Эволюция пренатального скрининга ХА: поиск оптимальной модели и стратегии скрининга на современном этапе
Часть І
сторінки: 29-36
Untitled
.jpg)
Хромосомные анеуплоидии (ХА) являются одной из основных причин перинатальной смертности и детской инвалидности. Частота встречаемости ХА в популяции составляет 6-7:1000 новорожденных. Среди причин ранних репродуктивных потерь в I триместре беременности ХА составляют в разные сроки от 50 до 70%. Наличие высокой вероятности хромосомных нарушений у плода является наиболее частым показанием для инвазивной пренатальной диагностики. Однако следует помнить, что такие исследования, как биопсия хориона, амниоцентез или кордоцентез, повышают риск выкидыша. Поэтому проведение этих диагностических процедур оправданно только при беременностях с высоким риском наличия ХА. Пренатальный скрининг ХА многие зачастую воспринимают только лишь в качестве метода выявления плодов с синдромом Дауна. Такое понимание не совсем верно. С одной стороны, трисомия 21-й хромосомы является наиболее изученной и наиболее часто встречающейся ХА (1 случай на 700-800 новорожденных); с другой – понятие «пренатальный скрининг» не сводится исключительно к выявлению синдрома Дауна. Он позволяет выявить значительное число плодов с синдромами Патау (трисомия 13), Эдвардса (трисомия 18), Тернера (45,Х), триплоидиями и некоторыми другими ХА, а также с широким спектром генных синдромов и врожденных пороков развития внутренних органов плода. При этом эффективность пренатальной диагностики синдрома Дауна является маркером качества проведения пренатального скрининга в целом. Скрининг – это совокупность медицинских мероприятий, исследований, тестов и процедур, направленных на выявление лиц, среди которых вероятность наличия определенного заболевания выше, чем в целом в популяции. Это начальный, предварительный этап обследования пациентов в популяции. В дальнейшем лица с положительными результатами скрининга нуждаются в диагностике для установления или исключения факта наличия патологии. Говорить об эффективном скрининге можно, если он является массовым, т.е. охватывает больше 80% обследуемой части населения. В противном случае он является выборочным (селективным) и не выполняет всех возложенных на него задач, не снижает существенно частоту встречаемости патологии и, соответственно, заболеваемости и смертности.
В 70-х годах прошлого века основной метод скрининга на выявление ХА был основан на определении возраста женщины, а с 80-х – на данных биохимических исследований крови беременной и детальном проведении УЗИ во ІІ триместре беременности. В 90-х годах стало ясно, что в большинстве случаев основные ХА у плодов можно выявить уже в І триместре беременности при анализе комплекса данных, касающихся возраста матери, толщины воротникового пространства (ВП) плода и биохимических показателей крови обследуемой женщины (свободного β-ХГЧ [free β-HCG] и ассоциированного с беременностью протеина-А плазмы [pregnancy associated plazma protein A, РАРР-А]). В последние 10 лет специалистами было описано несколько дополнительных ультразвуковых маркеров І триместра, которые оцениваются при безвыборочном массовом и пренатальном скрининге. Эти маркеры повышают частоту выявления анеуплоидий и снижают уровень ложноположительных результатов при проведении исследования.
Возраст матери
Риск многих ХА повышается с возрастом матери. Гипотеза об экспоненциальной зависимости частоты рождения ребенка с трисомией 21 от возраста матери, выдвинутая еще в 1933 г. известным английским генетиком L.S. Penrose, подтверждена многочисленными цитогенетическими исследованиями в постнатальном периоде онтогенеза, а также результатами инвазивной пренатальной диагностики (ИПД). Доказана линейная зависимость между возрастом женщины и частотой нерасхождения хромосом 13 и 18 при созревании яйцеклетки, благодаря развитию методов вспомогательной репродукции – и хромосомы 16 (Jacobs P., Hassold T., 1995; Griffin D.K., 1996). В то же время триплоидия, моносомия Х, а также редкие трисомии по хромосомам групп А, В и С у потомства с возрастом матери не ассоциированы (Jacobs P., Hassold T., 1995, Eichenlaub-Ritter U., 1998;). Кроме того, анеуплоидные плоды чаще, чем эуплоидные (с нормальным кариотипом), погибают внутриутробно, причем с увеличением срока беременности этот риск снижается.
Уровень смертности плода между 12 нед (когда проводится скрининг в І триместре) и сроком родов составляет около 30% для трисомии 21 и 80% для трисомий 18 и 13 (Hecht and Hook, 1994; Halliday et al., 1995; Snijders et al., 1994, 1995, 1999; Morris et al., 1999). В отличие от этого уровень смертности эуплоидных плодов составляет 1-2%, и соответственно вероятность рождения плода с трисомией снижается со сроком беременности. Оценка риска для трисомий 21, 18 и 13 хромосомы у женщин в возрасте 20 лет в 12 нед беременности составляет примерно 1 на 1000, 1 на 2500 и 1 на 8000 соответственно. Таким образом, риск рождения ребенка с ХА в срок (38-40 нед) для таких пациенток составляет 1 на 1500, 1 на 18 000 и 1 на 42 000 соответственно. Соответствующие риски выявления анеуплоидий у плодов при беременности женщины в возрасте 35 лет составляют примерно 1 на 250, 1 на 600 и 1 на 1800. При этом вероятность рождения ребенка с ХА в срок 40 нед – 1 на 350, 1 на 4000 и 1 на 10000, а в возрасте 40 лет в 12 нед –1 на 40, 1 на 90 и 1 на 280; в 40 нед –1 на 35, 1 на 650 и 1 на 500 соответственно.
Синдром Тернера не связан с возрастом матери, и его встречаемость составляет около 1 на 1500 в 12 нед беременности и 1 на 4000 в 40 нед. Для ХА плодов другого пола (47,XXX; 47,XXY и 47,XYY) нет какой-либо существенной зависимости от возраста матери, и поскольку уровень смертности таких плодов не выше, чем эуплоидных, общая распространенность этой аномалии (около 1 на 500) не снижается в зависимости от срока беременности. Триплоидия не связана с возрастом матери, встречаемость этой аномалии составляет около 1 на 2000 в 12 нед. Однако данная патология редко наблюдается у живорожденного ребенка, так как большинство таких плодов погибает внутриутробно на сроке беременности до 20 нед.
В начале 70-х годов из числа всех беременных около 5% женщин были в возрасте 35 лет или старше, и в этой группе около 30% плодов от общего количества рождалось с трисомией 21. Таким образом, скрининг на основе возраста матери, с границей по возрасту 35 лет для определения группы высокого риска был связан с 5% уровнем скрининг-позитивных значений (также называемых ложноположительными, так как большинство плодов в этой группе нормальные) и 30% вероятностью обнаружения трисомии 21-й хромосомы. В последующие годы в развитых странах среди женщин появилась тенденция беременеть в более позднем возрасте. Так что сейчас в общей популяции беременных около 20% женщин находятся в возрасте 35 лет или старше, и именно с этой группой ассоциируется около 50% общего числа плодов с трисомией 21.
Биохимические исследования сыворотки крови матери
Беременность при наличии ХА у плода ассоциируется с изменением в сыворотке крови матери концентрации разных фетоплацентарных продуктов, таких как альфафетопротеин (AФП), свободный β-ХГЧ, ингибин А, неконъюгированный эстриол (uE3) и РАРР-А (Merkatz et al., 1984; Canick et al., 1988; Macri et al., 1990; Van Lith et al., 1993; Brambati et al., 1993; Aitken et al., 1996). Все биохимические маркеры являются эмбриоспецифическими, т.е. они продуцируются клетками самого плода или плаценты и поступают в материнский кровоток. Их концентрация в сыворотке крови матери меняется в зависимости от срока беременности и от состояния плода.
