Гормональная терапия в гинекологической практике

Представлены исторические аспекты развития гормональной контрацепции и этапы ее внедрения в гинекологическую практику. Описаны основные эффекты эстрогенов и гестагенов в составе гормональных контрацептивов, а также показания к их назначению.

Ключевые слова: гормональные контрацептивы, эстрогены, гестагены, эндометриоз, аномальные маточные кровотечения, предменструальный синдром.

Создание и внедрение в гинекологиче­скую практику методов гормональной терапии явилось важным достижением медицины ХХ в. Современные гормональные контрацептивы при правильном применении отличаются высокой эффективностью и относительно безопасны. Они позволяют не только регулировать рождаемость, но и снижают частоту гинекологических заболеваний у женщин различных возрастных групп.

Краткая историческая справка

Известно, что термин «гормон» (греч. hormaо – двигаю, возбуждаю) впервые прозвучал в 1905 г. в лекции английского физиолога Эрнеста Старлинга «Химическая регуляция функций организма», произнесенной в Лондоне на собрании Королевского врачебного колледжа. Согласно дефиниции Старлинга, гормоны – это химические мессенджеры, которые переносятся током крови от одного органа, в котором они вырабатываются, к другому органу, на который они влияют, а их продукция и циркуляция определяются физиологическими потребностями организма. Четырьмя годами позже Николай Пенде ввел в научный обиход понятие «эндокринная система» и «эндокринология».

В начале XIX в. Р. Гюнтер опубликовал ряд статей о влиянии 101 наименования различных химических веществ (кислоты, щелочи, алкалоиды и др.) на выживаемость сперматозоидов. Это были первые научные труды о химических способах женской контрацепции. В 1873 г. в США вступил в действие закон Комстока (Comstock law), согласно которому популяризация литературы, имеющей «непристойный, похотливый или развратный» характер, считалась незаконной. Этот документ запрещал распространение информации (даже от врачей) о половом здоровье человека, методах контрацепции. В 1914 г. американская активистка Маргарет Сэнгер, борясь за репродуктивные права женщин, начала издавать ежемесячный информационный бюллетень «Женский бунт» (The Woman Rebel), в котором она впервые использовала термин «контроль рождаемости». В 1916 г. в США была открыта первая клиника планирования семьи. Спустя пять лет М. Сэнгер основала Американскую лигу контроля над рождаемостью, которая позже была преобразована в Международную ассоциацию планирования семьи.

В конце XIX в. впервые было высказано предположение о том, что желтое тело подавляет овуляцию. В 1921 г. физиолог Л. Хаберландт (Австрия) в эксперименте осуществил торможение овуляции, а также ввел понятие «гормональная стерилизация». В конце 20-х – середине 30-х годов немецкий биохимик и физиолог Адольф Бутенандт впервые выделил эстрогены (1929) и прогестерон (1934) из экстрактов тканей животных, мочи беременных женщин; выяснил молекулярную структуру половых гормонов. В 1939 г. за исследования женских половых гормонов он был удостоен Нобелевской премии по химии.

В 1937 г. Американская медицинская ассоциация официально признала контроль над рождаемостью как законную часть практики врачей. Однако продвижение контроля над рождаемостью было по-прежнему незаконным во многих странах.

В 50-х годах появляются синтетические гестагены – норэтистерон (Дьерасси К., 1950) и нор­этинодрел (Колтон Ф. Б., 1952). В это же время американский биолог Грегори Пинкус впервые использовал комбинацию эстрогена и гестагена в гормональных контрацептивах. Кроме того, он принимал участие в клинических испытаниях на животных и в первых крупномасштабных исследованиях среди женщин из Пуэрто-Рико по применению этих препаратов (1958). В 1956 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA, США) одобрило гормональные таблетки в качестве лечения менструальных расстройств. Учитывая существовавший на то время запрет на применение гормональных препаратов в качестве контрацептивов, США буквально захлестнула внезапная «эпидемия нарушений менструального цикла» у женщин. Именно таким образом можно было использовать контрацептивные свойства гормональных препаратов не нарушая при том закон. В 1960 г. на фармацевтическом рынке США появляется первый гормональный контрацептив эновид (150 мкг местранола и 10 мг норэтинодрела).

Шестидесятые годы прошлого века ознаменовались широким использованием гормональных контрацептивов (200 млн женщин в год), накоплением сведений о их побочных эффектах, связанных с повышением риска тромбоэмболии, инфаркта миокарда и заболеваний печени. К 1965 г. почти 6,5 млн женщин США принимали гормональные таблетки.

