Аспекти лікування захворювань шийки матки, асоційованих із папіломавірусною інфекцією

Проведено клініко-лабораторне обстеження жінок репродуктивного віку з патологією шийки матки та папіломавірусною інфекцією. Виявлено широкий спектр інфекційних збудників, які контамінують слизову шийки матки, а також залежність стану її мікроекології від цитологічних показників. Досліджено ефективність препаратів Лавомакс та Гексикон у лікуванні захворювань шийки матки, асоційованих з папіломавірусною інфекцією. Доведено, що запропонована схема лікування забезпечує виражений клінічний ефект при ураженнях шийки матки вірусом папіломи людини.

Ключові слова: захворювання шийки матки, папіломавірусна інфекція, мікробіоценоз, цитологічні зміни слизової шийки матки, Лавомакс, Гексикон.

Проблема розробки та впровадження ефективних методів діагностики і лікування жінок із патологією шийки матки (ШМ) є однією з найбільш актуальних у сучасній медицині. Це зумовлено зростанням частоти захворювань ШМ та невисокою ефективністю загальноприйнятої терапії.

Етіологія та патогенез захворювань ШМ є складними і недостатньо вивченими [1-3]. Більшість авторів відмічають етапність і стадійність патологічних змін ШМ у процесі канцерогенезу. Серед причин, що призводять до захворювань ШМ, виділяють генетичні; механічні травми та хімічні впливи на ШМ; гормональні порушення; інфекції ШМ і піхви, особливо вірусної та хламідійної етіології; розлади імунного статусу [1, 3, 4].

Дослідження останніх років показали, що слизова оболонка ШМ досить часто уражається вірусом папіломи людини (ВПЛ) [5-7]. У міжнародному мультицентровому дослідженні хворих на рак ШМ у 95 % випадків було виявлено папіломавірусну інфекцію (ПВІ) [2, 5, 8, 9]. Для ВПЛ характерною є здатність до тривалого латентного перебування в організмі людини, безсимптомний та атиповий перебіг інфекції, що ускладнює діагностику та проведення адекватного лікування [9-11].

Сьогодні не існує єдиної думки щодо способу лікування ПВІ, не розроблено чіткого алгоритму терапії різних ступенів ВПЛ-уражень ШМ.

Відомо, що захворювання ШМ розвиваються на фоні змін мікробіоценозу піхви та порушень місцевого імунного статусу [12-14]. Встановлення особливостей спектра збудників та рівня інфекційного навантаження ПВІ в залежності від стану епітелію слизової оболонки ШМ дає змогу розробити диференційовані підходи до вибору раціональних методів терапії цієї патології.

Доведено, що при патологічних процесах ШМ спостерігається формування імунологічної недостатності та вторинного імунодефіциту [3, 4, 14, 15]. У зв’язку з цим велика увага приділяється пошуку різних методів імунотерапії та клінічного застосування імуномодулюючих препаратів.

Мета дослідження полягала у вивченні клінічної ефективності препаратів Лавомакс і Гексикон у лікуванні захворювань ШМ, асоційованих із ПВІ.

Матеріали та методи дослідження

Обстежено 90 жінок репродуктивного віку з патологією ШМ та ПВІ, зокрема 23 пацієнтки із запальним типом змін слизової ШМ, 45 та 22 – з легкою дисплазією ШМ (CIN I) та середнього ступеня тяжкості (CIN II) відповідно. Контрольну групу становили 25 здорових жінок. Комплексне обстеження включало збір анамнезу, гінекологічний огляд, ультразвукове дослідження органів малого таза, бактеріоскопічне та бактеріологічне дослідження мікробіоценозу піхви та ШМ, аналіз на цитологію, звичайну та розширену кольпоскопію.

Діагностику вірусної інфекції проводили за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), імуноферментного аналізу, прямим імунофлюоресцентним методом у зішкребах зі слизових оболонок цервікального каналу та уретри.

Постановку ПЛР виконували у відповідності до рекомендацій виробника діагностичних наборів фірми «Лаборатория ИЗОГЕН» (Москва, Росія). Напівкількісну оцінку ДНК ВПЛ здійснювали шляхом ампліфікації десятикратних розведень зразка до кінцевої точки при відомій чутливості методу (< 100 копій). Рівні ДНК ВПЛ < 100 копій на 10⁵ лейкоцитів вважали низькими, від 100 до 1000 копій – середніми, > 1000 копій на 10⁵ лейкоцитів – високими.

