Особенности гиперплазии эндометрия в разные возрастные периоды

Представлен обзор литературы касательно возрастной динамики частоты встречаемости и структуры гиперпластических процессов эндометрия. Изложены результаты нескольких собственных исследований факторов, влияющих на развитие данной патологии.

Ключевые слова: гиперпластические процессы эндометрия, канцеропревенция, гормональная терапия.

Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) как потенциальный фактор формирования рака эндометрия представляют важную медико-социальную и многогранную практическую проблему [1, 2].

Ежегодно в мире выявляют примерно 150 тыс. новых случаев рака тела матки, из них 42 тыс. заканчиваются летально. Максимальная заболеваемость этой патологией отмечается в возрасте 65-69 лет и составляет 68,7 случая на 100 тыс. женщин. В 20-25 % случаев заболевание диагностируют в репродуктивном возрасте, при этом 65 % пациенток моложе 40 лет [3].

Особого внимания заслуживают вопросы терминологии, используемой для оценки различных видов ГПЭ (табл.1) [33].

Как известно, развитие эндометриальной аденокарциномы ассоциировано с ГПЭ. Тем не менее данные о их распространенности крайне малочисленны и незначительно представлены в литературных источниках. Это можно объяснить прежде всего отсутствием официальной регистрации этой патологии и сложностью проведения эпидемиологических исследований. Оценка частоты ее встречаемости играет важную роль не только в аспекте лечения гиперплазии эндометрия (ГЭ), ассоциированной с маточными кровотечениями, но и с позиции профилактики развития рака эндометрия.

Несмотря на многочисленные исследования и значительные успехи в изучении патогенеза ГПЭ, многие вопросы лечения и профилактики данной патологии до настоящего времени окончательно не решены.

Среди женщин моложе 45 лет с различными нарушениями репродуктивной функции железистая гиперплазия наблюдается в 6,6 % случаев, а при поликистозе яичников риск ГПЭ составляет 75-91 %. Известно, что хроническая ановуляция является фактором риска развития последних [4]. В то же время не у всех женщин, страдающих ан­овуляцией, развиваются структурные изменения эндометрия. ГЭ диагностируется и у пациенток с другими вариантами ановуляторной дисфункции [12].

Существенную помощь в выявлении патологии эндометрия может оказать трансвагинальная эхография, позволяющая визуализировать даже минимальные структурные нарушения (табл. 2) [34].

Эндометрий является органом-мишенью для половых гормонов из-за присутствия в нем специфических рецепторов. Сбалансированное гормональное воздействие через специфические цитоплазматические и ядерные рецепторы обеспечивает периодическое циклическое изменение слизистой оболочки матки. Расстройство гормонального статуса у женщин может привести к нарушению роста и дифференцировки клеточных элементов эндометрия и повлечь за собой развитие гиперпластических процессов.

В этом плане представляет интерес исследование, проведенное M.R. Dumanovskaya, G. E. Chernuha et al. [11]. Авторы выполнили ретроспективный анализ результатов гистологических исследований 11 219 образцов ткани эндометрия за 5-летний период (2003-2012 гг.). ГПЭ выявлены в 603 (5,4 %) случаях. Согласно представленным данным, за 5-летний период существенных колебаний частоты этой патологии и рака эндометрия не наблюдалось. Простая ГЭ (ПГЭ) диагностирована в 417 случаях, что составило 3,7 %. Комплексная ГЭ (КГЭ), отличие которой состоит в плотном расположении желез с измененной архитектоникой, обнаружена в 121 (1,1 %) случае. В 65 (0,6 %) образцах эндометрия зарегистрирована атипическая ГЭ (АГЭ). Простая АГЭ (11 случаев [0,1 %]) в структурном отношении имеет некоторое сходство с КГЭ. В 54 (0,5 %) случаях комплексной АГЭ выявлена атипия ядер клеток железистого эпителия в сочетании с изменениями их тинкториальных свойств. В 141 из 148 случаев рака эндометрия обнаружена эндометриальная аденокарцинома, которую относят к гормонозависимому раку 1-го типа, ассоци­ированному с развитием ГПЭ. В остальных семи случаях зарегистрированы муцинозный, серозно-­папиллярный, светлоклеточный и железисто-­плоскоклеточный рак.

ПГЭ наблюдалась примерно в 70 % случаев среди всех типов ГПЭ. Это является подтверждением того, что ПГЭ – наиболее часто встречающийся тип ГЭ. На долю КГЭ приходится приблизительно 20 % всех случаев ГПЭ, на долю АГЭ – соответственно 10 %.

В возрасте до 25 лет ГПЭ регистрировались у 3,4 % пациенток, в 26-30 лет отмечалось повышение частоты их выявления в два раза. В 31-40-летнем возрасте ПГЭ и КГЭ диагностировались приблизительно в 4 раза чаще по сравнению с показателями группы наиболее молодых пациенток и имели место у 16,1-19,4 и 12,7-14,7 % женщин соответственно. В позднем репродуктивном возрасте эти показатели возросли до 20 % и оставались достаточно стабильными в периоде менопаузального перехода. В постменопаузе регистрировалось снижение частоты ПГЭ и КГЭ до показателей возрастной группы 26-30 лет.

Авторами [11] отмечалось, что при АГЭ наблюдалась иная закономерность: наиболее часто таковая выявлялась в репродуктивном возрасте (31-40 лет). Данный показатель составил 15,6 и 20,1 % в возрастных группах 31-35 и 36-40 лет соответственно. Повышения частоты АГЭ в постменопаузе не выявлено, даже отмечена тенденция к ее снижению до 14 %.