В 1972 г. Верховный суд США отменил государственные законы, запрещающие использование контрацепции. В этот период времени производятся препараты с более низкой дозой стероидов в таблетках. Через два года появляются двухфазные, а в 1979 г. – первые трехфазные контрацептивы. В 80-е годы стали доступными однофазные препараты с гестагенами 3-го поколения.

Эстрогенный компонент гормональных контрацептивов

Эстрогены и их синтетические аналоги можно классифицировать на следующие группы:

• природные стероиды (эстрадиол, эстрон, эстриол);
• эфиры и конъюгаты природных эстрогенов (эстрадиола валерат, эстропипат, полиэстрадиола фосфат, конъюгированный эстроген, эстрадиола бензоат, эстрадиола дипропионат);
• синтетические стероиды (этинилэстрадиол [ЭЭ], местранол, квинэстрол);
• синтетические вещества нестероидной структуры (диэтилстилбестрол, диенэстрол, бенз­эстрол, гексэстрол, метэстрол, метален­эстрил, хлоротрианизен).

Пути применения эстрогенов: пероральный (таблетки), трансдермальный (пластыри), вагинальный (гель, свечи, таблетки), парентеральный (инъекции).

В настоящее время отчетливо идентифицируются два подтипа рецепторов эстрогенов – α и β (ER-α, ER-β). В связи с этим определенный интерес представляют сведения о преобладающей их локализации в различных органах и тканях. Знание преимущественного размещения подтипов эстрогенных рецепторов в тканях особенно важно при выборе препаратов для лечения разнообразных проявлений эстроген-дефицитных состояний.

Эстрогенные рецепторы α (на хромосоме 6) широко представлены в ЦНС (вентромедиальные и аркуатные ядра гипоталамуса, гипофиз), а также в печени, почках, надпочечниках, костном мозге, макрофагах, Т-лимфоцитах-супрессорах (CD8), В-лимфоцитах.

Эстрогенные рецепторы β (на хромосоме 14) локализованы в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса, коре мозга, мозжечке, простате, легких, кишечнике, мочевом пузыре, лимфоидной ткани, подкожно-жировой клетчатке.

Эстрогенные рецепторы как α, так и β присутствуют в яичниках, матке (> α), тимусе (> β), молочных железах (> α), костях (> β).

Эстрогенам присущи многочисленные физиологические функции, в основном связанные с развитием женской репродуктивной системы (табл. 1).

Эстрогены могут оказывать как положительные, так и отрицательные эффекты на сердечно-сосудистую систему. Следует помнить, что при назначении синтетических эстрогенов (в более высоких дозировках) у здоровых женщин повышается риск тромбоэмболии легочной артерии примерно вдвое, инсульта – в 1,35 раза; в то же время риск ишемической болезни сердца и ее осложнений может снижаться. В выборочном контролируемом исследовании Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER, 2007) установлено, что прием эстрогена внутрь, а не трансдермально, повышает риск венозной тромбоэмболии у женщин в постменопаузальном периоде, получающих гормональную терапию, по сравнению с пациентками контрольной группы [1]. Таким образом, при прогностически повышенном риске тромбоэмболических осложнений необходимо отдавать предпочтение трансдермальным формам эстрогенов. По результатам клинических исследований у лиц, принимавших препараты на основе натуральных эстрогенов, не выявлено ни одного случая тромбоза.

Основные показания к назначению эстрогенов:

• первичная яичниковая недостаточность;
• аномальные маточные кровотечения;
• создание гормонального фона перед родами;
• первичный гипогонадизм;
• профилактика высокорослости у девочек (когда прогнозируемый рост превышает 183 см);
• атрофические изменения слизистой оболочки влагалища и нижних отделов мочевого тракта, обусловленные дефицитом эстрогенов;
• менопауза (в случае хирургической менопаузы).

Гестагенный компонент гормональных контрацептивов

Гестагены – группа природных гормонов и их синтетических аналогов, обладающих биологической активностью прогестерона. История их открытия включает проведение более ста лет назад экспериментов на животных моделях по удалению или деструкции яичников, приводивших к атрофии матки, прерыванию беременности или потере половых функций у животных, а также по их восстановлению с помощью трансплантации яичников или введения их экстрактов. G. W. Corner и W. M. Allen (1929) выделили из желтого тела яичников млекопитающих стероид, названный прогестероном, благодаря которому реализуется физиологическая регуляция функции матки.