При виявленні інфекцій, які передаються статевим шляхом (ІПСШ), пацієнткам проводили етіотропне лікування антибактеріальними препаратами згідно з отриманими результатами бактеріологічних досліджень. Місцево призначали препарат Гексикон у формі вагінальних супозиторіїв або розчину для вагінального застосування двічі на добу протягом 10 днiв.

Враховуючи тривалий хронічний перебіг патології ШМ, хворим призначали імуномодулюючу терапію. Препаратом вибору був низькомолекулярний індуктор синтезу ендогенного інтерферону – Лавомакс (тилорон), механізм дії якого полягає в активації продукування трьох типів інтерферону, що забезпечує адекватну імунокорекцію [6, 8]. Лавомакс застосовували по 125 мг/доб протягом перших двох днів, потім через 48 год – по 125 мг. Курс лікування становив 10 таблеток (курсова доза 1,25 г).

У пацієнток із CIN II запропоновану схему лікування призначали перед проведенням деструктивних методів терапії (радіохірургічне видалення патологічного вогнища або лазерна вапоризація).

Після закінчення курсу терапії оцінювали ефективність та безпечність препаратів шляхом реєстрації та аналізу побічних ефектів. Контроль вилікуваності здійснювали через 3 міс.

Для статистичної обробки отриманих результатів використовували програму Місrosoft Ехсеl. Достовірність динаміки показників під впливом лікування оцінювали за t-критерієм Ст’юдента для парних варіантів. Достовірними вважали їх відмінності при р < 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення

Аналіз результатів бактеріологічних досліджень проводили з урахуванням характеру патологічних змін у слизовій оболонці ШМ (табл. 1).

Одержані дані свідчать, що у хворих із ПВІ та запальним типом мазка у спектрі виділеної з ШМ умовно-патогенної мікрофлори переважали стафілококи з патогенними властивостями (стафілокок епідермальний з гемолізом – 21,7 %, золотистий стафілокок – 26,0 %), а також стрептокок піогенний (17,3 %).

Частота та кількісні показники висіву ентеробактерій у пацієнток із ПВІ та запальним типом мазка були більш низькими в порівнянні з показниками висіву грампозитивної кокової мікрофлори. Частота інфікування кишковою паличкою становила 17,3 %; рідше ШМ контамінували клебсієла, ентеробактер та протей. Кількісні показники висіву цих видів ентеробактерій знаходились в межах lg 3,9 КУО/мл – lg 4,3 КУО/мл (табл. 2).

При обстеженні жінок цієї групи виявлено значну частоту інфікування статевих шляхів ВПГ ІІ типу (43,4 %), ЦМВ (30,4 %), а також уреаплазмою (17,3 %) та мікоплазмою (21,7 %). Збудники хламідіозу та гарднерельозу висівалися рідше – у 17,3 та 26,0 % осіб відповідно. У 26,0 % пацієнток з ПВІ та запальним типом мазка діагностовано кандидоз. Кількісний рівень висіву грибів Candida spp. сягав lg 4,7 КУО/мл.

Якісні та кількісні показники висіву захисної мікрофлори (лактобацил) були зниженими в порівнянні з нормою. У 73,9 % обстежених цієї групи кількісний рівень висіву лактобацил мав тенденцію до зниження, а у 13,0 % хворих лактобацили були відсутні.

Для оцінки стану мікроекології статевих шляхів суттєве значення має визначення частоти та складу асоціацій різних збудників, що інфікують слизову оболонку (табл. 3).

У хворих із ПВІ та запальним типом мазка частота асоціативних форм інфекційних агентів, що контамінують ШМ, була високою та становила 72,7 %. Склад асоціацій у жінок цієї групи характеризувався значною питомою вагою сполучень вірусів з грибами Candida spp. Разом із тим у складі асоціацій виявлено збільшення частки стафілококів і стрептококів із патогенними властивостями.