Касательно возрастной динамики распространенности эндометриальной аденокарциномы наблюдалась иная картина. Эта патология обнаруживалась только у женщин старше 30 лет, ее частота варьировалась от 2 до 6 % в репродуктивном возрасте с существенным ростом в период менопаузы. В отличие от ГПЭ пик заболеваемости эндометриальной аденокарциномой (53,4 %) регистрировался в постменопаузе. Необходимо обратить внимание практического врача на то, что 13,5 % всех случаев эндометриальной аденокарциномы имели место у лиц репродуктивного возраста (от 31 до 45 лет).

В детородном возрасте практически у всех пациенток обнаруживалась высокодифференцированная эндометриальная аденокарцинома, в единичных случаях – умеренно- и низкодифференцированная ее формы.

Кроме того, в 69,7 % случаев ПГЭ обнаруживались диффузные изменения. На фоне неизмененного эндометрия стадии пролиферации или секреции в 2 раза реже встречались очаговые формы. Противоположная ситуация наблюдалась при КГЭ: диффузные изменения регистрировались лишь в 19 % случаев, очаговые – в 4 раза чаще (81 %).

Примерно в 45,1 % случаев очаги КГЭ наблюдались на фоне ПГЭ, гораздо реже (26,7 %) – на фоне неизмененного эндометрия стадии пролиферации или секреции, в 9,2 % случаев очаги КГЭ обнаруживались в полипах эндометрия (ПЭ).

По мере увеличения возраста пациенток частота выявления диффузной формы ПГЭ и очаговой формы КГЭ повышается, достигая пика в возрастном диапазоне 41-50 лет. Анализ распространенности очаговых форм ПГЭ по возрастным категориям указывает на отсутствие такого рода закономерности.

Подробный анализ структуры очаговых форм КГЭ показал, что пик частоты в возрастном диапазоне 41-50 лет регистрировался лишь в случае ее развития на фоне ПГЭ, а диагностика остальных очаговых форм не зависела от возраста.

В 2014 г. опубликована новая классификация опухолей женской репродуктивной системы (WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs), в которую вошла обновленная классификация ГПЭ, включающая бинарное деление на ГЭ без атипии и АГЭ [10].

В исследовании M. R. Dumanovskaya, G. E. Cher­nuha et al. [11] не использовалась ретроспективная оценка заключений, сделанных с применением прежней классификации ГПЭ, выделяющей четыре формы ГЭ (простую и комплексную ГЭ без атипии, а также простую и комплексную АГЭ). В то же время простая АГЭ выявлялась редко, ее соотношение к комплексной АГЭ равнялось 1:5, поэтому при анализе материала рассматривали простую и комплексную АГЭ как единую категорию. Такой подход соответствует современной классификации ГПЭ.

ГПЭ развиваются, как правило, на фоне абсолютной или относительной гиперэстрогении и значительно реже при ненарушенных гормональных соотношениях.

Исследование рецепторного статуса стероидных гормонов

Нами проведено исследование рецепторного статуса стероидных гормонов для оценки эффективности консервативной коррекции при различных формах ГЭ. Всего обследовано 97 пациенток. В первую группу включили 35 женщин репродуктивного возраста, во вторую – 62 женщины пременопаузального возраста. Для сравнения обследованы 13 пациенток без патологии эндометрия.

После тщательного сбора анамнеза проводили общеклиническое и гинекологическое обследование женщин. Пациенткам с патологией шейки матки выполняли расширенную кольпоскопию, цитологические исследования мазков с поверхности шейки матки и из цервикального канала на наличие атипических клеток, в некоторых случаях проводилась биопсия шейки матки. По показаниям у ряда лиц в амбулаторных условиях проведена аспирационная биопсия эндометрия с цитологическим исследованием материала. Также обследованием предусматривалось ультразвуковое сканирование с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчиков, гистероскопия и раздельное диагностическое выскабливание слизистой матки и цервикального канала. Основной задачей исследования было определение уровня цитозольных и плазмомембранных рецепторов стероидных гормонов.

В клеточных фракциях (плазматических мембран и цитозоля) ткани матки определяли содержание белка, связывание эстрадиола (Е₂) и прогестерона (Р₄) рецепторами Е₂ (RE) и Р₄ (RP) по методике EORTC Breast Cаncer Group. Фракцию плазматических мембран получали по методу M. Lintner – дифференциального центрифугирования с последовательными отмывками [4].

Дозировку и выбор гормональных препаратов определяли с учетом возраста женщин, выраженности нейрообменно-эндокринных расстройств, длительности существования гиперпластического процесса, частоты диагностических выскабливаний матки, характера предшествующей гормональной терапии, наличия экстрагенитальной и гинекологической патологии [5].

Результаты наших исследований иллюстрируют, что уровень цитозольных RE при ГПЭ в репродуктивном возрасте претерпевает значительные изменения по сравнению с таковым в группе контроля: максимальное повышение в 1,97 раза у женщин с атипической гиперплазией и снижение в 1,5 раза у пациенток в группе с полипами (р ≤ 0,05).

По мнению V. Smetnik [6], низкий уровень RЕ в цитозоле может быть связан с ингибированием их синтеза при высоких концентрациях эстрадиола в плазме крови. Кроме того, не исключена роль локальной гиперэстрогенемии, которая способствует формированию порочного круга по типу «стимуляции потребления». Концентрация цитозольных RP при ГПЭ повышена в группе контроля в большинстве случаев (максимально при атипической гиперплазии в 4,5 раза; р ≤ 0,05).

В пременопаузальном возрасте уровень рецепторов стероидных гормонов повышен в большинстве случаев, максимально – среди пациенток с железистой и атипической гиперплазией: RE – в 3,9 и 3,7 раза, RP – в 1,3 и 3,2 раза соответственно (р ≤ 0,05).

