Атипичные гиперплазии молочной железы*

*Опухоли женской репродуктивной системы, № 4, 2015. Печатается с сокращениями

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), среди общего числа пациенток, имеющих впервые выявленный рак молочной железы (РМЖ), женщины в возрасте до 40 лет составляют более 15 %. При этом среди умерших от данной патологии примерно 30 % были в возрасте до 45 лет. По информации Национального института рака (США), каждая 8-я женщина становится жертвой РМЖ.

Аналогичная статистика наблюдается и в России: в 2010 г. выявлено 516 874 новых случая злокачественных образований, из которых 54 % составили женщины. Причиной смерти российских женщин в возрасте 45-50 лет в большинстве случаев является РМЖ, от которого в среднем погибает 1 женщина в час.

Подобные неутешительные данные диктуют необходимость дальнейшего изучения как проблемы в целом, так и более пристального внимания к тем заболеваниям, которые с высокой достоверностью повышают риск возникновения РМЖ.

В связи с этим, несомненно, актуальной остается углубленная оценка значения фоновых процессов для возникновения злокачественной патологии.

В таблицах 1, 2 представлены относительный риск и основные факторы риска, влияющие на развитие РМЖ, которые далеко не равнозначны. Из них чрезвычайно интересным является состояние, которое, как правило, определяется не клиницистом или специалистом по визуализации, а цитологом или патоморфологом. Речь идет об атипичной гиперплазии молочной железы.

До настоящего времени риск развития РМЖ у женщин, страдающих атипичной гиперплазией молочной железы, определялся как повышенный в 4-5 раз по сравнению с их сверстницами, не имеющими этой патологии. Однако подобные статистические данные являются слишком общими и недостаточно информативными для практического применения [1, 2].

Одно из первых когортных исследований относительного риска последующего преинвазивного или инфильтративного рака после установки диагноза атипичной гиперплазии проведено D. Page (1985). Когорта включала 232 женщины с атипичной гиперплазией. Авторами был определен относительный риск развития последующих событий, который составил 4,4 (95 % доверительный интервал [ДИ]: 3,1-6,3) [3].

Ряд работ также посвящен оценке атипичной гиперплазии как фактора, влияющего на последующее развитие рака.

Ситуация изменилась после публикации американских ученых из лечебного и исследовательского центров клиники Майо (Mayo Clinic). В представленной работе был проведен всесторонний анализ практической значимости атипичных пролиферативных процессов молочной железы [4].

В исследование были включены 698 женщин, у которых наличие атипичной гиперплазии молочной железы было определено с помощью биопсии в период с 1967 по 2001 г. Период наблюдения каждой пациентки составлял в среднем 12,5 года.

Полученные результаты свидетельствовали, что за 12,5 года РМЖ развился у 143 из 698 женщин. В этой когорте злокачественные новообразования молочной железы 5 лет спустя после диагностики атипичной гиперплазии развились у 7 % пациенток, 10 лет спустя после обнаружения атипичной гиперплазии рак был выявлен у 13 % испытуемых, а в течение 25 лет РМЖ развился у 30 % лиц, т.е. у каждой 3-й женщины.

На основании этого авторы приходят к выводу, что наличие атипичной гиперплазии молочной железы повышает абсолютный риск развития злокачественной опухоли более чем на 1 % в течение каждого года после выявления гиперплазии.

Прослеживается еще одна тенденция: при наличии семейной отягощенности риск развития злокачественного поражения не возрастает. Разница в риске для 372 женщин с атипичной гиперплазией без семейной истории РМЖ и 257 женщин с отягощенной семейной историей (p = 0,23) несущественна. Таким образом, с определенной степенью уверенности можно сказать, что атипичная гиперплазия тканей – фенотип, который уже отражает риск, присущий отягощенной наследственности. Аналогичные данные получены в исследовании Nurses’ Health Study [4].