Функции прогестерона:

• стимулирует выделение лютеинизирующего гормона в низких дозах и угнетает в высоких;
• способствует высвобождению из гипофиза фолликулостимулирующего гормона;
• усиливает трансформацию эстрадиола в неактивные формы (эстрон и эстриол) и субстраты;
• расслабляет маточную мускулатуру, увеличивая потенциал покоя миометрия;
• снижает сократимость маточных труб;
• увеличивает вязкость цервикальной слизи;
• способствует преобразованию эндометрия из состояния пролиферации в состояние секреции;
• инициирует отторжение эндометрия;
• противодействует повышению пролиферации эндометрия в присутствии эстрогенов, вызывая обратное развитие его аденоматозной гиперплазии;
• повышает базальную температуру тела во время овуляции (термогенная функция).

Существуют прогестероновые рецепторы А- и В-подтипов (PR-A, PR-B), которые имеют антипролиферативное действие.

В норме в эндометрии имеет место более низкое содержание ER-α, ER-β и PR-B и более высокое – PR-А. Эстрогены повышают экспрессию эстрогенных и прогестероновых рецепторов, а прогестерон снижает (Lessey et al., 1988).

PR-А влияют на действие эстрогенов непосредственно путем ингибирования эстрогенных рецепторов (Vegeto et al., 1993). Отсутствие обоих подтипов прогестероновых рецепторов или PR-A приводит к пролиферации эндометрия (Lydon et al., 1995).

Известно, что и эстрогены, и прогестерон, синтезируемые в яичниках, поступают в ткань мозга с кровотоком. Кроме того, они продуцируются непосредственно в головном мозге клетками глии (нейростероиды) и играют важную роль во всех процессах, происходящих в ЦНС. При нормальном метаболизме прогестерона в ЦНС образуется аллопрегнанолон, обладающий способностью стимулировать А-рецепторы γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) (агонист А-ГАМК-рецепторов) и повышать активность хлоридных ионных канальцев нейронных мембран, обеспечивая анксиолитический (седативный) эффект (Frederickson H., 1997; Oettel M., 1999; Hoffman S., 2001).

В случаях нарушения метаболизма прогестерона (один из возможных путей развития предменструального синдрома [ПМС]), а также в результате метаболизма ряда синтетических прогестагенов образуется прегнанолон и прегнанолона сульфат, являющиеся антагонистами как А-, так и В-ГАМК-рецепторов.

Наличие В-ГАМК-рецепторов не только в ЦНС, но и в других органах и системах (окончательная их локализация в настоящее время не установлена) может в некоторой степени объяснить полиморфизм клинических проявлений ПМС (Громов Л. А., 1992; Gorin D., 2000; Кэттайл В. М., 2001) и синдрома непереносимости прогестагенов. Кроме эффекта на ГАМК-рецепторы, прегнанолон воздействует на моноамины, повышая активность моноаминоксидазы и катехол-О-метилтрансферазы – ферментов, инактивирующих серотонин и катехоламины, а также усиливает обратный захват серотонина. Этим можно объяснить депрессивные состояния, достаточно часто возникающие при ПМС.

Недавно выявленные функции прогестерона:

• усиление функции рецепторов серотонина в мозге;
• повышение уровня эпидермального фактора роста;
• уменьшение спазма и расслабление гладкой мускулатуры;
• противовоспалительное действие и регуляция иммунного ответа.

К негативным сторонам воздействия прогестерона на организм можно отнести снижение активности желчного пузыря; влияние на состояние десен (повышение риска гингивита). Прогестерон принимает участие в передаче сигналов секреции инсулина и функции поджелудочной железы и может повлиять на восприимчивость к сахарному или гестационному диабету. Этот гормон может играть определенную роль в мужском поведении, например в проявлении мужчинами агрессии по отношению к детям.

Синтетические гестагены, используемые в гинекологической практике, классифицируются на группы производных [2]:

• 17α-гидроксипрогестерона (прегнаны): медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат – низкая активность, отсутствие андрогенного эффекта;
• 19-норпрогестерона:
  • – норпрегнаны: демегестон, промегестон, нестерон, тримегестон – низкая активность;
  • – 1-е поколение (эстраны): норэтистерон (нор­этиндрон), норэтистерона ацетат, линестренол, этинодиола ацетат, норэтинодрел;
  • – 2-е поколение (гонаны): норгестрел, левоноргестрел – высокая активность, андрогенный эффект;
  • – 3-тье поколение (гонаны): дезогестрел, этоногестрел, гестоден, норгестимат, диеногест – высокая активность, менее выраженный андрогенный эффект;

• спиронолактона: дроспиренон – высокая активность, антиминералокортикоидный эффект.