У женщин с ГЭ в репродуктивном возрасте соотношение RP/RE равно 3,1, в пременопаузальном – 1,7, тогда как в группах сравнения – 1,55 и 1,87 соответственно. Эти результаты показывают, что снижение концентрации RP, а также индекса RP/RE свидетельствует о злокачественности процесса и позволяет предположить резистентность к терапии гестагенами [7]. Значение показателя 3,1 в репродуктивном периоде (повышение RP/RE) считается прогностически благоприятным. В то же время снижение соотношения RP/RE в пременопаузе свидетельствует о более низкой вероятности успеха гормонотерапии. Сравнительная характеристика рецепторного профиля эндометрия пациенток первой и второй групп показывает повышение уровня RE при всех формах ГПЭ и снижение RP.

Наибольшая и достоверная разница в уровне RE обнаружена при ПЭ: во второй группе в 3,27 раза выше, чем в первой (р ≤ 0,05). Как предполагают O. Makarov et al. [9], эти изменения в пременопаузе связаны с определенным гормональным влиянием в этом возрасте, более длительным течением заболевания, неоднократными диагностическими выскабливаниями и курсами заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в анамнезе. Повышенный уровень рецепторов стероидных гормонов определяется в ткани эндометрия у пациенток с АГЭ (в пременопаузальном возрасте уровень RE при железистой гиперплазии незначительно выше такового при атипичной). Наиболее высокий процент проб с отсутствием одного или обоих типов рецепторов зарегистрирован среди женщин с ПЭ.

Всем пациенткам после тщательной оценки данных анамнеза, результатов клинико-инструментального и морфологического исследований с учетом рецепторного профиля эндометрия индивидуально подбиралась комплексная терапия с обязательным включением гормональных препаратов [13].

Больным репродуктивного возраста назначали дуфастон по 5 мг с 5-го по 25-й день менструального цикла или с 15-го по 25-й день по 10 мг в течение 5 мес.

Лицам с ПЭ и гиперплазией на фоне гистологически подтвержденного хронического эндометрита проводили комплексную этиотропную терапию.

Самые лучшие результаты регистрировались у пациенток репродуктивного периода. Из 35 женщин детородного возраста у трех (8,5 %) наблюдалось отсутствие или недостаточный эффект терапии. У одной пациентки имел место рецидив ГЭ через 1 год и 8 мес наблюдения.

В пременопаузальном периоде недостаточный эффект терапии отмечен у девяти (14,5 %) женщин и отсутствие эффекта у четырех (6,4 %). Отрадным являлось то, что ни в одном случае не выявили рак эндометрия или переход патологии в более тяжелую форму.

Известно, что половые стероиды влияют на содержание рецепторов в тканях-мишенях: эстрогены стимулируют синтез RE и RP, гестагены подавляют его [9]. Исследование показало, что количество положительных биоптатов после ЗГТ уменьшилось почти в 2 раза. В первой группе 15 (42,8 %) биоптатов эндометрия у пациенток с железистой гиперплазией были рецептор-положительными (RE+/RP+) после лечения, в то время как до лечения – 24 (68,5 %); у пациенток с АГЭ – пять (14,5 %) и девять (25,7 %) соответственно. До терапии отсутствовали один или оба типа рецепторов у 78 % женщин с ПЭ, после лечения – у 86 %.

В распознавании и связывании половых стероидов клеткой-мишенью важным является функционирование плазмомембранных рецепторов. В связи с этим для АГЭ и железисто-фиброзных полипов наряду с цитозольными определяли и плазмомембранные рецепторы стероидных гормонов (пRE и пRP).

В ходе исследования обнаружено, что содержание рецепторов эстрадиола и прогестерона в плазматических мембранах достоверно выше (в 41,7 и 17,5 раза соответственно) при АГЭ (р ≤ 0,05).

Проведенный анализ биоптатов эндометрия у пациенток с неполным эффектом ЗГТ и рецидивом свидетельствует об отсутствии одного или обоих типов рецепторов. В итоге ЗГТ оказала положительное влияние на клиническую картину и динамику морфологических изменений примерно в 85 % наблюдений, что не соответствует частоте выявления рецепторов стероидных гормонов в образцах тканей. Таким образом, проведенный анализ демонстрирует, что чувствительность эндометрия к половым стероидам не всегда определяет эффективность гормональной терапии ГПЭ: больше чем в половине случаев при низком уровне рецепторов стероидных гормонов в ткани эндометрия (и даже при их отсутствии) происходит клиническое и морфологическое улучшение вплоть до выздоровления пациенток. Наши данные совпадают с результатами других авторов [9].

Исследование индукторов риска ГПЭ

Целью следующей нашей работы было изучение индукторов риска ГПЭ у женщин репродуктивного возраста, страдающих хронической ановуляцией с нарушением менструальной функции.

В течение 2003-2007 гг. проведено клиническое обследование 111 пациенток в возрасте от 18 до 45 лет с жалобами на нарушение менструальной функции на протяжении 2-3 лет. Отсутствие овуляции в течение ≥ 6 мес служило основанием для постановки диагноза хронической ановуляции.

Признаками ановуляции считали отсутствие желтого тела при динамическом ультразвуковом наблюдении, монофазный характер кривой базальной температуры. Диагноз ановуляции подтверждался на основании гистологического исследования биопсии эндометрия. Ни одна из обследованных пациенток в течение предшествующих 6 мес не получала ЗГТ.

В данную работу не были включены лица с гипо- и гипергонадотропной аменореей, гиперпролактинемией, врожденной гиперплазией коры надпочечников, органическими заболеваниями репродуктивной системы. Группу контроля составили 20 женщин репродуктивного возраста с нормальным овуляторным менструальным циклом.