С другой стороны, прослеживается четкая тенденция зависимости риска развития инфильтративного рака от количества диагностированных фокусов атипической гиперплазии.

В поисках тканевых (структурных) изменений, предшествующих развитию рака и переходящих в него процессов, клинические и экспериментальные патологи уделяют большое внимание эпителиальным пролифератам, фокусам гиперплазии, характеризующимся признаками тканевого и клеточного атипизма, нарушением и снижением дифференцировки клеток [4].

Диагностические критерии атипичной гиперплазии были предложены D. Page в 1985 г. и приняты Американской коллегией патологов.

Для эпителиальной дольковой гиперплазии характерна пролиферация эпителия альвеол, когда просветы их почти полностью облитерированы, но в отличие от долькового рака in situ в большинстве альвеол просветы сохраняются.

Отмечается так называемый физиологический полиморфизм, когда мелкие темноокрашенные и более крупные со светлой цитоплазмой клетки располагаются плотно друг к другу, как бы наслаиваются друг на друга. По классификации ВОЗ этот процесс называется атипичной дольковой гиперплазией. Отмечается мультицентричность возникновения подобных очагов.

Другой разновидностью пролиферации является протоковая гиперплазия. Для нее характерны определенные типы пролифератов: солидные, сосочковые, железисто- и криброзоподобные. В пролиферации участвуют как эпителиальные, так и миоэпителиальные элементы, их выявление весьма важно, так как наличие миоэпителия в пролифератах считается признаком их доброкачественности. Миоэпителий имеет несколько вариантов пролиферации: равномерно концентрический, центробежный (образуются скопления пузырьковидных клеток по периферии), центростремительный (распространяются в центральные отделы пласта, где в виде мелких темноокрашенных элементов перемешиваются с более крупными эпителиальными клетками), миоидный (клетки миоэпителия приобретают вытянутую форму и выходят за пределы альвеол).

Выделяют несколько степеней пролиферации клеток с нарастанием атипии и переходом в рак (I – норма, II – гиперплазия, III-IV – атипичная гиперплазия, V – карцинома in situ).

Некоторые авторы предлагают выделять слабую, умеренную и тяжелую дисплазии в эпителии протоков и долек по аналогии с другими локализациями, но данный подход не оправдал себя по отношению к эпителию молочной железы, так как в этом органе учитывается не только и не столько атипия клеток, сколько наличие структурных изменений.

Важную роль в дифференциальной диагностике протоковой и дольковой гиперплазии и рака играет участие в пролиферации клеток с миоэпителиальной дифференцировкой, а именно наличие этих клеток в пролифератах говорит о добро­качественности процесса. В настоящее время выявлению миоэпителиальных элементов в тех или иных структурах помогает иммуногистохимический метод с антителами против кератинов, отчасти гладкомышечного актина или белка S-100, а также с антителами против смеси высокомолекулярных кератинов, которые позволяют четко идентифицировать миоэпителиальные клетки.

В 97 % случаев при протоковой и в 88 % – при дольковой атипичной гиперплазии регистрируется рецепторопозитивность. Следует отметить как процент положительных клеток, так и интенсивность окрашивания, которые больше при протоковом поражении в отличие от долькового (p < 0,001).

Снижение Е-кадгерина наблюдается при дольковой атипии, раке in situ и инфильтративном дольковом раке. Это можно использовать при дифференциальном диагнозе с протоковой формой.

Повышение уровня экспрессии циклина D1 описывается в 27-57 % наблюдений атипичной протоковой гиперплазии. Ядерное накопление р53 в атипичной протоковой гиперплазии и протоковом раке in situ низкой степени клеточной атипии отсутствует.

Почти 90 % случаев атипичной протоковой гиперплазии дают негативную реакцию с антителами к высокомолекулярным цитокератинам. Это важный признак в дифференциальной диагностике атипичной и обычной протоковой гиперплазии молочной железы [7-11].