Дифференциальные подходы к применению прогестагенов определяются:

• взаимосвязью со специфическими прогестероновыми рецепторами (PR-A, PR-B);
• влиянием на энзимы, участвующие в метаболизме стероидов (сульфатаза, 3β- и 17β-гидро­ксистероиддегидрогеназа, 5α-редуктаза, ароматаза, сульфотрансфераза);
• взаимосвязью с неспецифическими рецепторами андрогенов, эстрогенов, глюко- и минералокортикоидов.

Спектр гормональных эффектов прогестагенов представлен в таблице 2.

Широко применяя в последние годы гестагены, клиницисты столкнулись с проблемой возникновения патологического симптомокомплекса, описанного в литературе как синдром непереносимости гестагенов. Этот синдром включает психопатологический, метаболический и физикальный компоненты, обусловленные системным действием различных гестагенов или их метаболитов на организм женщины (табл. 3). Поэтому научные исследования, направленные на поиск путей преодоления синдрома непереносимости гестагенов, развиваются в двух направлениях: применение новых прогестагенов с максимально селективным прогестероновым действием, подбор их адекватной дозы, а также использование новых путей введения гормонов, в частности местного, что обеспечивает минимальное системное влияние.

Основные показания к применению прогестагенов в гинекологической практике [3, 4]:

• гиперпластические процессы эндометрия;
• эндометриоз;
• протективное воздействие на эндометрий при заместительной гормональной терапии;
• профилактика «синдрома вспышки» при применении агонистов гонадотропного рилизинг-гормона (по данным литературы, отмечается в 10-15 % случаев за счет кратковременного повышения уровня эстрогенов на 10-12-й день цикла после 1-й инъекции агониста и проявляется в виде межменструальных кровянистых выделений и некоторого усиления боли при эндометриозе);
• дисменорея;
• ПМС;
• дисгормональные заболевания молочных желез;
• аномальные маточные кровотечения.

Классификация гормональных контрацептивов:

• по составу:
  • – гестагенные: оральные контрацептивы, содержащие микродозы гестагенов (мини-пили), внутриматочные системы;
  • – комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы (комбинированные оральные контрацептивы [КОК], инъекционные, имплантаты, влагалищные кольца с эстрогенным и гестагенным компонентами);

• по суточной дозе эстрогенного компонента:
  • – высокодозированные – содержат 50 мкг/сут ЭЭ;
  • – низкодозированные – до 30-35 мкг/сут ЭЭ;
  • – микродозированные – 20 мкг/сут (микродозы ЭЭ);

• в зависимости от схемы комбинации эстрогена и гестагена:
  • – монофазные с постоянной на протяжении приема ежедневной дозой эстрогена и гестагена;
  • – многофазные – двух- и трехфазные с переменной дозой эстрогена, имитирующие колебания содержания естественных яичниковых гормонов.

Основные виды гормональной терапии:

• стимулирующая (недостаточность лютеиновой фазы и все ее клинические проявления);
• корригирующая (первичная и вторичная аменорея у молодых пациенток; клинические состояния, требующие назначения КОК);
• замещающая (климактерические расстройства).

Согласно Приказу МЗ Украины от 13.04.2016 г. № 353 «Аномальные маточные кровотечения» [5], прогестины, которые принимаются циклически только в лютеиновую фазу цикла, не являются эффективным средством для лечения аномальных маточных кровотечений. Действие пер­оральных прогестинов усиливается при назначении их в пролонгированном режиме (не менее 20 дней в цикле) и в более высоких дозах. Применение прогестинов в режиме с 5-го по 25-й день менструального цикла (20 дней в цикле) сопровождается сокращением объемов менструальной кровопотери до 87 %.

В соответствии с Приказом МЗ Украины от 06.04.2016 г. № 319 «Тактика ведения пациенток с генитальным эндометриозом» [6] прогестины (медроксипрогестерона ацетат, ципротерона ацетат, норэтистерон, диеногест) – это препараты первой линии терапии данной патологии. Они непосредственно влияют на эндометриоидные очаги, вызывая децидуализацию клеток стромы и секреторную трансформацию эпителиальных клеток эндометрия, что приводит к атрофии при использовании их в непрерывном режиме. Практическое преимущество непрерывного режима применения КОК заключается в купировании как болевого синдрома, связанного с эндометриозом, так и боли у женщин с подозрением на эндометриоз.

По мнению экспертов Общества по изучению гиперандрогений и синдрома поликистоза яичников (The Androgen Excess and PCOS Society), пациенткам с этим диагнозом при наличии гирсутизма легкой степени, олиго- и аменореи в качестве первой линии терапии показаны низкодозированные КОК, в состав которых входят прогестины с антиандрогенными свойствами. В случае умеренного или тяжелого гирсутизма для обеспечения надежной контрацепции рекомендуются КОК в комбинации с антиандрогенами.