Проводилось общеклиническое и гинекологическое обследование, УЗИ в динамике. Исследование выполняли на 3-5-й день от начала спонтанной менструации или менструальноподобной реакции либо на фоне аменореи. Определяли сывороточный уровень лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, свободного тестостерона, Е₂ и глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС). Всем пациенткам проводили морфологическое исследование эндометрия, полученного при гистероскопии. Забор материала осуществляли в условную вторую половину цикла или на фоне аменореи. Полученные результаты обрабатывали методами вариационной статистики.

Для определения различий между полученными результатами использовали метод определения критерия χ². Статистически значимыми являлись отличия при р < 0,05 и при р < 0,01. Связь между изучаемыми показателями оценивали по результатам корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Спирмена.

Участницы исследования были разделены на четыре группы: первую составили 49 лиц с яичниковой гиперандрогенией; во вторую вошли 23 пациентки с рецидивирующими фолликулярными кистами или персистирующими фолликулами; в третью – 14 пациенток со сниженной эстрогенпродуцирующей функцией яичников; в четвертую включили 25 женщин, у которых на фоне ановуляции гормональные показатели были в пределах референтных величин.

Публикации многих авторов [8, 14-17] показывают, что одними из основных патогенетических индукторов развития яичниковой гиперандрогении являются гиперинсулинемия и инсулинорезистентность. В соответствии с результатами проведенных гормональных исследований уро­вень ЛГ у пациенток первой группы был на верхней гра­нице нормы или превышал ее, соотношение ЛГ/ФСГ – > 2,7 (3,0 ± 0,2). В плазме крови содержание общего тестостерона и индекс свободного тестостерона были повышены по сравнению с группой контроля и женщинами других групп (р < 0,01). У большинства (91,7 %) пациенток при УЗИ диагностировались признаки поликистозных яични­ков. Гиперпластические процессы эндометрия выявлены почти у половины больных, причем у многих из них – сложная ГЭ (СГЭ).

Во второй группе характерной особенностью было наличие абсолютной гиперэстрогении функ­ционального происхождения. У всех пациенток во время проведения УЗИ обнаружены фолликулярные кисты яичников или персистирующие фолликулы, при определе­нии гормональных параметров – относительная и абсолютная гиперэстрогения: содержание Е₂ в плазме кро­ви (452,0 ± 24,9 пмоль/л) было выше, чем в группе кон­троля. ГПЭ диагностированы у 92,7 % женщин.

Гормональные параметры у обследованных третьей группы характеризовались гипоэстрогенией. У них зарегистрированы более низкий уровень общего Е₂ (91,7 ± 10,7 пмоль/л) и индекс свобод­ного Е₂, чем у здоровых женщин и пациенток других групп (р < 0,01). В этой группе ГПЭ не обнаружены.

У лиц четвертой группы гормональные параметры были в пределах референтных величин, однако были нарушены их соотношения в основном из-за снижения концентрации ГСПС (р < 0,05 при сравнении с контрольной группой). ПГЭ диагностировалась у 61,2 % лиц. Следовательно, ГПЭ встречались у пациенток с абсолютной или относительной гиперэстрогенией и не были характерны для женщин со снижением эстрогенпродуцирующей функции яичников. Результаты проведенных исследований подтверждают роль относи­тельной и абсолютной гиперэстрогении в форми­ровании ГПЭ. Тем не менее гиперэстрогения требует уточнения как минимум трех факторов: ко­личественной оценки эстрогенного влияния, роли биологически активного эстрадиола, длительности эстрогенных воздействий.

В этом плане ученые N. Pobedinsky, I. Kuznetsova et al. [18] предположили, что детальная оценка гиперэстрогении позво­лит оценить риск развития ГПЭ у женщин с ановуляцией. При определении содержания Е₂ в группах обнаружено, что наи­более высокие его значения отмечаются у пациенток с ПГЭ (377,7 ± 16,87 пмоль/л; р < 0,05). При сравнении величин об­щего эстрадиола у женщин с эндометрием в стадии пролиферации и с СГЭ не обнаружено существенных различий (287,6 ± 18,7 и 291,7 ± 36,5 пмоль/л соответственно). Результат вполне закономерный, так как уровень Е₂ у пациенток, у которых эндометрий не имел призна­ков функциональной активности, был достоверно ниже, чем у лиц с эндометрием в стадии проли­ферации. Полученные результаты согласуются с общеизвестными представлениями о стиму­лирующем действии Е₂ на клеточную про­лиферацию и о его значении в развитии ГПЭ. Исследователи [18] указывают, что этот гормон обладает митогенным действием на эндо­метрий, способствует экспрессии RE. Как сообщают H. Niikura et al. [19], Е₂ увеличивает локальную секрецию полипептидных индукторов роста, что повышает чувствительность ткани к гормональному воздействию, причем прямая зависимость между аб­солютными показателями содержания Е₂ в плазме крови и морфологической картиной гиперплазированного эндометрия отсутствует.

Весьма значимые отличия зарегистрированы при анализе величин биодоступного Е₂, рассчитанного по его от­ношению к ГСПС (индекс свободного Е₂). Самые низкие его значения обнаружены у женщин без ГПЭ (6,3 ± 0,9; р < 0,05), причем не выявлено взаимосвязи со структурными особенностями эндометрия.