Таким чином, у пацієнток цієї групи зміни мікроекології ШМ полягали в підвищенні частоти мікст-інфікування умовно-патогенними грампозитивними коками у поєднанні з вірусами, а також у тенденції до зниження рівня захисної мікрофлори.

У групі жінок із ПВІ та легкою дисплазією ШМ показники мікробіоценозу несуттєво відрізнялись від даних в осіб із запальним типом мазка (табл. 1). У них відзначалась тенденція до підвищення рівня висіву мікроорганізмів із патогенними властивостями. Так, частота обсіменіння ШМ золотистим стафілококом становила 20,0 %, стафілококом епідермальним з гемолізом – 24,4 %, стрептококом піогенним – 17,7 %. Кількісний рівень висіву цих мікроорганізмів також перевищував норму.

Представники кишкової мікрофлори висівались у помірній кількості: E. coli 20,0 %, Klebsiella 13,3 %, Enterobacter 8,8 %. Концентрація, в якій висівалась ця мікрофлора, несуттєво перевищувала діагностичний рівень (lg 3,8 КУО/мл – lg 4,4 КУО/мл).

Показники контамінації ШМ нормальною мікрофлорою були зниженими (lg 3,8 КУО/мл).

У 42,2 % хворих даної групи виявлено ВПГ, у 28,8 % – ЦМВ. Крім того, у них спостерігалася тенденція до підвищення частоти діагностування таких інфекцій, як хламідіоз, мікоплазмоз, уреаплазмоз та гарднерельоз.

У більшості (66,6 %) пацієнток із ПВІ та легкою дисплазією ШМ бактеріальна флора знаходилась в асоціаціях із вірусами та інфекційними агентами нового покоління (хламідії, мікоплазма, уреаплазма).

Таким чином, одержані дані свідчать про несуттєві відмінності між показниками мікроекології ШМ в осіб із ПВІ, що мають легку дисплазію та запальний тип мазка.

З метою порівняння обстежено жінок із ПВІ та дисплазією ШМ середнього ступеня тяжкості (CIN II). У результаті у них було виявлено підвищення контамінації ШМ не тільки грампозитивними коками, але й ентеробактеріями. Так, зареєстровано високі показники висіву ешерихій (36,3 %) та клебсієли (27,2 %). Також підвищеними були частота виділення та концентрація в пробах із ШМ ентерокока (31,8 %). Це може бути пов’язано з посиленням транслокації ентеробактерій з кишківника в слизову оболонку статевих шляхів за рахунок суттєвого порушення місцевого імунітету.

За фізіологічних умов завдяки реалізації функцій місцевого та системного імунітету потенційно патогенна мікрофлора кишківника не проникає в слизову оболонку статевих шляхів. При порушенні бар’єрної функції слизових оболонок на фоні запальної імуносупресії посилюється транс­локація з кишківника не тільки ентеробактерій, але й і їх токсинів.

Про зниження колонізаційної резистентності слизової оболонки ШМ у жінок із ПВІ та дисплазією ШМ середнього ступеня тяжкості може свідчити значне статистично вірогідне зниження кількісних показників висіву захисної мікрофлори (лактобацил) – lg 3,0 КУО/мл. Суттєвий дефіцит лактобактерій виявлено у 54,5 % (n = 12) осіб, а їх відсутність – у 22,7 %.

У порівнянні з пацієнтками з ПВІ та легкою дисплазією у жінок з дисплазією ШМ середнього ступеня тяжкості встановлено підвищення частоти діагностування генітального герпесу – 50,0 %.

Частота хламідіозу (31,8 %) та уреаплазмозу (18,1 %) в осіб із ПВІ та CIN II перевищувала аналогічні показники у хворих з легкою дисплазією ШМ.

У жінок із ПВІ та дисплазією ШМ середнього ступеня тяжкості гарднерельоз реєстрували в 40,9 % випадків. Ідентифікація у виділеннях з ШМ таких представників анаеробної мікрофлори, як гарднерели та мобілункус, може свідчити про порушення у даного контингенту хворих гормонального гомеостазу.

Відомо, що рівень анаеробної мікрофлори, що контамінує статеві шляхи, залежить від змін гормонального стану жінки. При дестабілізації екосистеми піхви внаслідок гормональних порушень має місце зменшення кількості лактобацил, підвищення рН секрету піхви > 4,5. За цих умов відбувається масивне розмноження гарднерел, облігатно-анаеробних бактерій, зростання числа умовно-патогенних мікроорганізмів [13].