В 50 % наблюдений атипичной протоковой гиперплазии обнаруживается потеря гетерозиготности одной и более хромосом, аналогично инвазивному протоковому раку.

Данные о генетических повреждениях при эпителиальной атипии молочной железы ограничены. Потерю гетерозиготности по крайней мере в одном локусе находят в 70 % случаев, наиболее часто в 11q (50 % случаев) [12].

При описании цитологических характеристик гиперпластических процессов молочных желез И. П. Шабалова и соавт. [13] отмечают, что легкая дисплазия характеризуется следующими признаками:

• клетки однотипны;
• размеры сравнительно небольшие;
• форма округлая или кубическая;
• ядра:
  • – небольшие;
  • – округлые, овальные;
  • – четко очерчены;
  • – хроматин распределен равномерно;
  • – ядрышки, как правило, не определяются;
• цитоплазма обычно базофильная, окрашена равномерно;
• в структурах:
  • – расположение клеток правильное;
  • – нередко однослойное;
  • – границы между клетками, как правило, видны отчетливо.

При умеренной дисплазии:

• клетки несколько отличаются по размерам и форме;
• форма клеток кубическая, вытянутая;
• могут встречаться крупные клетки с нерезко выраженными признаками атипии;
• ядра:
  • – округлые, овальные, слегка набухшие;
  • – укрупнены;
  • – гиперхромные;
  • – мембрана несколько неровная;
  • – хроматин зернистый, структура четкая;
  • – хроматин распределен равномерно;
  • – ядрышки единичные, укрупненные;
• цитоплазма обычно интенсивно базофильная;
• структуры:
  • – расположение клеток неравномерное;
  • – может отмечаться потеря полярности расположения клеток;
  • – многорядные структуры с палисадообразным расположением ядер;
  • – могут обнаруживаться многослойные и сосочкоподобные структуры.

В случае тяжелой дисплазии:

• клетки отличаются по размерам и форме;
• значительное нарушение ядерно-цитоплазменного соотношения;
• ядра:
  • – округлые, овальные, несколько неправильной формы;
  • – значительно укрупнены;
  • – контуры ядер четкие, иногда волнистые;
  • – хроматин мелкоточечный, насыщенный;
  • – ядрышки единичные, укрупненные;
• цитоплазма необильная;
• структуры:
  • – расположение клеток неравномерное;
  • – потеря полярности расположения клеток;
  • – многорядные;
  • – многослойные и сосочкоподобные;
  • – крупные клетки с признаками атипии в органической связи с клетками пролиферирующего эпителия в пластах и структурах.

Проблема диагностики пролиферативных форм фиброзно-кистозной мастопатии и минимального РМЖ остается нерешенной, поскольку в настоящее время показания к использованию инвазивных методов диагностики пролиферативных процессов в ткани молочной железы ориентированы исключительно на очаговые образования, выявляемые при комплексной клинической и рентгеноэхографической оценке состояния молочной железы [14].

В то же время известно, что до 56 % случаев атипической гиперплазии молочной железы протекают без формирования очагового образования, определяемого пальпаторно или рентгенологически.

В соответствии с рекомендациями NCCN для оптимальной диагностики атипичной гиперплазии необходимо:

1) при биопсии, выполняемой по поводу подозрения на наличие атипичной гиперплазии, использовать иглы калибра 9-11;

2) в качестве скринингового теста в дополнение к маммографии возможно использование магнитно-­резонансной томографии (МРТ), хотя имеется недостаточно доказательств, чтобы сделать рекомендации однозначными;

3) для женщин старше 35 лет с 5-летним риском инвазивного рака 1,7 % или более рекомендуются ежегодная маммография и клиническое обследование каждые 6-12 мес;

4) для женщин с риском выше чем 20 %, которые имеют отягощенную семейную историю, показан ежегодный скрининг с использованием МРТ молочных желез [15].

