозяина уникально в силу следующих факторов:

• циркулирующие иммунные клетки не могут взаимодействовать с вирусом, так как отсутствует фаза виремии;
• первичное инфицирование происходит в участке базальной мембраны, в котором только клетки Лангерганса присутствуют в значительном количестве;
• ВПЧ не вызывает значительных повре­ждений клеток, минимизируя воспаление и последующую сигнализацию, что позволяет вирусу «молчать»;
• активная экспрессия генов вируса, онкогенов находится на низком уровне;
• высокоиммуногенные протеины L₁ и L₂ синтезируются только в поверхностном слое эпителия.

Учитывая тропность ВПЧ к многослойному плоскому эпителию, можно предположить, что решающее значение в хронизации инфекции имеет система местной защиты слизистой репродуктивных органов. Протекция плоского эпителия осуществляется незрелыми дендритными клетками – клетками Лангерганса, которые захватывают и процессируют антиген, представляя его Т- и В-лимфоцитам. В зоне трансформации число и функции клеток Лангерганса снижены.

Реакции системы врожденного иммунитета против ВПЧ опосредуются в основном через Toll-like рецепторы (TLR). Двуспиральная ДНК ВПЧ распознается преимущественно TLR9, и инициируется продукция α-, β- и γ- интерферонов. Активация TLR и синтез интерферонов приводят к нарушению экспрессии вирусных генов, снижению карциногенного потенциала. Туморогенные гены Е₆ и Е₇ ВПЧ 16-го типа отвечают за снижение экспрессии TLR9 клетками, что позволяет вирусной ДНК «ускользать» от факторов врожденного иммунитета. В диспластическом эпителии наблюдается повышение экспрессии TLR3, который обычно распознает РНК-содержащие вирусы. В малигнизированных эпителиальных клетках нарушается продукция γ-интерферона и ИЛ-10.

Макрофаги привлекаются в очаг заражения моноцитарным хемотактическим белком 1 (МСР-1) и макрофагальным воспалительным белком (МІРа3). Под действием ВПЧ продукция этих хемокинов снижается. Макрофаги могут инфильтрировать опухоль, агрегировать вокруг опухоли, распознавая клетки как чужеродные. Тумор-ассоциированные макрофаги усиливают пролиферацию опухолевых клеток, их миграцию, ангиогенез и ограничивают иммунный ответ. В клетках рака шейки матки, вызванного ВПЧ 16-го типа, отмечается существенное снижение NK-активирующих рецепторов NKр30 и NKр45, что уменьшает их цитолиз.

Механизмы врожденного иммунитета не всегда могут сдержать развитие инфекции. В таких случаях запускается адаптивная иммунная реакция, развивающаяся только в ответ на контакт с конкретным антигеном.

Инициаторами приобретенного иммунитета являются Th. При папилломавирусной инфекции отмечается нарушение баланса Тh1/Тh2. ВПЧ как внутриклеточный патоген должен индуцировать Тh1 ответ, однако у пациентов наблюдается активация продукции Тh2 цитокинов, что приводит к супрессии клеточного ответа и прогрессии поражений.

Такой фактор адаптивного иммунитета, как ЦТЛ, экспрессирующие CD8, распознают антиген в контексте главного комплекса гистосовместимости (МНС) 1-го класса, что обеспечивает основную роль в элиминации ВПЧ. У лиц с ВПЧ снижено число ЦТЛ в эпителиальных тканях. Кроме того, вирус обладает устойчивостью к данному типу лимфоцитов.

Субпопуляция регуляторных Т-клеток (CD4, CD25, Foxp3) в норме индуцирует состояние толерантности, а в условиях онкогенеза снижает иммунную защиту, секретируя ингибиторные цитокины. Активация регуляторных Т-лимфоцитов является плохим прогностическим фактором, поскольку при этом снижается пролиферация Тh и Т-цитотоксических клеток.

Гуморальный иммунитет стимулируется антигенпрезентирующими клетками и набором Тh2 цитокинов, зависит от CD4 Т-клеток, которые индуцируют продукцию антител В-клетками (МНС 2-го класса). Антитела при ВПЧ направлены преимущественно на L₁ капсидный белок, небольшое их количество вырабатывается к Е₂, Е₆, Е₇ и L₂. Большая часть антител относится к субклассу IgG1. Через 8-9 мес после первичного инфицирования у некоторых больных определяются нейтрализующие антитела (сероконверсия), но их уровни низки.