Итак, у женщин с ГПЭ отмечены достоверные от­личия величин свободного Е₂ всоответствии с видом гиперплазии. Этот показатель был самым высоким у больных СГЭ с атипией (12,3 ± 0,8), ниже при СГЭ без атипии (9,9 ± 0,7; р < 0,05) и еще ниже при ПГЭ (7,7 ± 0,5; р < 0,01). Таким об­разом, выраженность эстрогенного воздействия считается существенным индуктором развития ГЭ. Необходимо обратить внимание, что повышение уровня общего Е₂ значимо в формировании ПГЭ, а разви­тие СГЭ возникает на фоне нормальной концен­трации общего Е₂, однако при повышении его биодос­тупности. Повышение соотношения Е₂/ГСПС > 8 приводит к возрастанию относительного риска ГПЭ почти в 2 раза. Безусловно, полученные данные нельзя трактовать с позиции патогенеза разных вариантов гиперплазии в зависимости от величин эстрогенного влияния. Различия в уровне биодоступного Е₂ при ПГЭ и СГЭ нельзя считать основанием для утверждения роли данного фактора как основного в формировании выраженности гиперплазии, поскольку содержа­ние свободных эстрогенов определяется не только содержанием в крови общего Е₂, но и количеством ГСПС [11].

Ряд ученых [8, 20, 21] информируют, что уровень ГСПС регулируется многими факторами. При нормальной массе тела эстрогены сти­мулируют выработку ГСПС печенью, однако при гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, ожире­нии, т.е. при наличии метаболических нарушений, содержание в плазме крови ГСПС снижается. Следовательно, как указывают исследователи [11, 22], уменьшение величин ГСПС явля­ется, с одной стороны, фактором, способствующим повышению биодоступности эстрадиола, с другой – показателем, отражающим наличие и тяжесть метаболических нарушений. Поэтому для женщин с яичниковой гиперандрогенией характерно сни­жение величины ГСПС и повышение содержания свободных стероидов. У данной категории пациенток гиперинсулинемия тоже может способство­вать формированию ГПЭ, непосредственно воз­действуя на эндометрий. Кроме того, авторами [23, 24] доказано прямое стимулирующее влияние на эндометрий инсулина и ин­сулиноподобного фактора роста, количество и биодоступность которых при гиперинсулинемии увеличены.

Многие ученые [25, 26] сообщают, что гипер­андрогения усиливает стимулирующее действие эпидермального фактора роста на пролиферацию эндометрия. Также имеются данные об увеличении количества рецепторов ЛГ в гиперплазированном эндометрии, что может свидетельствовать о непосредственном уча­стии этого гипофизарного гормона в развитии ГПЭ. Следовательно, при гиперандрогении повышение биодос­тупности Е₂ считается одним из факторов комплекс­ного воздействия на состояние слизистой тела матки.

Продолжительность эстрогенного действия на эн­дометрий оценивалась по предполагаемой длительности ановуляторных дисфункций. Самая большая длительность нарушений цикла регистрировалась у пациенток с СГЭ и атипией. Независимо от типа ановуляции риск развития СГЭ возрастал в 2,8 раза при длительности ановуляции более 10-12 лет.

Необходимо акцентировать внимание практического врача на том, что формирование СГЭ у пациенток первой группы начиналось при мень­шей длительности ановуляции по сравнению с лицами второй группы (14,4 ± 1,3 и 21,0 ± 1,1 года соответственно; р < 0,05), в то время как развитие ПГЭ в первой группе происходило при более длительном сроке ановуляции, чем во второй (11,9 ± 1,5 и 6,3 ± 1,6 года соответственно; р < 0,05). Следовательно, СГЭ при яичнико­вой гиперандрогении развивается раньше, чем при абсолютной гипер­эстрогении [18].

Необходимо оценивать и возраст пациентки в соответствии с длительностью ановуляции. К 30-34 годам длитель­ность ановуляции у женщин всех групп достигает того срока, при котором возникает патология эндометрия, и результаты исследований свидетельствуют, что 72 % случаев СГЭ приходится на эту возрастную группу. Проведенные испытания согласуются с результатами ученых, занимающихся этой проблемой [18].

При анализе клинической картины различных гиперпластических процессов эндометрия было выявлено, что характер менструальной дисфукнции имеет свои проявления в зави­симости от строения эндометрия и практически не связан с типом ановуляции. Так, у 60 % пациенток с эндометрием без признаков гиперпролиферации чаще других типов нарушений отмечалась олигоменорея в сочетании с эпизодическими периодами вторичной аменореи (р < 0,01) [18]. У 87 % больных с ПГЭ достоверно чаще наблюдалась олигоменорея, чередующая­ся с эпизодами ациклических кровотечений (р < 0,01).

Принимая во внимание, что олигоменорея является са­мым мягким нарушением цикла, такие женщины в течение продолжительного времени не обращаются к врачу, соответственно увеличивается и длительность ановуляции и повышается риск развития тяжелых видов гиперплазии. В связи с этим практическому врачу необходимо обратить внимание на пациенток, страдающих олигоменореей, особенно в возрасте 30 лет.

Исследования еще раз демонстрируют роль гиперэстрогении в развитии ГПЭ. Выявлены различия в патогенезе и клинической картине ПГЭ и СГЭ. Очевидно, что для развития ПГЭ ги­перэстрогения является необходимым и достаточ­ным условием, в то время как для развития СГЭ, в т.ч. с атипией, это состояние является не­обходимым, но недостаточным условием[18].

Исследования показывают, что дополнительными индукторами для развития СГЭ на системном уровне следует считать гиперинсулинемию, которая опосредовано и прямо стимулирует пролиферацию и угнетает апоптоз в эндометрии [28, 29]. Следует помнить, что важную роль играют локальные изменения эндометрия, приводящие к извращенной реакции ткани на гормональное и паракринное воздействие.