В скрининговой диагностике с использованием биохимических маркеров материнской крови измеренная концентрация маркеров конвертируется в кратное от медианы (МоМ) нормальных/непораженных беременностей в тот же период беременности. Таким образом, выводится кривая распределения Гаусса log10 (МоМ) при трисомии 21 и нормальных беременностях (эуплоидные плоды). Соотношение уровней распространения при особом МоМ, вероятном при трисомии 21, используется для того, чтобы модифицировать возрастной риск, характерный для беременной априори с целью расчета индивидуального риска.
Второй триместр беременности. Первые попытки включения в скрининг ХА определения сывороточных маркеров в крови матери в основном касались проведения исследований во ІІ триместре беременности и продемонстрировали существенное улучшение качества определения трисомии 21 в сравнении со скринингом ХА по возрасту матери. При уровне ложноположительных результатов в 5% выявляемость плодов с трисомией 21 возросла с 30% (при скрининге только по возрасту матери) до 60-65% при проведении скрининга с учетом возраста матери и показателей уровня сывороточного АФП и свободного β-ХГЧ (двойной тест); до 65-70% при проведении тройного теста с дополнительным определением значения uЕ3; и от 70 до 75% при проведении четверного теста с включением в мультианализ показателей уровня ингибина А (Wald et al., 2003a, 2003b; Cuckle et al., 2005; Cuckle and Benn, 2009;). Если в качестве маркера используется интактный, а не свободный β-ХГЧ, то вероятность обнаружения этой ХА снижается примерно на 5%.
Первый триместр беременности. В последние 10 лет биохимические исследования стали проводиться в І триместре, потому что в сочетании с определением такого ультразвукового маркера, как толщина ВП плода, информативность скрининга превосходит таковую для скрининга ІІ триместра. Ранний комбинированный скрининг традиционно включает расчет базового риска рождения ребенка с трисомией 21 с учетом возраста матери с последующей корректировкой показателя риска в зависимости от уровня свободного β-ХГЧ и РАРР-А в крови матери и величины ВП плода. При беременностях с трисомией 21 концентрация свободного β-ХГЧ в сыворотке крови матери примерно в два раза выше и РАРР-А наполовину понижен в сравнении с эуплоидными беременностями (табл. 1).
|
Эуплоид
|
Трисомия 21
|
Трисомия 18
|
Трисомия 13
|
|
| ВП комбинированная модель КТР-независимое распределение, % | 5 | 95 | 70 | 85 |
| Медиана КТР-независимого ВП, мм | 2,0 | 3,4 | 5,5 | 4,0 |
| Медиана сывороточного свободного β-ХГЧ , МоМ | 1,0 | 2,0 | 0,2 | 0,5 |
| Медиана сывороточного РАРР-А, МоМ | 1,0 | 0,5 | 0,2 | 0,3 |
| Отсутствие носовой кости, % | 2,5 | 60 | 53 | 45 |
| Трикуспидальная регургитация | 1,0 | 55 | 33 | 30 |
| Реверсный кровоток в венозном протоке (α-волна) % | 3,0 | 66 | 58 | 55 |
| КТР – копчиково-теменной размер; МоМ – кратное от медианы. | ||||
На уровень этих плацентарных продуктов в сыворотке влияют такие показатели со стороны матери, как расовая принадлежность, вес, курение, способ зачатия, заболевания матери и прием гормональных препаратов, а также приборы (биохимические анализаторы), технологические лабораторные методы и реагенты (лабораторные диагностические наборы), используемые для анализа. Следовательно, при расчете рисков анеуплоидий путем измерения уровня плацентарных продуктов и определения МоМ, перед сравнением показателей для аномальных и нормальных беременностей, необходимо принимать во внимание влияние вышеперечисленных факторов со стороны матери (Kagan et al., 2008а). При эуплоидных беременностях с нормальным кариотипом плода среднее скорректированное значение для свободного β-ХГЧ и РАРР-А составляет 1,0 МоМ на всех сроках беременности, в то время как при трисомии 21 показатели свободного β-ХГЧ в среднем составляют 2,0 МоМ, а РАРР-А – 0,5 МоМ, и оба эти значения увеличиваются со сроком трисомной беременности.
В скрининге на трисомию 21 по материнскому возрасту, сывороточному свободному β-ХГЧ и РАРР-А частота выявления ХА составляет 65% при ложноположительном результате 5%. Наиболее оптимальным является проведение анализа на сроке беременности 9-10 нед, так как разница в уровнях РАРР-А при наличии трисомии и при эуплоидии плода более выражена на ранних сроках беременности (Cuckle and van Lith, 1999; Spencer et al., 2003a; Kagan et al., 2008a; Wright et al., 2010). Несмотря на то, что разница в показателях свободного β-ХГЧ при трисомии и таковых при беременности эуплоидным плодом возрастает с увеличением срока беременности, она все же менее выражена, чем у противоположного соотношения РАРР-А.
При трисомии 18 и 13 содержание свободного β-ХГЧ и РАРР-А в сыворотке матери снижается (Tul et al., 1999; Spencer et al., 2000a). В случаях аномалий половых хромосом показатели свободного β-ХГЧ в крови беременной имеют нормальное значение, а РАРР-А – низкое (Spencer et al., 2000b). При диандрической триплоидии показатели свободного β-ХГЧ резко повышаются, а РАРР-А – умеренно снижаются (Spencer et al., 2000с). Дигенная триплоидия связана с заметным снижением материнского сывороточного свободного β-ХГЧ и РАРР-А.
Относительно новым биохимическим маркером анеуплоидий является A Disintegrin And Metalloproteinase (дизинтегрин и металлопротеиназа [ADAM 12]). При наличии беременности с трисомией его уровень в сыворотке крови матери в І триместре ниже, нежели при наличии эуплоидного плода (Christiansen et al., 2010). Уровень ADAM 12 при трисомии 21 составляет 0,96 МоМ и достоверно не отличается от эуплоидных плодов (1,01 МоМ), однако он ниже при трисомии 13 (0,567 МоМ), трисомии 18 (0,697 МоМ), моносомии Х (0,747 МоМ) и триплоидии (0,426 МоМ) (Poon et al., 2008). Вместе с тем маловероятно, что использование этого маркера улучшит качество скрининга, поскольку понижение его показателей незначительно, и существует значимая связь между уровнем ADAM 12 и традиционными биохимическими маркерами (свободным β-ХГЧ и РАРР-А) (Poon et al., 2009). Повышение показателей ADAM 12 свидетельствует о риске возникновения преэклампсии и HELLP-синдрома у беременной (Christiansen et al., 2010).
Еще одним относительно новым биохимическим маркером ХА, определяемом на сроке беременности 11-13 нед + 6 дней, является PIGF – плацентарный фактор роста (ПФР). ПФР в первую очередь является общепризнанным ранним высокочувствительным маркером преэклампсии, гипертензивных состояний и плацентарной дисфункции. Хотя первые исследования, касающиеся использования ПФР в скрининге синдрома Дауна, выполненные 10 лет назад Spencer et al., показали противоречивые результаты, публикации последних лет (Zaragaza, et al., 2009) свидетельствуют о достоверном снижении экскреции ПФР в сыворотке крови матери на сроке гестации 11-13 нед в случае ХА (при трисомии 21 – 0,707 МоМ; трисомии 18 – 0,483 МоМ; трисомии 13 – 0,404 МоМ; триплоидии – 0,531 МоМ; моносомии Х – 0,534 МоМ). В то же время оценка показателей ПФР, РАРР-А, свободного β-ХГЧ в сочетании с возрастом беременной и измерением ВП плода при выполнении УЗИ повышает чувствительность скрининга всего лишь на 0,5% при ложноположительном результате 5% (Cowans, 2010). В настоящее время признано целесообразным дополнительно включить в программу первого биохимического скрининга также определение АФП (в сочетании с РАРР-А и свободного β-ХГЧ), снижение которого до уровня 0,707 МоМ, также как и во II триместре беременности, характерно для трисомии 21.