Известно, что предменструальные симптомы возникают у 80-90 % женщин репродуктивного возраста, из них каждая пятая страдает от ПМС, у 5 % – наблюдается предменструальное дисфорическое расстройство. Оба этих синдрома исчезают на фоне беременности и лактации после разрыва гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, а также после естественной либо хирургической менопаузы [7]. Внедрение в клиническую практику гормональных контрацептивов, содержащих дроспиренон – вещество с выраженным антиминералокортикоидным эффектом – привело к появлению эффективного инструмента для лечения подобных нарушений [8].

В ходе клинических исследований было установлено, что прием КОК сопровождается снижением риска воспалительных заболеваний органов малого таза на 50-60 % [9]. Это способствует уменьшению количества дней госпитализации, используемых препаратов и инвазивных процедур, а также снижению риска эктопической беременности и нарушений фертильности [10]. На фоне применения КОК воспалительные заболевания органов малого таза характеризуются менее выраженной воспалительной реакцией по результатам лапароскопии [7].

Следует помнить о том, что использование гормональных контрацептивов является фактором риска венозной тромбоэмболии (несмотря на повышение относительного риска, абсолютный риск остается низким), инсульта и инфарк­та мио­карда (относительный риск повышен очень незначительно), а также рецидивирующего вульвовагинального кандидоза.

При оценке риска развития рака различной локализации в двух крупных когортных исследованиях [11, 12] установлено, что прием КОК не связан с повышением такового, за исключением инвазивного рака шейки матки.

Особенности назначения заместительной гормональной терапии пациенткам разных возрастных групп с различными климактерическими симптомами представлены в таблице 4.

Таким образом, следует отметить, что КОК и препараты заместительной гормональной терапии – это наиболее широко изученные формы лекарственных средств. Использование половых стероидных гормонов в гинекологической практике открывает большие возможности для консервативной терапии нарушений репродуктивного здоровья.

Список использованной литературы

1. Canonico M., Oger E., Plu-Bureau G. et al. Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study GrouP. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation. 2007; 115 (7): 840-845.

2. Guerra J. A., Lopez-Muñoz F., Alamo C. Progestins in Combined Contraceptives. J Exp Clin Med 2013; 5 (2): 51-55.

3. Татарчук Т. Ф. Принципы применения прогестагенов в гинекологии // Доктор. – 2001. – № 3 (7). – С. 39-42.

4. Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П. Эндокринная гинекология (клинические очерки), ч. 1. – К., 2003.

5. Наказ МОЗ України від 13 квітня 2016 р. № 353 «Аномальні маткові кровотечі».

6. Наказ МОЗ України від 6 квітня 2016 р. № 319 «Тактика ведення пацієнток з генітальним ендометріозом».

7. Huber J. C., Bentz E. K., Ott J., Tempfer C. B. Non-contraceptive benefits of oral contraceptives. Expert Opin Pharmacother. 2008; 9 (13): 2317-25.

8. Schindler A. E. Non-Contraceptive Benefits of Oral Hormonal Contraceptives. Int J Endocrinol Metab. 2013; 11 (1): 41-7.

9. Burkman R. T. Oral contraceptives: current status. Clin Obstet Gynecol. 2001; 44 (1): 62-72.

10. Kaunitz A. M. Oral contraceptive health bene­fits: perception versus reality. Contraception. 1999; 59 (1Suppl): 29S-33S.

11. Hannaford P. C., Selvaraj S., Elliott A., Angus V., Iversen L., Lee AJ. Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioners’ oral contraception study. BMJ. 2007; 335.

12. Vessey M., Painter R. Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study, 1968-2004. Br J Cancer. 2006; 95: 385-389.

Гормональна терапія в гінекологічній практиці

Т. Ф. Татарчук

Представлено історичні аспекти розвитку гормональної контрацепції та етапи її впрова­дження у гінекологічну практику. Описано основні ефекти естрогенів і гестагенів у складі гормональних контрацептивів, а також показання до їх призначення.

Ключові слова: гормональні контрацептиви, естрогени, гестагени, ендометріоз, аномальні маткові кровотечі, передменструальний синдром.

Hormonal therapy in gynecological practice

T. F. Tatarchuk

Historical aspects of the development of hormonal contraception and the stages of its implementation in gynecological practice were observed. The main effects of estrogen and gestagen components in hormonal contraceptives, as well as indications for its administration were described.

Keywords: hormonal contraceptives, estrogens, progestins, endometriosis, abnormal uterine bleeding, premenstrual syndrome.