Исследование эффективности метформина и ксеникала

В следующей нашей работе целью было изучение эффективности метформина и ксеникала в лечении метаболических расстройств у пациенток с ГПЭ, страдающих ожирением.

В процессе испытания было проведено обследование 37 пациенток с ГПЭ в возрасте от 40 до 47 лет (средний возраст 42 ± 2 года). В исследование включались женщины при наличии подтвержденной ГЭ (простой, без атипии и сложной, с атипией и без нее) и с индексом массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м². Критериями исключения из исследования были рак эндометрия и противопоказания к применению метформина и ксеникала.

Всем больным проводили клинико-лабораторное, общеклиническое обследование, изучение антропометрических данных. Степень ожирения определяли по величине ИМТ: 25-29,9 кг/м² трактовали как избыточную массу тела; 30-34,9 кг/м²– первая степень ожирения, при 30-39,9 кг/м² – ­вторая степень; при ИМТ ≥ 40 кг/м² – третья степень.

Характер ожирения определяли по соотношению окружности талии и бедер. При значении этого показателя < 0,85 диагностировали женский тип ожирения, > 0,85 – андроидный.

Через 180 дней лечения метформином изучали показатели жирового и углеводного обмена: уровень триглицеридов, общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеинов высокой плотности, глюкозы. Забор крови из локтевой вены производили после 12-часового голодания. Уровень глюкозы в сыворотке крови определяли с помощью глюкозотолерантного теста натощак, через 60 и 120 мин после приема глюкозы.

Перед гистероскопией выполняли трансвагинальное ультразвуковое сканирование. Оценивали размеры и структуру эндометрия, состояние яичников и матки. В зависимости от морфологических изменений эндометрия пациентки были разделены на две группы: 15 женщин с ПГЭ, без атипии (первая группа) и 22 пациентки со СГЭ, с наличием и/или отсутствием атипии (вторая группа). Испытуемые первой группы получали марвелон, второй – дуфастон в течение 180 дней в непрерывном режиме.

Каждую группу разделили на две подгруппы. Женщинам подгрупп 1а и 2а с целью снижения ИМТ назначали метформин по 850 мг в течение 15 дней. Затем на протяжении 5 мес в следующем месяце – ксеникал 120 мг (1 капсула 3 раза во время еды). Пациентки 1б и 2б подгрупп адъювантную терапию не получали.

Всем женщинам рекомендовали гипокалорийную диету с ограничением жиров. В динамике проводили оценку морфограммы, параметров жирового и углеводного обмена, результатов УЗИ органов малого таза, аспирационной биопсии.

Большую (91,7 %) часть первой группы составляли женщины пременопаузального возраста. В 57,5 % случаев у них наблюдались рецидивы ПГЭ, по поводу которых проводились курсы лечения комбинированными оральными контрацептивами.

На момент обследования у 45,7 % женщин регистрировалась метроррагия, у 29,7 % – меноррагия и у 24,6 % – менометроррагия.

При гистологическом исследовании биоптатов у всех пациенток была диагностирована ПГЭ. На фоне приема марвелона наблюдалась положительная динамика морфограммы и биохимических показателей.

Назначение метформина с последующим переходом на ксеникал на фоне приема дуфастона оказывало выраженное положительное воздействие на метаболизм, которое заключалось в достоверном снижении ИМТ (р < 0,05), уровня ОХС, ХС ЛПНП и триглицеридов (р < 0,05). Средняя продолжительность менструального кровотечения на фоне применения дуфастона к концу 4-го месяца достоверно уменьшилась до 5,3 ± 1,2 дня (р < 0,001).

По результатам УЗИ, проведенного через 2; 4 и 6 мес после приема дуфастона, обнаружено, что толщина эндометрия при приеме марвелона оказалась достоверно меньшей (р < 0,001), чем до начала лечения.

Наши исследования согласуются с результатами D. Wildemeers et al. [25], продемонстрировавшими эффективность данного метода лечения ПГЭ. Био­псия эндометрия аспирационным методом взята через 6 мес применения дуфастона, и ни в одном случае не выявлен рецидив ГПЭ; у девяти пациенток зарегистрирована неполноценная фаза секреции, у четырех – фаза пролиферации, у одной – обнаружен гипопластический эндометрий.

Средний возраст пациенток второй группы (с СГЭ) составил 42 ± 0,7 года, из них 54,7 % находились в репродуктивном возрасте (39-43 года). У 9 % исследуемых женщин в анамнезе имела место ПГЭ.

У исследуемых нами женщин наблюдались различные нарушения менструального цикла: у 82,7 % – аномальные маточные кровотечения, у 21,5 % – олигоменорея, включая опсоменорею (7 % случаев).

На фоне монотерапии дуфастоном увеличение массы тела на ≥ 1 кг (в среднем 1,99 ± 1,1 кг) к концу курса терапии было зарегистрировано у семи женщин. В этой же группе наблюдалось повышение уровней ОХС и глюкозы (р < 0,05). Следовательно, зарегистрировано негативное влияние дуфастона на параметры углеводного и жирового обмена, которое полностью нивелировалось назначением метформина. Добавление ксеникала к терапии дуфастоном приводило к уменьшению массы тела. После 6 мес терапии дуфастоном в сочетании с метформином и ксеникалом потеря массы тела в среднем оставила 1800-2000 г, что выразилось в достоверном снижении ИМТ (р < 0,05). Кроме того, было выявлено снижение уровня ОХС (р < 0,01). При совместном применении метформина, ксеникала и дуфастона не отмечалось изменений углеводного обмена, зарегистрированных в группе пациенток, получавших только дуфастон.