Превышение уровня АФП, определяемое при проведении раннего биохимического скрининга, коррелирует с дефектами закрытия невральной трубки, преэклампсией, преждевременными родами и наличием маловесного плода.
Определение толщины воротникового пространства плода
В 1866 г. английский врач J. Langdon Down описал у лиц с врожденной умственной отсталостью избыточную кожную складку на шее как одно из характерных проявлений этой патологии, наряду с другими типичными признаками. В дальнейшем этот синдром был назван его именем. Впоследствии было установлено (Lejeune Jerome, 1959), что синдром Дауна обусловлен трисомией 21-й хромосомы. В 90-х годах стало ясно, что этот избыток кожи может быть следствием чрезмерного накопления подкожной жидкости между кожей плода и мягкими тканями, окружающими шейный отдел позвоночника. Данный симптом определяется как увеличенное ВП при проведении УЗИ на 3-тьем месяце внутриутробной жизни. Этот эхомаркер впервые был описан Szabo, Gellen (1990), а термин «воротниковое пространство» (дословно «воротниковая прозрачность» – nuchal translucency) был предложен в 1992 г. Nicolaides, Azar.
В многочисленных исследованиях, проведенных в течение последних 20 лет, установлено, что измерение толщины ВП плода способствует раннему и эффективному скринингу трисомии 21 и других распространенных ХА (Snijders et al., 1998; Веропотвелян Н.П. 2000-2002; Wald et al., 2003a; Nicolaides, 2004; Malone et al., 2005). Кроме того, расширенное ВП (даже у плодов с нормальным кариотипом) ассоциируется с целым рядом пороков развития плода, в т.ч. с врожденными пороками сердца, а также с генетическими синдромами и неблагоприятными исходами беременности (Hyett et al., 1996а; Souka et al., 1998, 2005). В таблице 2 представлены обобщенные результаты европейских мультицентровых исследований, опубликованные в материалах XIV съезда Международного общества ультразвука в акушерстве и гинекологии (ISUOG), которые касаются исходов беременностей при выявлении плодов с расширенным ВП. Установлено, что каждая пятая беременность, во время которой было диагностировано увеличение ВП у плода с нормальным кариотипом, даже при отсутствии грубых морфологических нарушений (по данным УЗИ) заканчивается неблагоприятно, т.е. рождением ребенка не только с аномалиями развития, но и с задержкой роста и/или психомоторного развития. Впоследствии это может проявиться как умственная отсталость разной выраженности и являться признаком различных генетических синдромов, в т.ч. микроделеционных (Bilardo et al., 2007). При этом одним из наиболее часто встречающихся является синдром Нунан, значительно реже – синдром Цельвегера и др. В то же время даже при расширении ВП более 6 мм в 15% случаев беременность заканчивается благоприятным исходом.
|
Величина
ВП, мм |
ХА,%
|
Нормальный кариотип
|
||
|
Внутриутробная гибель, %
|
Врожденные пороки развития, %
|
Нормальные роды, %
|
||
| < 2,5 |
0,2
|
1,3
|
1,6
|
97,0
|
| 2,5-3,4 |
3,7
|
1,3
|
2,5
|
93,0
|
| 3,5-4,4 |
21,0
|
2,7
|
10,0
|
70,0
|
| 4,5-5,4 |
33,3
|
3,4
|
18,5
|
50,0
|
| 5,5-6,5 |
50,5
|
10,1
|
24,2
|
30,0
|
| > 6,5 |
64,5
|
19,0
|
46,2
|
15,0
|
Оптимальный срок беременности, когда целесообразно измерение ВП плода, – с 11-й по 13-ю неделю + 6 дней. При этом минимальный КТР плода должен составлять 45 мм, максимальный – 84 мм. Нижний предел КТР выбран для того, чтобы обеспечить ультразвуковую диагностику многих основных аномалий плода, которые в противном случае были бы упущены. Это объясняется тем, что с 11-й недели беременности в 90-100% случаев удается визуализировать практически все органы плода, за исключением структур сердца. Верхний предел необходим для того, чтобы предоставить женщине возможность раннего и безопасного метода прерывания беременности при выявлении аномалий у плода. ВП у плода может быть измерено трансвагинальным или трансабдоминальным датчиком, результаты оцениваются одинаково.
После 13 нед беременности размеры ВП начинают уменьшаться, поэтому наиболее оптимальным сроком для оценки этого параметра является период беременности от 11 нед + 3 дня до 12 нед + 3 дня. Успешность измерения толщины ВП у плода на сроках беременности 11-13 нед составляет 98-100% и снижается до 70-80% после 14 нед. Плод в это время чаще всего уже занимает вертикальное положение, и это усложняет получение стандартного изображения (Wald, Rodeck et al., 2003). Получение достоверных данных при измерении ВП зависит от уровня подготовки специалиста, который выполняет УЗИ, и строгого соблюдения стандартов проведения исследования. Последний момент важен для обеспечения высокой воспроизводимости единообразия результатов, полученных различными операторами (врачами УЗД). Увеличение изображения (зуммирование) должно быть значительным, т.е. голова плода и верхняя часть грудной клетки должны занимать не менее 2/3 изображения на экране монитора. Кроме того, важно получить хороший сагиттальный срез плода в нейтральном положении. При этом максимальная толщина ВП (расстояние между кожей и мягкой тканью, покрывающей шейный отдел позвоночника плода) должна быть измерена с точностью до 0,1 мм. Средне-сагиттальный вид лица плода определяется наличием эхогенного кончика носа и прямоугольной формы неба спереди, а также полупрозрачного гипоэхогенного промежуточного мозга в центре и затылочной мембраны ВП – сзади (Plasencia et al., 2007). Отклонения от точной срединной линии приводят к невозможности визуализации кончика носа и скулового отростка верхней челюсти. Эти требования используются и для корректной оценки носовой кости плода, фронто-максилярного угла, а также визуализации измерения интракраниального пространства с целью раннего выявления расщелины позвоночного столба.
Существует три основных элемента в оценке ВП, которые могут вносить систематическую ошибку врача-оператора УЗД и влекут за собой недо- или переоценку полученных при измерении показателей и соответствующее увеличение изменчивости параметров. Первый из них – выбор точного места в области задней поверхности шеи плода там, где расстояние между затылочной мембраной и краем мягких тканей, покрывающих шейный отдел позвоночника плода, максимальное (поскольку две линии обычно не параллельны). Второй элемент оценки – это выбор соответствующего усиления для уменьшения толщины линий. И третий – точное размещение калиперов на двух линиях. Для того чтобы избежать этих проблем, были разработаны полуавтоматические методы измерения толщины ВП. Потенциально они могут существенно снизить вариабельность измерений ВП на данном изображении разными специалистами (Moratalla et al., 2010). Так, погрешность в измерении толщины ВП, выполненного одним оператором полуавтоматическим методом, составила 0,0149 мм, а «ручным» способом – 0,109 мм (различие в 7,3 раза). При измерении ВП в одном и том же случае 20-тью различными специалистами полуавтоматическим методом эта погрешность составила 0,05 мм, а при использовании «ручного» метода измерения – 0,24 мм (различие в 4,8 раза).