Встановлено, що гарднерели продукують сукцинат, необхідний для розмноження анаеробів. Використання вуглеводів умовно-патогенними бактеріями в гетеротрофному харчуванні призводить до зменшення субстрату для лактобацил, зниження продукції молочної кислоти та перекису водню [11, 13].

При обстеженні пацієнток із ПВІ та дисплазією ШМ середнього ступеня тяжкості виявлено підвищення частоти реєстрації асоціативних форм інфекційних агентів (86,3 %). Показники діагностування вірусно-бактеріальних асоціацій у жінок з ПВІ та CIN II перевищували такі у хворих із ПВІ та легкою дисплазією ШМ (табл. 3).

Дані, наведені в таблиці 3, свідчать про значну питому вагу серед різних варіантів інфекційних асоціацій ВПЛ зі збудниками нового покоління та гарднерелами.

Підсумовуючи отримані результати, можна дійти висновку, що стан мікроекології ШМ у хворих з ПВІ та дисплазією ШМ середнього ступеня тяжкості характеризується підвищенням рівня вірусного інфікування, збільшенням питомої ваги в загальному спектрі виділеної мікрофлори анаеробних бактерій, ентеробактерій та суттєвим зниженням контамінації ШМ захисною мікрофлорою.

Результати бактеріоскопічного і бактеріологічного досліджень жінок після лікування свідчать про нормалізацію показників мікробіоценозу статевих шляхів. Визначалися представники кокової мікрофлори без патогенних властивостей (епідермальний та сапрофітний стафілокок, ентерокок). Проведене протизапальне лікування з використанням Лавомаксу та Гексикону не тільки суттєво знизило колонізацію піхви патогенними стафілококами та стрептококами (золотистим і гемолітичним), але й сприяло нормалізації концентрації лактобацил. Отримані дані свідчать про бактерицидну та віруліцидну дію препарату Гексикон, а також про протективний вплив на лактобацили, який сприяє їх накопиченню.

Після лікування встановлено достовірне зменшення дегенеративних та проліферативних цитологічних проявів ВПЛ-інфікування. Ознаки метаплазії епітеліоцитів мали тенденцію до зменшення.

Лабораторні дослідження через 3 міс терапії показали, що у жінок із запальними змінами слизової оболонки шийки елімінації ВПЛ за даними ­ПЛР-тестування досягнуто у 86,9 % випадків, у групі жінок із CIN I – у 71,1 %, із CIN IІ – у 40,9 %. Під час застосування препаратів ­Лавомакс та Гексикон побічних ефектів та ускладнень не зафіксовано.

Висновки

У хворих із ПВІ та запальним типом мазка виявлено зміни мікроекології, які полягали в підвищенні частоти реєстрації мікст-інфікування ШМ умовно-патогенними грампозитивними коками у поєднанні з вірусами, а також у тенденції до зниження рівня захисної мікрофлори.

За наявності ПВІ та легкої дисплазії ШМ показники мікробіоценозу несуттєво відрізнялись від даних, одержаних у жінок із запальним типом мазка.

У пацієнток із ПВІ та дисплазією ШМ середнього ступеня тяжкості спостерігалося підвищення частоти діагностування хламідіозу, мікоплазмозу та уреаплазмозу на фоні підвищення рівня контамінації слизової оболонки статевих шляхів ан­­аеробною мікрофлорою та ентеробактеріями.

Найбільш високу частоту асоціативних форм контамінації ШМ виявлено в осіб із ПВІ та дисплазією ШМ середнього ступеня тяжкості.

Запропонована схема терапії із застосуванням препаратів Лавомакс і Гексикон є ефективною та безпечною у лікуванні захворювань ШМ, асоційованих із ПВІ.

Список використаної літератури

1. Фактори ризику рецидиву доброякісних захворювань ШМ. О. М. Долгошапко, С. Д. Павлушенко, О. М. Бабенко. Таврический медико-биологический вестник. 2012. Т. 15. № 2. С. 93-95.

2. Роговская С. И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 192 с.