Заведующий кафедрой клинической иммунологии, аллергологии и общего ухода за больными Тернопольского государственного медицинского университета имени И. Я. Горбачевского, д.мед.н., профессор И. Я. Господарский выступил с докладом «Современные подходы к иммунокоррекции при инфекциях TORCH-комплекса».

Актуальность указанной темы определяется убиквитарностью (повсеместностью) TORCH-инфекций, их ролью в развитии хронических рецидивирующих воспалительных процессов с полиорганным поражением, ассоциацией реактивации возбудителей с иммунодефицитными состояниями.

Иммунодефицит характеризуется повышенной частотой неосложненных инфекционных заболеваний, вызванных обычными патогенами; частым развитием осложнений острых воспалительных заболеваний ЛОР-органов и дыхательных путей; рецидивами острого бронхита ≥ 4 раз в год; частыми обострениями хронических воспалительных заболеваний органов дыхания и мочеполового тракта (≥ 2 раз в течение года). Клиническими признаками недостаточности иммунитета являются:

• атипичное течение инфекционных заболеваний с резистентностью к стандартным схемам этиотропной и патогенетической терапии, необходимостью в назначении антибиотиков резерва и внутривенных инфузий противоинфекционных средств;
• развитие инфекций, вызванных слабовирулентными и атипичными возбудителями;
• частые рецидивы лабиального и/или генитального герпеса (≥ 4 раз в год);
• активизация вялых (латентных) инфекционных заболеваний с системными проявленими;
• развитие остеомиелита, менингита, сепсиса, перитонита ≥ 2 раз в течение жизни;
• микст-инфекции, смена инфекта во время заболевания;
• системные микозы;
• развитие гнойных/гнойничковых процессов кожи и/или внутренних органов.

При лечении инфекций у лиц с иммунодефицитными состояниями врачи, не являющиеся специалистами в области иммунологии, могут назначать фитоиммуностимуляторы, препараты микробного происхождения (лизаты, микросомальные фракции и др.), специфические иммуноглобулины. Обоснованным в таких ситуациях является применение индукторов интерферона.

К индукторам эндогенного интерферона нового поколения относятся акриданоны (стимулируют синтез ранних форм интерферона) и Лавомакс (индукция позднего интерферона).

Влияние Лавомакса (тилорона) на иммунитет:

• ингибирует синтез провоспалительных цитокинов;
• восстанавливает количество и активность Т-лимфоцитов;
• активизирует функцию NK-клеток;
• нормализует баланс Тh в пользу субпопуляции 1-го типа.

Стимуляция образования поздних интерферонов – это процесс длительного (до 6-8 дней) нарастания продукции противовирусных белков даже при одноразовом приеме.

И. Я. Господарский представил результаты собственного исследования сравнительной эффективности Лавомакса и циклоферона в лечении цитомегаловирусной инфекции. В испытание были включены лица (n = 37) с интерфероновым типом иммунодефицита. Из общего количества участников 15 получали циклоферон, 22 – Лавомакс (по 1 табл. в 1-й и 2-й день, а затем по 1 табл. через день; всего 20 табл. на курс лечения). С учетом репликации цитомегаловируса (обнаружение IgM и ДНК вируса) пациентам обеих групп назначали противовирусные средства прямого действия.

Согласно полученным результатам, у больных, получавших Лавомакс, определялся более высокий уровень α-интерферона с 10-го дня терапии, а также уровни цитокинов Th1 и Th2. Кроме того, после лечения Лавомаксом отмечена более низкая концентрация в крови маркеров репликации вируса.

Таким образом, авторы пришли к выводу, что Лавомакс обладает не только иммунотропным, но и прямым противовирусным действием. Его назначение приемлемо как для лечения обострений, так и для профилактики реактивации вирусов семейства Herpes.