ВП плода увеличивается одновременно с КТР, поэтому для определения, является ли данное значение толщины ВП увеличенным, необходимо принимать во внимание срок беременности. Существует два подхода для определения отклонения от нормального среднего значения ВП. Один подход заключается в вычитании нормальной медианы из показателей ВП и представления этого отклонения в миллиметрах (так называемое delta-NT [ВП]) (Pandya et al., 1995a; Spencer et al., 2003b); другой – в разделении ВП путем нормальной медианы для предоставления значения МоМ (Nicolaides et al., 1998). При расчетах специфических рисков у обследуемой беременной для трисомии 21 риск по возрасту матери априори умножается с помощью коэффициента вероятности для измеренного показателя ВП, который представляет собой отношение степени распределения данных измерений, полученных при трисомии 21 и при нормальных беременностях. В последнее время был предложен новый подход для определения отклонения от нормального среднего значения ВП. Он основан на наблюдении, что в анеуплоидных и эуплоидных беременностях ВП плода следует двум распределениям: КТР-зависимый и КТР-независимый (Wright et al., 2008). Распределение, в котором толщина ВП увеличивается с увеличением КТР, одинаково для плодов с нормальным и аномальным кариотипом. Число плодов, величина ВП которых следует нормальным законам распределения, больше в группе с нормальным кариотипом (около 95 %) и меньше в группе плодов с ХА: 5 % – при трисомии 21; 30 % – при трисомии 18; 15 % – при трисомии 13; 20 % – при синдроме Тернера. Медиана КТР-независимого ВП была 2,0 для эуплоидной группы и 3,4; 5,5; 4,0 и 7,8 мм для трисомий 21; 18; 13 и синдрома Тернера соответственно.
Несколько проспективных интервенционных исследований сотен тысяч беременностей показали, что, во-первых, ВП плода успешно измеряется более чем в 99% случаев; во-вторых, риск ХА повышается как с возрастом матери, так и с повышением показателя толщины ВП плода и в-третьих – при беременностях с малой величиной ВП плода базовый риск по возрасту матери снижается.
Скрининг ХА на основании анализа данных о толщине ВП плода и биохимических маркеров сыворотки крови матери
Скрининг в І триместре беременности на основе оценки возраста матери и результатов определения концентрации свободной β-субъединицы ХГЧ и РАРР-А позволяет выявить только 65% плодов с этой патологией при схожей величине ложноположительных результатов.
Однако неотъемлемой составляющей этого биохимического скрининга является проведение УЗИ с целью определения срока беременности, без которого эффективность биохимического скрининга существенно снижается.
Не существует значимой связи между величиной ВП плода и уровнями свободного β-ХГЧ или РАРР-А в крови пациентки при трисомии 21 или в эуплоидных беременностях. Следовательно, ультразвуковые и биохимические маркеры можно использовать в комбинации для обеспечения более эффективного скрининга, чем любой из этих методов в отдельности (Brizot et al., 1994, 1995; Noble et al., 1995; Spencer et al., 1999).
Несколько проспективных интервенционных исследований сотен тысяч беременностей показали, что при 5% ложноположительных результатах, комбинированный тест, проводимый в I триместре беременности, выявляет около 90% беременностей с трисомией 21 (Krantz et al., 2000; Bindra et al., 2002; Schuchter et al., 2002; Spencer et al., 2003c; Wapner et al., 2003; Nicolaides et al., 2005; Ekelund et al., 2008; Kagan et al., 2009a; Leung et al., 2009).
Оптимальные сроки проведения УЗИ и биохимического анализа крови в І триместре беременности
Одним из вариантов комбинированного скрининга на выявление трисомии 21 в І триместре является проведение УЗИ и биохимического тестирования, также как и консультация женщин в так называемых клиниках одного дня для оценки риска (Оne-stop clinics for assessment of risk, OSCAR) (Spencer et al., 2000d; Bindra et al., 2002). Это стало возможным благодаря введению биохимических анализов, которые обеспечивают автоматизированные, точные и воспроизводимые измерения в течение 30 мин после получения образца сыворотки крови беременной. Идеальный период для OSCAR – 12 нед, поскольку целью сканирования в І триместре является не только выявление трисомии 21, но и диагностика большого числа пороков развития плода. Возможность визуализации анатомии плода лучше в 12 нед (Souka et al., 2004). Частота выявления трисомии 21 путем проведения OSCAR в 12 нед составляет около 90%, количество ложноположительных результатов – 5% случаев.
Альтернативной стратегией для проведения комбинированного скрининга в І триместре беременности является проведение биохимического тестирования и ультразвукового сканирования во время двух отдельных визитов (первое – в 9-10 нед, а второе – в 12 нед) (Borrell et al., 2004; Kagan, 2008b; Kirkegaard et al., 2008; Wright et al., 2010). Было установлено, что такой подход улучшит уровень обнаружения ХА с 90 до 93-94%. Третьим вариантом могла бы стать оптимизация проведения биохимического тестирования путем измерения уровня РАРР-А в 9 нед, а свободного β-ХГЧ при выполнении ультразвукового сканирования в 12 нед или позже с примерной частотой обнаружения 95%. Стоимость и приемлемость для пациентки такой альтернативной политики тестирования в І триместре будет зависеть от существующей инфраструктуры дородовой помощи. Потенциальные преимущества проведения такого двух- или трехэтапного скрининга с точки зрения частоты обнаружения может ставиться под сомнение, поскольку велика вероятность невыполнения отдельных этапов исследования.
Дополнительные ультразвуковые маркеры в І триместре беременности
В дополнение к размеру ВП, к другим высокочувствительным и специфическим ультразвуковым маркерам трисомии 21 І триместра относятся анатомо-морфологические: отсутствие носовой кости, «тупой» фронто-максиллярный (лобно-верхнечелюстной) угол более 88° и гемодинамические (допплерометрические) критерии: повышенное сопротивление к кровотоку в венозном протоке и трикуспидальная регургитация (табл. 1). Такие маркеры, как отсутствие носовой кости, увеличение фронто-максилярного угла, реверсный кровоток в венозном протоке (α-волна) и недостаточность (регургитация) трехстворчатого клапана наблюдаются примерно в 60; 69; 66 и 55% случаев у плодов с трисомией 21 и в 2,5; 5; 3 и 1% случаев соответственно у плодов с нормальным кариотипом (Matias et al., 1998; Cicero et al., 2001, 2006; Huggon et al., 2003; Nicolaides, 2004; Faiola et al., 2005; Falcon et al., 2006; Sonek, 2006; Kagan et al., 2009b, 2009c; Maiz et al., 2009).