Метаанализ проведенных работ показал, что относительное снижение риска РМЖ среди всех участников, которые были зачислены в рандомизированные испытания SERM (отношение рисков 0,62; 95 % ДИ: 0,56-0,69), составляет 38 %, сокращение заболеваемости протоковой карциномой in situ (р = 0,006) – на 31 %. В подгруппе женщин с атипичной гиперплазией (2009 клинических случаев) в 4 плацебо-контролируемых клинических испытаниях (NSABP P-1, MAP.3, IBIS-I и IBIS-II) относительный риск варьировал от 41 до 79 % [17-19].

Безусловно, для категории женщин с атипичной гиперплазией и семейной отягощенностью всегда остается открытым вопрос целесообразности применения превентивной хирургии.

N. Hoogerbrugge et al. [20] изучили гистологические препараты профилактически удаленных молочных желез 67 женщин с высоким генетическим риском РМЖ (у 66 % женщин имелись мутации BRCA1 или BRCA2). Цель исследования состояла в том, чтобы подтвердить или опровергнуть превентивную концепцию вышеуказанной операции.

Авторами получены следующие результаты: у 57 % женщин были обнаружены различные типы гистопатологических изменений высокого риска: у 37 % – атипичная дольковая гиперплазия, у 39 % – атипичная протоковая гиперплазия, у 25 % – дольковая карцинома in situ и у 15 % – протоковая карцинома in situ. Ни одно из этих изменений не было диагностировано при пальпации или маммографии, которые предшествовали мастэктомии. Как правило, патологические изменения были обнаружены у женщин старше 40 лет и у пациенток, которым перед мастэктомией было выполнено профилактическое удаление яичников.

Таким образом, больше чем у половины женщин с высоким наследственным риском возникновения РМЖ обнаружены предопухолевые ­гистопатологические изменения. Особенно часто они встречаются у женщин после 40 лет.

Схожие результаты продемонстрированы шведскими учеными. В период с августа 1995 по октябрь 2006 г. 100 женщинам, выбранным последовательно из тех, у кого был выявлен наследственный фактор риска возникновения РМЖ, была проведена профилактическая мастэктомия с последующей пластикой молочных желез. У 50 из 100 женщин ранее не был диагностирован РМЖ, 50 пациенток были носителями мутации генов BRCA1 или BRCA2. На всех образцах тканей было проведено гистопатологическое исследование согласно протоколу. Часть данных была взята из медицинских отчетов Regional Cancer Registry. В экземплярах тканей после проведения профилактической мастэктомии в 18 случаях была найдена патология (3 случая инвазивного рака, 8 – рака in situ и 7 – атипической гиперплазии).

В группе ранее здоровых женщин патологические изменения чаще обнаруживались у пациенток в возрасте после 40 лет, чем у более молодых.

У носителей BRСА-мутации более часто выявлялась атипичная гиперплазия протоков или долек молочных желез в отличие от женщин, которые не являлись носителями этой мутации.

При наблюдении в среднем в течение 52 (от 1 до 136) мес ни у одной из женщин, подвергшихся профилактической мастэктомии, не появился РМЖ.

На основании проведенного исследования авторы заключают, что распространенные атипические или злокачественные изменения – наиболее часто встречающиеся нарушения, обнаруживаемые в образцах тканей профилактически удаленной молочной железы у женщин с повышенным наследственным риском возникновения РМЖ. Данные изменения чаще всего фиксируются у женщин в возрасте старше 40 лет без перенесенного ранее РМЖ. Риск вновь возникшего рака после профилактической мастэктомии низок.

Подводя итог, следует отметить, что атипичные гиперплазии молочной железы – интересная и перспективная для дальнейшего изучения проблема в плане оптимизации диагностических и лечебных подходов. Безусловно, интересным и многообещающим могло бы стать направление поиска высокоспецифичных маркеров подобного состояния, а также тех предикторов, которые определяли бы вероятность перехода в инфильтративное заболевание.