Профессор кафедры микробиологии, вирусологии, иммунологии и клинической лабораторной диагностики, старший научный сотрудник НИИ иммунологии Южно-Уральского ГМУ МЗ РФ (г. Челя­бинск), д.биол.н. О. А. Гизингер выступила с докладом «Рациональная иммуномодулирующая терапия в лечении ВПЧ и оппортунистических инфекций у женщин репродуктивного возраста. Взгляд иммунолога на проблему».

В течение последних десятилетий получены доказательства того, что возникновению рака шейки матки предшествует наличие ВПЧ-инфекции. Показатели частоты возникновения онкологической патологии в зависимости от возраста имеют тенденцию к повышению в возрастной группе от 20 до 40 лет с последующим плато или незначительным повышением.

Основным фактором, обусловливающим такую тенденцию, является дисбаланс иммунологических показателей секретов репродуктивного тракта. Он проявляется в истощении резервных возможностей иммунокомпетентных клеток, дисфункции интерферонового статуса, дисбалансе в системе про- и противовоспалительных цитокинов. Длительная персистенция ВПЧ высокого онкогенного риска приводит к запуску многостадийного процесса трансформации, развитию дисплазии и рака шейки матки.

У 50-60% женщин с папилломавирусной инфекцией при обследовании высеваются Ureaplasma urealyticum, Gardnerella vaginalis, грибы рода Candida. При воспалительных заболеваниях урогенитального тракта инфицированность Mycoplasma hominis варьирует от 10 до 50%. Выделение микоплазм из канала шейки матки вне беременности не превышает 13,3%, при кольпитах 23,8%, при эктопиях шейки матки 37,9%, при привычном невынашивании беременности 24,4%. При эндометритах M. hominis в качестве единственного инфекционного агента обнаруживается в 7% случаев, вместе с U. urealyticum и хламидиями – у 44% пациенток.

При хронических инфекциях задача терапии состоит в активации иммунных факторов.

В настоящее время в клинической практике используются три основные группы иммуномодуляторов: экзогенные, эндогенные и химически чистые (синтетические). В группу экзогенных включены препараты микробного или растительного происхождения, нуклеиновые кислоты и др. К эндогенным препаратам относятся цитокины (интерфероны, ИЛ, индукторы интерферонов) и иммунорегуляторные пептиды. К последним принадлежат препараты тимического и костномозгового происхождения.

Одними из основных иммуномодуляторов, используемых в терапии заболеваний урогенитального тракта, являются индукторы интерферонов. Преимущества этих лекарственных средств заключаются в обеспечении физиологичного для организма синтеза всех типов интерферонов (α-, β-, γ-); в хорошем взаимодействии с другими препаратами, используемыми для лечения воспалительных заболеваний (эффект синергизма); в отсутствии антигенной активности. Однократное введение индуктора приводит к длительной продукции собственного интерферона в терапевтической дозе, что исключает возможность передозировки экзогенными препаратами интерферона. Кроме того, индукторы обладают способностью «включать» синтез интерферонов в клетках желудочно-кишечного тракта, глии, нейронах головного мозга.

Установление особенностей показателей местного и системного иммунитета у женщин с воспалительными заболеваниями, ассоциированными с ВПЧ и грибами рода Candida, обосновало воз­можность применения индукторов интерферонов (Лавомакс) для устранения иммунных дисфункций. С учетом изученности и безопасности этого препарата он включен в перечень жизненно важных лекарственных средств.

Режим назначения Лавомакса при терапии вульвовагинального кандидоза, уреамикоплазмоза на фоне папилломавирусной инфекции таков: 0,125 г в течение 2 дней, затем по 0,125 г с интервалом 48 ч (на курс 1,25-2,5 г).

Кроме иммуномодулирующего эффекта, Лавомакс проявляет прямую противовирусную активность в отношении широкого спектра вирусов. Механизм антивирусного действия Лавомакса заключается в связывании с ДНК и РНК вирусов, подавлении процессов синтеза вирусных нукле­иновых кислот, что приводит к ингибированию процессов репликации.

После лечения с применением иммуномодулятора в организме женщины происходит ряд клинико-иммунологических изменений: разрешение симптомов воспаления, изменение характера влагалищного отделяемого, уменьшение количества лейкоцитов в цервикальном канале, а также повышение уровней γ- интерферона, ИЛ-1α, ИЛ-1β, фактора некроза опухоли альфа.

Обзор подготовила Виктория Лисица