Оценка каждого из этих ультразвуковых маркеров может быть включена в комбинированный скрининг І триместра с оценкой возраста матери, ВП плода, свободного β-ХГЧ и РАРР-А. В результате этого можно улучшить достоверность скрининга на наличие ХА до 93-96% и уменьшить число ложноположительных результатов до 2,5% (Kagan et al., 2009b, 2009c; Maiz et al., 2009). Аналогично эффективное проведение скрининга возможно при использовании двухэтапного ранжированного скрининга, когда на первой его стадии проводится оценка рисков в зависимости от возраста матери, ВП плода, уровня свободного β-ХГЧ и РАРР-А. У лиц с риском 1:50 или более результат считается положительным, а у тех, у кого риск менее 1:1000, – отрицательным. Пациентки с промежуточным риском (от 1:51 до 1:1000), которые составляют 15% от общего населения, проходят вторую стадию скрининга, модифицирующую риски первой стадии. Во второй стадии более прицельно оцениваются такие маркеры, как носовая кость, кровоток в венозном протоке и через трехстворчатый клапан. Если скорректированный риск составляет 1:100 или более, результаты скрининга считаются положительными, и пациентке предлагается последующее проведение ИПД. Если риск оценивается менее 1:100, результаты скрининга считаются отрицательными (на последнем, 10-м Всемирном конгрессе медицины плода [Мальта, 26-30 июня 2011 г.] для I триместра беременности рекомендовано пороговое значение 1:150).
За последние 1,5 года появились новые эхографические маркеры ХА, которые оцениваются на сроке беременности 11-13 нед, – интракраниальное пространство (ИП), ретроназальный треугольник (РТ), мандибулярная щель (МЩ).
ИП, расположенное между стволом мозга и хориоидальным сплетением, отражающее 4-й желудочек, легко визуализируется в стандартном сагиттальном сечении, используемом для оценки ВП. Его оценка характеризуется высокой воспроизводимостью и не требует дополнительного времени для проведения исследования. Размеры ИП не зависят от возраста матери, и так же, как и ВП, коррелируют со сроком беременности. По данным ретроспективного исследования L. Papastefanou et al. (2011), дилатация ИП более чем 1,5-2,5 мм при КТР 45-84 мм коррелирует с наличием ХА. В то же время уменьшение ИП является ультразвуковым маркером открытых дефектов спинного мозга (Chaoui et al., 2009, 2010, 2011).
Оценка РТ проводится с помощью 3-D эхографии, но возможна и при двухмерной оценке лицевых структур черепа плода в коронарной плоскости сканирования. При оценке РТ возможна ранняя диагностика симметричной и асимметричной аплазии носовых костей, расщелины твердого неба (Sepulweda et. al., 2010; Martinez-Ten et. al., 2010; Adiego et. al., 2011) и визуализация мандибулярной щели, расширение которой наблюдается при гипоплазии нижней челюсти, что характерно для трисомии 18 и ряда моногенных синдромов (Sepulweda et. al., 2011).
Недавно описанным допплеровским ультразвуковым маркером, используемым в І триместре для выявления трисомии 21, является увеличение кровотока (пиковой систолической скорости) в печеночной артерии плода. О наличии этой хромосомной аномалии свидетельствует показатель > 14 см/с (> 95 процентилей) в 11-13 нед беременности и снижение пульсационного индекса < 2,0 (Bilardo et al., 2010; Zvanca et al., 2011). Этот маркер, вероятно, может найти применение в оценке промежуточных групп риска после проведения первой стадии комбинированного скрининга.
Среди плодов с нормальным кариотипом и расширенным ВП, в 75% случаев имевших повышенный пульсационный индекс в венозном протоке, и у 55% плодов, которые имели аномальную (отсутствующую или реверсную) α-волну, выявляются врожденные пороки сердца, а уровень неблагоприятных исходов составляет 17,5 и 47,4% соответственно (Timmerman et al., 2010). Таким образом, риск врожденных пороков у эуплоидных плодов с расширенным ВП и аномальным кровотоком в венозном протоке повышается в 3 раза. Еще одним ультразвуковым критерием для выявления ХА у плода является оценка частоты сердечных сокращений (ЧСС). В норме ЧСС повышается с 110 уд/мин в 5 нед до 170 уд/мин в 10 нед, а затем постепенно снижается до 150 уд/мин в 14 нед. При трисомии 21 ЧСС плода несколько повышена и превышает 95-й процентиль примерно в 15% случаев. При трисомии 18 ЧСС плода немного снижена и не достигает 5-го процентиля примерно в 15% случаев; при трисомии 13 ЧСС плода значительно повышена и превышает 95-й процентиль в 85% случаев. Включение определения ЧСС в протокол скрининга является незначительным вкладом в диагностику трисомии 21 и 18, однако намного улучшает качество выявления трисомии 13. Это важно для дифференциальной диагностики трисомий 18 и 13, при которых будет увеличиваться толщина ВП и будут снижаться показатели свободного β-ХГЧ и PAPP-A.
Альтернативные стратегии скрининга: выборочное использование УЗИ или определение биохимического профиля в течение І триместра
Лучшее качество скрининга в І триместре достигается за счет сочетания оценки возраста матери, биохимического анализа сыворотки крови и нескольких ультразвуковых маркеров. При уровне риска 1:100 частота выявления трисомии 21 составляет 95%, число ложноположительных результатов – 2,5%. Проведение скрининга достигается применением такой тактики, при которой биохимическое тестирование проводится во всех случаях. Как возможный вариант – оценка возраста матери, ВП плода, показателей кровотока в венозном протоке или через трехстворчатый клапан на первой стадии скрининга, а дальнейшее биохимическое тестирование проводится только в случаях с промежуточным риском (в эту группу обычно попадают 20% от общего числа беременных) (Kagan et al., 2010а).
Альтернативная возможная стратегия скрининга в І триместре основана на проведении биохимического анализа сыворотки крови при всех беременностях с последующим измерением ВП плода только у тех пациенток, у кого выявлен промежуточный риск по результатам биохимического тестирования. В исследованиях, где изучали потенциальную эффективность такой политики, выявлено, что уровень обнаружения и ложноположительные результаты составят 80-90% и 4-6% соответственно, а измерение ВП плода будет необходимо только в 20-40% случаев (Christiansen et al., 2002; Wright et al., 2004; Vadiveloo et al., 2009; Kagan et al., 2010a; Sahota et al., 2010). Преимущество проведения биохимического тестирования на первой стадии состоит в простоте исследования. Однако интерпретация результатов биохимических анализов требует точного измерения КТР плода при проведении УЗИ. Следовательно, невозможно обойтись без УЗИ, проводимого предварительно или одновременно с биохимическим тестированием. В упоминаемых исследованиях по оценке потенциальной эффективности скрининга пороков развития плода КТР измерялось специально обученными специалистами УЗИ при оценке ВП. Было бы неправильным считать, что мотивация таких специалистов и точность измерения КТР будут оставаться высокими, если сканирование проводится только лишь для измерения КТР, а не для изучения плода в целом.
Резюмируя эти данные, можно перечислить основные преимущества выбора УЗИ (а не биохимического анализа) на первой стадии скрининга. Во-первых, это существенное сокращение расходов на обследование, поскольку измерение материнского сывороточного свободного β-ХГЧ и РАРР-А осуществляется только в 20% случаев, а не у всех беременных. Во-вторых, может быть подробно рассмотрена анатомия плода, что способствует ранней диагностике основных нарушений при всех беременностях (а не только в подгруппе с положительным результатом скрининга первой стадии). В-третьих, допплеровское исследование может проводиться во время ультразвукового измерения ВП плода. И, наконец, в-четвертых – определение таких ультразвуковых маркеров, как наличие реверсного кровотока в венозном протоке или трикуспидальная регургитация, не только информативно при скрининге трисомии 21 и других распространенных ХА, но также может помочь в выявлении беременных с повышенным риском пороков сердца у плода и неблагоприятным исходом беременности. Одним из основных недостатков является то, что допплеровская оценка кровотока в венозном протоке, через трехстворчатый клапан и в печеночной артерии может занять довольно много времени и требует достаточного уровня подготовки специалистов УЗИ. Также этот вид исследования может быть небезопасен для плода при несоблюдении известных мер безопасности проведения допплеровских исследований, которые должны выполнятся с соблюдением принципов ALARA.