Через 180 дней после применения дуфастона у 55,7 % пациенток наблюдалась аменорея, а у 37,7 % – скудные кровянистые ациклические выделения. При исследовании биоптатов по окончании терапии у двух женщин, получавших дуфастон в сочетании метформином и ксеникалом, была выявлена ПГЭ, у семи – эндометрий в стадии пролиферации, а у двух – в стадии секреции; у четырех – без пролиферативной активности.

Таким образом, метформин и ксеникал являются препаратами выбора в коррекции показателей метаболизма и массы тела у пациенток с ГПЭ и ожирением, так как они позволяют избежать отрицательного влияния гормональных препаратов на жировой и углеводный обмен, а также улучшить переносимость ЗГТ, провести лечение ожирения и метаболического синдрома, что в свою очередь позволяет снизить риск повторных эпизодов ГПЭ и рака эндометрия.

При отсутствии клинического и морфологического эффектов консервативного гормонального лечения в течение 90 дней предусматривается хирургическое вмешательство. Как правило, выполняются малоинвазивные трансцервикальные операции – абляция и резекция эндометрия. Предпочтение следует отдавать лазерной абляции эндометрия как менее травматичной и более безопасной операции.

Результаты исследований N. Hоwlаder [26] свидетельствуют, что за последние 20 лет заболеваемость раком эндометрия повысилась примерно на 50 %. В настоящее время в структуре онкогинекологической патологии рак эндометрия занимает второе место после рака молочной железы. S. Reed et al. [27] в 2009 г. опубликовали результаты популяционного исследования касательно возрастной частоты различных типов ГПЭ (63 688 образцов эндометрия). Авторы [27] информируют, что обобщенная частота ГПЭ составила 133 случая на 100 тыс. пациенток, пик заболеваемости (386 на 100 тыс. женщин) пришелся на возрастную категорию 50-54 года, минимум (6 на 100 тыс. лиц) – на возраст до 30 лет.

Частота выявления ПГЭ за 5-летний период составила 3,7 %, КГЭ – 1,1 %, АГЭ – 0,6 %, эндометриальной аденокарциномы – 1,3 %. Результаты исследования авторов [11] незначительно превышают показатели заболеваемости, полученные при обследовании 3006 женщин с маточными кровотечениями в пременопаузе. Частота ПГЭ, по данным исследования S. Iram et al. [28], составила 1,9 %, КГЭ – 0,5 %, АГЭ – 2 %, рака эндометрия – 0,7 %. Схожие результаты получены в исследованиях, посвященных изучению частоты встречаемости АГЭ. Так, по данным ряда авторов [29, 30], таковая составила 0,54-1,8 %. Среди всех типов ГПЭ преобладает ПГЭ – примерно 70 %. Соотношение заболеваемости ПГЭ, КГЭ и АГЭ можно представить как 7:2:1. Однако, S. Reed et al. [27] получили несколько другие результаты. Соотношение заболеваемости ПГЭ, КГЭ и АГЭ в приведенной работе равнялось 3,5:3,7:1, т.е. ПГЭ и КПЭ были представлены в равных долях. По-видимому, эти данные связаны с разными подходами к оценке морфологической картины эндометрия, поскольку ПГЭ чаще носит диффузный характер в то время как КГЭ – очаговый [11].

Исследователями были оценены возрастные пики заболеваемости различными типами ГПЭ. Пик ПГЭ и КГЭ был отмечен в возрасте менопаузального перехода (у женщин 46-54 лет), что согласуется с данными мировой литературы. В то же время имеются публикации, в которых отмечается, что пик АГЭ приходится на возраст 35-40 лет [11], а по данным других авторов – на постменопаузу [27, 29, 31, 32].

Таким образом, отсутствие снижения частоты встречаемости ГПЭ, достаточно высокий процент возникновения атипии в репродуктивном возрасте обусловливают необходимость проведения программы канцеропревенции, включающей квалифицированную морфологическую оценку эндометрия, выделения групп высокого онкологического риска и совершенствования подходов к терапии.

Список использованной литературы

1. Guo L. N. Atypical hyperplasia and complex hyperplasia of endometrium in women of reproductive age. Chung Hua Fu Chin 1993; 28: 725-727.

2. Horn L. C., Bilek K. et al. Endometriale Hyperplasien: sifikation, prognostische Bedeutung und Therapie. Zbl Gynak 1997; 119 (6): 251-259.

3. Пальцев М. А., Аничков Н. М. Патологическая анатомия. Т. 2. Москва: Медицина, 2001. 528 с.

4. Lindahl B. Steroid receptor concentrations as a prognostic factor in atypical endometrial hyperplasia. Anticancer Res 1998; 18 (58): 3793-3795.

5. Trope C. G. Endometrial hyperplasia – diagnosis and treatment. Tidsskr Nor Laegeforen 1999; 119 (14): 2030-2034.

6. Smetnik V. P., Kushlinsky V. P., Chernuha G. E., Gerstein E. S., Epidermal growth factor receptor with adenomatous hyperplasia of the endometrium and the effect of therapy agonist of gonadotropin-releasing hormone. Obstetrics and Gynecology 1999; 3: 43-47.

7. Martin R., Lehmann E., Leitsmann H. Hormonrezeptorstatus bei adenomatoser Hyperplasie des Endometriums und Endometriurnkarzinom. Zbl Gynakol 1990; 112 (16): 1031-1038.

8. Nestler J. E., Jakubowicz D. J. Decrease of ovarian cytochrome Р450с17 alpha activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1996; 335: 617-623.

9. Makarov O. V. Endometrial hyperplastic processes, diagnostics and treatment, taking into account the profile of the receptor. Obstetrics and Gynecology 2003; 3: 32-36.