3. Коротич С. Є. Імунні і мікробіологічні аспекти захворювань ШМ. Жіночий лікар. 2008. № 4. С. 28.

4. Мелехова Н. Ю. Вирусные инфекции и патология репродукции. Монография. Смоленск, 2008. – 46 с.

5. Єгоров О. О. Комплексна діагностика передпухлинних захворювань ШМ. Жіночий лікар. 2010. № 5. С. 37-45.

6. Schwarz T., Dubin G. et al. Human Papillomavirus (HPV) 16/18 L1 AS04 Virus-Like Particle (VLP) Cervical Cancer Vaccine is Immunogenic and Well-Tolerated 18 Months After Vaccination in Women up to Age 55 Years. Presented at ASCO Annual Clinical Meeting, 1-5. June 2007.

7. Сучасні підходи щодо діагностики, профілактики та лікування папіломавірусної інфекції. В. К. Чайка, А. В. Чайка, О. М. Носенко [та ін.]. Медико-соціальні проблеми сім’ї. 2010. Т. 15. № 1. С. 126-132.

8. Дмитриев Г. А., Биткина О. А. Папилломавирусная инфекция. Москва: Медицинская книга, 2008. – 76 с.

9. Геряк С. М. Папіломавірусна інфекція як хвороба XXI століття: сучасні підходи до ведення пацієнтів. Медицинские аспекты здоровья женщины. 2011. № 5. С. 45-50.

10. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective / N. Munoz, F. X. Bocsh, M. Diaz [et al.] // Int J Cancer 2009; 111; 278-285.

11. Дудченко А. А. Вплив TORCH-інфекцій на репродуктивну функцію жінок. А. А. Дудченко, М. О. Дудченко. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2006. № 4. С. 119-120.

12. Туркевич О. Ю. Комплексне лікування жінок з бактеріальним вагінозом на тлі герпесвірусної та папіломавірусної інфекції з урахуванням стану піхвового мікробіоценозу та імунологічного статусу хворих. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2011. № 1 (40). С. 89-96.

13. Наумкина Е. В. Изучение вагинального микробио­­ценоза в комплексной диагностике инфекций влагалища: методические рекомендации для врачей. Омск, 2006. – 23 с.

14. Мураков С. В. Физико-биологические свойства цервикальной слизи и особенности строения цервикального эпителия у женщин с папилломавирусной инфекцией. С. В. Мураков, Р. А. Алеексеев, Д. А. Пустовалов [и др.]. Российский вестник акушера-гинеколога. 2009. № 2. С. 25.

15. Степаненко Р. Л. Генітальна папіломавірусна інфекція: сучасний стан проблеми та перспективи її розв’язання. Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2009. № 2. С. 88-105.

Аспекты лечения заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией

В. К. Кондратюк, Н. Е. Горбань, Н. Д. Коблош

Проведено клинико-лабораторное обследование женщин репродуктивного возраста с патологией шейки матки и папилломавирусной инфекцией. Выявлен широкий спектр инфекционных возбудителей, контаминирующих слизистую оболочку шейки матки, а также зависимость состояния микроэкологии от цитологических показателей. Исследована эффективность препаратов ­Лавомакс и Гексикон в лечении заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. Доказано, что предложенная схема лечения обеспечивает выраженный клини­ческий эффект при поражениях шейки матки вирусом папилломы человека.

Ключевые слова: заболевания шейки матки, папилломавирусная инфекция, микробиоценоз, цитологические изменения слизистой шейки матки, Лавомакс, Гексикон.

Aspects of treatment of the uterine cervical diseases associated with human papillomavirus infection

V. K. Kondratyuk, N. E. Gorban, N. D. Koblosh

Clinical-laboratory research of women of reproductive age with the uterine cervical diseases associated with human papillomavirus infection was conducted. A wide range of infectious agents which contaminate cervix and dependence between the microecology status and data of cervical cytology were identified. The research of efficiency of application of Lavomax and Hexicon in the treatment of women with uterine cervical diseases associated with human papillomavirus infection was performed. It was proved that the proposed scheme of treatment provides a pronounced clinical effect in patients with cervical lesions due to papillomavirus infection.

Keywords: uterine cervical diseases, human papillomavirus infection, microbiocenosis, changes of cervical cytology, Lavomax, Hexicon.