Литература
- Веропотвелян Н.П, Кодунов Л.А, Веропотвелян П.Н, Коротков А.В., Хань И.Е, Пастушенко П.С. «Пренатальная эхография хромосомных анеуплоидий» УЗ-в перинатологии. Тезисы докладов 4 всесоюзной школы – семинара. 3-5 октября 1991 Москва 1991, с.8-9.
- Веропотвелян Н.П., Коротков А.В, Хань И.Е, Кодунов Л.А, Пастушенко А.С.
- «Оценка ультразвуковых маркеров с. Дауна внутриутробного периода» с.30
- N.P Veropotvelyan, P.N.Veropotvelyan, L.A.Kodunov, A.V.Korotkov, I.E. Kchane, A.S.Pastushenko. “Sonographic markers in prenatal (screening for Down syndrome detection” Abstracts of 8th international Congress of Human Genetics 6-11.10.91 Washington USA p.178
- Веропотвелян Н.П. Кодунов Л.А, Веропотвелян П.Н., Коротков А.В, Мотчаная Г., Хань И.Е, Пастушенко А.С. «Значение показателей концентрации альфафетопротеина в сыворотке крови матери и амниотической жидкости у плодов с с.Дауна, имеющих дуоденальную обструкцию обнаруженную с помощью эхографии во II триместре беременности» / Тезисы докладов II Всесоюзной конференции примения ИФА – диагностики в практическом здравоохранении» Москва 1991 с.6-7
- Веропотвелян Н.П. Кодунов Л.А, Веропотвелян П.Н., Коротков А.В, Мотчаная ГА., Пастушенко А.С. « Сравнительная оценка ультразвуковых маркеров (Альфа-фетопротеина) хромосомных аномалий плода обнаруженных при массовом скрининге беременных» / Тезисы докладов 1 съезда Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии» 1992г Суздаль 6-8 октября Москва – 1992 с.13
- Веропотвелян Н.П «Предварительная пренатальная УЗ диагностика распространенных: хромосомных анеуплоидий по специфическим УЗ-маркерам»
- Клиническая лекция «УЗ-пренатальная диагностика УАУДП Харьков» Выпуск №1, 1992 с.35-48.
- Н.П. Веропотвелян, П.Н. Веропотвелян, Кодунов Л.А., Хань Н.Е. Томашевская Н.М, пастушенко А.С. «Возможности ультразвуковой пренатальной диагностики синдрома Шершевского – Тернера и синдрома Ульриха – Нунана» Материнство и детство «Москва. Медицина 1992 №6-7 с.5-10.
- Веропотвелян Н.П., Веропотвелян П.Н, Стрелкова С.А, Кодунов Л.А, Коротков А.В. Матчаная Т.А, Вакулич В.Я. «Модель многокомпонентного пренатального скрининга с. Дауна» Эхография в перинатологии и гинекологии г. Кривой Рог 1993 с.30-31
- Веропотвелян Н.П, Кодунов Л.А, Веропотвелян П.Н, Коротков А.В, Хань И.Е, Пастушенко А.С, Мотчаная Г.А. «Современные пути профилактики синдрома Дауна: значение эхографии как самостоятельного подхода в предварительной пренатальной диагностике трисомии 21 хромосомы у плода» УЗ диагностика в акушерстве и гинекологии и педиатрии, 1993 №3 с.19-32.
- N.P Veropotvelyan, P.N.Veropotvelyan, A.V.Korotkov, Modern Ways of the Down Syndrome Prenatal Prophylaxis: Advantages and Lacks / Fetal Abnormalities/ Abstracts of the 5-th Word Congress on ultrasound in obstetrley and gynecology 25-29, 11’95
- Веропотвелян Н.П, Веропотвелян П.Н, Коротков А.В «Современные подходы к профилактике синдрома Дауна. /Цитология и Генетика/1996 № 6 с.23-28
- Веропотвелян Н.П, Кодунов Л.А, «Возможности массового ультразвукового скрининга беременных степени частоты с. Дауна. / I конгресс Украинской Ассоциации специалистов УЗ диагностики в перинатологии, генетик и гинекологии. «Плод как пациент» Харьков 1997 с.14
- Веропотвелян Н.П, Кодунов Л.А, Edwards syndrome: echographic picture, prenatal screening in decrease of population frequency /Журнал акушерства и женских болезней 1 спец. выпуск/ С-Петербург 1999 с.165
- Веропотвелян Н.П, Кодунов Л.А, Вороной В.Н, Николаев Н.И, Щепанкова Н.Ф, Пидченко Т.Ю. Староконь В.И, Жарко В.Л. ГЭВ в желудочке сердца плода: взаимосвязь с ХА и пороками развития. / V сборник научных работ Украинской ассоциации врачей УЗ-диагностики в перинатологии и гинекологии г. Кривой Рог 1999 с.38/
- Веропотвелян Н.П., Современные возможности и подходы к пренатальному скринингу в ранние сроки беременности. Вісті Акушерство і гінекологія 2000 №3
- Веропотвелян Н.П. Веропотвелян П.Н.,Кодунов Л.А., Левченко Н.П., Росток Д.А. «Современные возможности и подходы к пренатальному скринингу в 10-14 недель беременности и в ранние ультразвуковые предикторы хромосомных аномалий и врожденных пороков развития плода. Матеріали науково-практичної конференції 17-18 квітня 2001р м. Київ с.91-93.
- Веропотвелян Н.П, Веропотвелян П.Н., Лунгол В.Н., Лазаренко А.Т. «Прогностическая оценка и ранняя практическая диагностика гестозов в середине II триместра беременности с помощью новейших ультразвуковых допплеровских технологий». Материалы ХI съезда акушеров гинекологов Украины 4-6.10.2001г Сборник научных трудов Ассоциации акушеров-гинекологов Украины с. 94-97.
- Веропотвелян Н.П. Веропотвелян П.Н.,Кодунов Л.А., Левченко Н.П., Росток Д.А. «Современные возможности и подходы к пренатальному скринингу хромосомных аномалий плодов в ранние сроки беременности». «Ультразвуковая диагностика» Москва «Видар» 2002г Тезисы международной- научной конференции посвященной 10 летию кафедры УЗД РМАПО (г. Москва) 17-19.04.02г
- Веропотвелян Н.П.,Кодунов Л.А., Левченко Н.П., Стреляев Е.А. Барковский Д.Е. / Випадок пренатальної діагностики с. Дауна в II триместрі по єдиній явній ознаці гіпоплазії кісток носа» / Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Збірник наукових праць – Випуск 7(60) Київ; Луганськ; Харьків, 2004 с. 172.
- Веропотвелян Н.П.,Кодунов Л.А., Левченко Н.П., Росток Д.А. «Оценка длины костей носа плода как эхо маркера хромосомных анеуплоидий во II триместре беременности» /Ультразвуковая диагностика/ с.126
- Aitken DA, Wallace EM, Crossley JA, et al. 1996. Dimeric inhibin A as a marker for Down's syndrome in early pregnancy. N Engl J Med 334:1231-1236.
- Bahado-Singh R, Deren O, Oz U, et al. 1998. An alternative for women initially declining genetic amniocentesis: individual Down syndrome odds on the basis of maternal age and multiple ultrasonographic markers. Am J Obstet Gynecol 179: 514-519.