10. Kurman R. J., Carcangiu M. L., Herrington C. S., Young R. H., eds. WHO Classification of tumours of the female reproductive organs. 4th ed. World Health Organization; 2014; 316.

11. Dumanovskaya M. R., Chernuha G. E., Asaturova A. V., Kogan E. A. The incidence of endometrial hyperplasia and structure at different ages. Obstetrics and Gynecology 2015; 3: 32-36.

12. Чернуха Г. Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение)// автореф. дисс. д.м.н. – Москва.1999.

13. Gorchev G., Milkov V., Popov I. et al. The formulation of the current management of patients with atypical hyperplasia. Akush Ginekol (Sofiia) 1993; 32 (3): 30-31.

14. Cara J. F., Rosenfield R. L. Insulin-like growth factor I and insulin potentiate luteinizing hormone-induced androgen synthesis by rat ovarian thecal-interstitial cells. Endocrinology 1988; 123: 733-739.

15. Dunaif A., Givens J. R., Haseltine F. P., Merriam G. R., eds. Polycystic Ovary Syndrome. Oxford: Blackwell Scientific Publications 1992; 238-347.

16. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocrinol Rev. 1997; 18: 774-800.

17. Holte J., Bergh T., Berne C., Berglund L., Lithell H. Enhanced early insulin response to glucose in relation to insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome and normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 78: 1052-1058.

18. Pobedinsky N. M., Kuznetsova I. V., Tomilova M. V. The development of endometrial hyperplastic processes in chronic anovulation. Obstetrics and Gynecology. 2007; 1: 30-34.

19. Niikura H., Sasano H., Kaga K. et al. Expression of epidermal growth factor family proteins and epidermal growth factor receptor in human endometrium. Hum Pathol. 1996; 27 (3): 282-289.

20. Leenen R., van der Kooy K., Seidell J. C.et al. Visceral fat accumulation in relation to sex hormones in obese men and women undergoing weight loss therapy. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 78: 1515-1520.

21. Pasquali R., Casimirri F., Plate L. et al. Characterization of obese women with reduced sex hormone-binding globulin concentrations. Horm Metab Res. 1990; 22: 303-306.

22. Toprak S., Yonem A., Cakir B., Guler S. et al. Insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovary syndrome. Horm Res. 2001; 55 (2): 65-70.

23. Giudice L. C. Growth factors and growth modulators in human uterine endometrium: their potential relevance to reproductive medicine. Fertil Sterill. 1994; 61: 1-17.

24. Lin J., Li R., Zhou J. The influence of insulin on secretion of IGF-I and IGFBP-I in cultures of human endometrial stromal cells. Chin Med J (Engl) 2003; 116 (2): 301-304.

25. Wildemeersch D. Dhont M. Treatment of nonatypical and atypical endometrial hyperplasia with a levonorgestrel-releasing intrauterine system. Amer J Obstet Gynecol 2003; l88 (5): 1297-1298.

26. Howlader N., Noone A. M., Krapcho M., Garshell J., Neyman N., Altekruse S. F. et al., eds. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2013.

27. Reed S. D., Newton K. M., Clinton W. L., Epplein M., Garcia R., Allison K. et al. Incidence of endometrial hyperplasia. Am J Obstet. Gynecol 2009; 200 (6): 678. e1-6.

28. Iram S., Musonda P., Ewies A. A. Premenopausal bleeding: when should the endometrium be investigated? – A retrospective non-comparative study of 3006 women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010; 148 (1): 86-89.

29. Gol K., Saracoglu F., Ekici A., Sahin I. Endometrial patterns and endocrinologic characteristics of asymptomatic menopausal women. Gynecol. Endocrinol. 2001; 15: 63-67.

30. Ewies A. A., Musonda P. Managing postmenopausal bleeding revisited: what is the best first line investigation and who should be seen within 2 weeks? A cross-sectional study of 326 women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 153 (1): 67-71.

31. Sirimusika N., Peeyananjarassri K., Suphasynth Y., Wootipoom V., Kanjanapradit K., Geater A. Management and clinical outcomes of endometrial hyperplasia during a 13-year period in Songklanagarind Hospital. J Med Assoc Thai 2014; 97 (3): 260-266.

32. Epplein M., Reed S. D., Voigt L. F., Newton K. M., Holt V. L., Weiss N. S. Risk of complex and atypical endometrial hyperplasia in relation to anthropometric measures and reproductive history. Am. J. Epidemiol 2008; 168 (6): 563-570.

33. Kirillova E. N., Grishenkova L. N. Classification of endometrial hyperplastic processes: morphological aspects. Bashkir State Medical University.

34. url:https://www.health-ua.org/img/directories/ginekolog/tabl/7_51.gif

Особливості гіперплазії ендометрія в різні вікові періоди

П. М. Веропотвелян, В. В. Радченко, І. В. Гужевська, І. С. Цехмістренко, Л. А. Жабицька, С. П. Яручик, П. С. Горук

Представлено огляд літератури щодо вікової динаміки частоти та структури гіперпластичних процесів ендометрія. Викладено результати декількох власних досліджень факторів, що впливають на розвиток даної патології.

Ключові слова: гіперпластичні процеси ендометрія, канцеропревенція, гормональна терапія.

Features of endometrial hyperplasia in different age periods

P. N. Veropotvelyan, V. V. Radchenko, I. V. Guzhevskaya, I. S. Tsekhmistrenko, L. A. Zhabitskaya, S. P. Yaruchik, P. S. Goruk

A review of the literature on the age dynamics of incidence and structure of the endometrial hyperplasia is presented. The results of several own studies of factors affecting the development of this pathology are exposed.

Keywords: endometrial hyperplasia, cancerоprevention, hormonal therapy.