- Begona Adiego., Pilar Martinez-Ten., Tamara Lilescas., Carmina Bermejo. /Retronasal triangle view for nasal bone assessment in the first-trimester screening for aneuploidy: a prospective study of 1064 fetuses./ 10th World Congress in Fetal Medicine. Malta 2010.
- Benacerraf BR, Neuberg D, Bromley B, Frigoletto FD, Jr. 1992. Sonographic scoring index for prenatal detection of chromosomal abnormalities. J Ultrasound Med 11: 449-458.
- Benn P, Wright D, Cuckle H. 2005. Practical strategies in contingent sequential screening for Down syndrome. Prenat Diagn 25: 645-652.
- Bilardo CM, Timmerman E, Robles de Medina PG, Clur SA. 2010. Increased hepatic artery flow in first trimester fetuses: an ominous sign. Ultrasound Obstet Gynecol. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1002/uog.7766.
- Bilardo C., Muller M., Pajkrt E., et al. Increased nuchal translucency thickness and normal karyotype: time for parental reassurance // Ultrasound Obstet, Gynecol, 2006. V. 27(6) p.632-639
- Bindra R, Heath V, Liao A, Spencer K, Nicolaides KH. 2002. One stop clinic for assessment of risk for trisomy 21 at 11-14 weeks: a prospective study of 15,030 pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 20: 219-225.
- Borrell A, Casals E, Fortuny A, et al. 2004. First-trimester screening for trisomy 21 combining biochemistry and ultrasound at individually optimal gestational ages. An interventional study. Prenat Diagn 24: 541-545.
- Brambati B, Macintosh MCM, Teisner B, et al. 1993. Low maternal serum level of pregnancy associated plasma protein (PAPP-A) in the first trimester in association with abnormal fetal karyotype. BJOG 100: 324-326.
- Brizot ML, Snijders RJM, Bersinger NA, Kuhn P, Nicolaides KH. 1994. Maternal serum pregnancy associated placental protein A and fetal nuchal translucency thickness for the prediction of fetal trisomies in early pregnancy. Obstet Gynecol 84: 918-922.
- Brizot ML, Snijders RJM, Butler J, Bersinger NA, Nicolaides KH. 1995. Maternal serum hCG and fetal nuchal translucency thickness for the prediction of fetal trisomies in the first trimester of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 102: 1227-1232.
- Bromley B, Lieberman E, Shipp TD, Benacerraf BR. 2002. The genetic sonogram. A method of risk assessment for Down syndrome in the second trimester. J Ultrasound Med 21: 1087-1096.
- Chaoui R, B. Benoit, Mitkowska-wozniak, K. S. Heling and K. H. Nicolaides. Assessment of intracranial translucency (IT) in the detection of spina bifida at the 11–13-week scan. Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 34: 249–252
- Canick J, Knight GJ, Palomaki GE, et al. 1988. Low second trimester maternal serum unconjugated oestriol in pregnancies with Down's syndrome. BJOG 95: 330-333.
- Christiansen M, Olesen Larsen S. 2002. An increase in cost-effectiveness of first trimester maternal screening programmes for fetal chromosome anomalies is obtained by contingent testing. Prenat Diagn 22: 482-486.
- Christiansen M, Pihl K, Hedley PL, et al. 2010. ADAM 12 may be used to reduce the false positive rate of first trimester combined screening for Down syndrome. Prenat Diagn 30: 110-114.
- Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J, Nicolaides KH. 2001. Absence of nasal bone in fetuses with Trisomy 21 at 11 -14 weeks of gestation: an observational study. Lancet 358: 1665-1667.
- Cicero S, Avgidou K, Rembouskos G, Kagan KO, Nicolaides KH. 2006. Nasal bone in first-trimester screening for trisomy 21. Am J Obstet Gynecol 195: 109-114.
- Cuckle H, Benn P. 2009. Multianalyte maternal serum screening for chromosomal defects. In Genetic Disorders and the Fetus: Diagnosis, Prevention and Treatment (6th edn), Milunsky A (ed). Johns Hopkins University: Baltimore.
- Cuckle H, Maymon R. 2010. Down syndrome risk calculation for a twin fetus taking account of the nuchal translucency in the co-twin. Prenat Diagn 30: 827-833.
- Cuckle HS, van Lith JMM. 1999. Appropriate biochemical parameters in first- trimester screening for Down syndrome. Prenat Diagn 19: 505-512.
- Cuckle H, Benn P, Wright D. 2005. Down syndrome screening in the first and/or second trimester: model predicted performance using meta-analysis parameters. Semin Perinatol 29: 252-257.
- Cuckle HS, Malone FD, Wright D, et al. 2008. Contingent screening for Down syndrome—results from the FaSTER trial. Prenat Diagn 28: 89-94.
- Down J.Langdon H.: Observations on an ethnic classification of idiots – Clin. Lect. And reports by the med. and surg. Staff of the London hospital, 1866, 3:259.
- Ekelund CK, J0rgensen FS, Petersen OB, Sundberg K, Tabor A; Danish Fetal Medicine Research Group. 2008. Impact of a new national screening policy for Down's syndrome in Denmark: population based cohort study. BMJ 337: DOI:10.1136/bmj.a2547.
- Eichenlaub-Ritter U.Genetics of oocyte aging // Maturitas. 1998. – Vol.30 №2 p.143-169.
- Emma Bredaki (UK) Improved performance by inclusion of serum AFP. 10th World Congress in Fetal Medicine. Malta 2010.
- Faiola S, Tsoi E, Huggon IC, Allan LD, Nicolaides KH. 2005. Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with tricuspid regurgitation at the 11 to 13 + 6-week scan. Ultrasound Obstet Gynecol 26: 22-27.
- Falcon O, Faiola S, Huggon I, Allan L, Nicolaides KH. 2006. Fetal tricuspid regurgitation at the 11 + 0 to 13 + 6-week scan: association with chromosomal defects and reproducibility of the method. Ultrasound Obstet Gynecol 27: 609-612.
- Halliday JL, Watson LF, Lumley J, Danks DM, Sheffield LJ. 1995. New estimates of Down syndrome risks at chorionic villus sampling, amniocentesis, and livebirth in women of advanced maternal age from a uniquely defined population. Prenat Diagn 15: 455-465.
- Hecht CA, Hook EB. 1994. The imprecision in rates of Down syndrome by 1-year maternal age intervals: a critical analysis of rates used in biochemical screening. Prenat Diagn 14: 729-738.
- Herman A. Maymon R. Dreazen E. Caspi E. Bukovsky I. Weinraub Z. Nuchal translucency audit: a novel image-scoring method. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12; 398-403
- Huggon IC, DeFigueiredo DB, Allan LD. 2003. Tricuspid regurgitation in the diagnosis of chromosomal anomalies in the fetus at 11-14 weeks of gestation. Heart 89: 1071-1073.
- Hyett J, Moscoso G, Papapanagiotou G, Perdu M, Nicolaides KH. 1996a. Abnormatlities of the heart and great arteries in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency thickness at 11 -13 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynaecol 7: 245-250.
- Hyett JA, Noble PL, Snijders RJ, Montenegro N, Nicolaides KH. 1996b. Fetal heart rate in trisomy 21 and other chromosomal abnormalities at 10-14 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 7: 239-244.
- Kaяgan KO, Wright D, Spenser K, Molina FS, Nicolaides KH,2008a. First –trimester screening for trisomy 21 by free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy –associated plasma protein-A : impact of maternal and pregnancy characteristics. Ultrasound Obstet Gynecol 31: 493-502.
- Kagan KO, Gazzoni A, Sepulveda-Gonzalez G, Sotiriadis A, Nicolaides KH. 2007. Discordance in nuchal translucency thickness in the prediction of severe twin-to-twin transfusion syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol 29: 527-532.
- Kagan KO, Wright D, Spencer K, Molina FS, Nicolaides KH. 2008a. First- trimester screening for trisomy 21 by free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A: impact of maternal and pregnancy characteristics. Ultrasound Obstet Gynecol 31: 493-502.
- Kagan KO, Wright D, Baker A, Sahota D, Nicolaides KH. 2008b. Screening for trisomy 21 by maternal age, fetal nuchal translucency thickness, free beta- human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A. Ultrasound Obstet Gynecol 31: 618-624. 14
- Kagan KO, Wright D, Valencia C, Maiz N, Nicolaides KH. 2008c. Screening for trisomies 21, 18 and 13 by maternal age, fetal nuchal translucency, fetal heart rate, free ^-hCG and pregnancy-associated plasma protein-A. Hum Reprod 23: 1968-1975.
- Kagan KO, Anderson JM, Anwandter G, Neksasova K, Nicolaides KH. 2008d. Screening for triploidy by the risk algorithms for trisomies 21, 18 and 13 at 11 weeks to 13 weeks and 6 days of gestation. Prenat Diagn 28: 1209-1213.
- Kagan KO, Etchegaray A, Zhou Y, Wright D, Nicolaides KH. 2009a. Prospective validation of first-trimester combined screening for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 34: 14-18.
- Kagan KO, Cicero S, Staboulidou I, Wright D, Nicolaides KH. 2009b. Fetal nasal bone in screening for trisomies 21, 18 and 13 and Turner syndrome at 11-13 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 33: 259-264.
- Kagan KO, Valencia C, Livanos P, Wright D, Nicolaides KH. 2009c. Tricuspid regurgitation in screening for trisomies 21, 18 and 13 and Turner syndrome at 11 + 0-13 + 6 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 33: 18-22.
- Kagan KO, Staboulidou I, Cruz J, Wright D, Nicolaides KH. 2010a. Two- stage first-trimester screening for trisomy 21 by ultrasound assessment and biochemical testing. Ultrasound Obstet Gynecol 36: 542-547.
- Kagan KO, Staboulidou I, Syngelaki A, Cruz J, Nicolaides KH. 2010b. The 11 -13 weeks scan: diagnosis and outcome of holoprosencephaly, exomphalos and megacystis. Ultrasound Obstet Gynecol 36: 10-14.
- Kirkegaard I, Petersen OB, Uldbjerg N, T0rring N. 2008. Improved perfor¬mance of first-trimester combined screening for trisomy 21 with the double test taken before a gestational age of 10 weeks. Prenat Diagn 28: 839-844.
- Krantz DA, Hallahan TW, Orlandi F, et al. 2000. First-trimester Down syndrome screening using dried blood biochemistry and nuchal translucency. Obstet Gynecol 96: 207-213.
- Krantz DA, Hallahan TW, Macri VJ, Macri JN. 2007. Genetic sonography after first-trimester Down syndrome screening. Ultrasound Obstet Gynecol 29: 666-670.
- Kypros H. Nicolaides Editorial A model for a new pyramid of prenatal care based on the 11 to 13 weeks’ assessment // Prenatal Diagnosis 2011; 31: 3-6.
- Langdon Down J. 1866. Observations on an ethnic classification of idiots. Lond Hosp Rep 3: 259-262.
- Leung TY, Chan LW, Law LW, et al. 2009. First trimester combined screening for Trisomy 21 in Hong Kong: outcome of the first 10,000 cases. J Matern Fetal Neonatal Med 22: 300-304.
- Liao AW, Snijders R, Geerts L, Spencer K, Nicolaides KH. 2000. Fetal heart rate in chromosomally abnormal fetuses. Ultrasound Obstet Gynecol 16: 610-613.
- Linskens IH, Spreeuwenberg MD, Blankenstein MA, van Vugt JM. 2009. Early first-trimester free beta-hCG and PAPP-A serum distributions in monochorionic and dichorionic twins. Prenat Diagn 29: 74-78.
- Macri JN, Kasturi RV, Krantz DA, et al. 1990. Maternal serum Down syndrome screening: free beta protein is a more effective marker than human chorionic gonadotrophin. Am J Obstet Gynecol 163: 1248-1253.
- Maiz N, Valencia C, Kagan KO, Wright D, Nicolaides KH. 2009. Ductus venosus Doppler in screening for trisomies 21, 18 and 13 and Turner syndrome at 11 -13 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 33: 512-517.
- Malone FD, Canick JA, Ball RH, et al. First- and Second-Trimester Evaluation of Risk (FASTER) Research Consortium. 2005. First-trimester or second- trimester screening, or both, for Down's syndrome. N Engl J Med 353: 2001-2011.
- Matias A, Gomes C, Flack N, Montenegro N, Nicolaides KH. 1998. Screening for chromosomal abnormalities at 10-14 weeks: the role of ductus venosus blood flow. Ultrasound Obstet Gynecol 12: 380-384.
- Martinez- Ten P., Begana Adiego. MD, Perez-Pedregosa J., First-Trimester Assessment of the Nasal Bones Using the Retronasal Triangle View. J.Ultrasound Med 2010; 29; 1555-61.
- Maymon R, Jauniaux E, Holmes A, et al. 2001. Nuchal translucency measurement and pregnancy outcome after assisted conception versus spontaneously conceived twins. Hum Reprod 16: 1999-2004.
- Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN, Johnson WE. 1984.. An association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 148: 886-894.
- Moratalla J, Pintoffl K, Minekawa R, et al. 2010. Semi-automated system for the measurement of nuchal translucency thickness. Ultrasound Obstet Gynecol 36: 412-416.
- Morris JK, Wald NJ, Watt HC. 1999. Fetal loss in Down syndrome pregnancies. Prenat Diagn 19: 142-145.
- Nicolaides KH. 1996. Ultrasound Markers for Fetal Chromosomal Defects. Parthenon Publishing: Carnforth, UK.
- Nicolaides KH. 2003. Screening for chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol 21: 313-321.
- Nicolaides KH. 2004. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 191: 45-67.
- Nicolaides KH, Azar G, Byrne D, Mansur C, Marks K. 1992a. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. Br Med J 304: 867-869.
- LAIDES
- Nicolaides KH, Snijders RJM, Gosden RJM, Berry C, Campbell S. 1992b. Ultrasonographically detectable markers of fetal chromosomal abnormalities. Lancet 340: 704-707.
- Nicolaides KH, Snijders RJ, Cuckl
/thumbs/widget_MAZG_2011_08_49_650ca607af48a04adce2e149fee139fe.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_09-10_50-51_8faefe9b27591726f3281bbc005628ff.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_07-2_48_51a6975be5bbeea3d7f00d76f13dfcc9.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_07_47_5fb2c734c2da62dbec133b3d1beb2f5e.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_06_46_0a26823c818d4a452516ddede7d4e3ec.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_05_45_485a6b1e57946045f308be69330749c2.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_03-1_43_0de186446ec61c6e1d6db0e415d0f5eb.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_04_44_8038dc39a817ebe7cf55da575ace85da.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_03_42_71d0bd7f11d99f6af10feafac934443f.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_02_41_e7bf1048364715100adccfea69e61646.jpg)
/thumbs/widget_MAZG_2011_01_40_15bf685ee483de9fe45a68b0bdb8d335.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-4_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-3_titul.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-2_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_mazg24-1_titul.jpg)
