Гиперпролактинемия: оптимальный алгоритм лабораторной диагностики

Представлены современные лабораторные аспекты диагностики гиперпролактинемии и контроля эффективности лечения пациенток этой категории согласно руководству Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline (2011).

Ключевые слова: пролактин, макропролактин, гиперпролактинемия, бесплодие.

Диагностика гиперпролактинемии и эф­фек­тивность ее лечения остаются одним из актуальных вопросов репродуктивной медицины, так как роль пролактина в регуляции фертильности очень велика. Данная патология чаще встречается у женщин при наличии нарушений репродуктивной системы. Вместе с тем выявление гиперпролактинемии не менее важно при обследовании мужчин с теми или иными расстройствами со стороны сексуального здоровья и репродукции. Статистические данные свидетельствуют, что при соотношении заболеваемости 1:6-10 у мужчин и женщин соответственно частота выявления макроаденом у мужчин достоверно выше, чем у женщин. Это является следствием более поздней постановки диагноза.

Несмотря на многообразие причин повышения уровня пролактина, клинические проявления и основные принципы диагностики данного синдрома едины и базируются на лабораторных методах оценки уровня гормона в крови. Лабораторные исследования позволяют провести дифференциальную диагностику возможных причин для постановки этиологического диагноза и возможности назначения лечения в соответствии с основным заболеванием. Это связано с тем, что достичь нормализации уровня пролактина в случаях, когда гиперпролактинемия сопровождает другие заболевания, невозможно (например при гипотиреозе без нормализации тиреоидного статуса лечение гиперпролактинемии не будет иметь успеха).

Клиника гиперпролактинемии

Клиническая картина обусловлена, с одной стороны, действием высоких уровней пролактина (в первую очередь на репродуктивную систему), а с другой – влиянием опухолевой массы на окружающие структуры и включает:

• изменения со стороны репродуктивной системы: у женщин – нарушения менструальной функции, бесплодие, галакторея; у мужчин – снижение либидо, эректильная дисфункция, импотенция, изменения в спермограмме (уменьшение количества и снижение подвижности сперматозоидов), гинекомастия, бесплодие;
• головная боль, нарушения со стороны зрения (сужение полей зрения и снижение остроты зрения) как результат давления опухолевой массы на окружающие структуры;
• психоэмоциональные нарушения.

Лабораторная диагностика

Первый этап – установление гиперпролактинемии

Согласно руководству Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline (2011), для постановки диагноза гиперпролактинемии рекомендовано однократное определение уровня пролактина (уровень доказательности I) при условии исключения влияния факторов, которые могут повышать уровень этого гормона.

К физиологическим причинам повышения уровня пролактина относят: коитус, интенсивные физические нагрузки, сон, стресс (включая стресс при венепункции), лактацию, беременность. Прием ряда медикаментов также может вызывать гиперпролактинемию, в частности эстрогенов, оральных контрацептивов, препаратов заместительной гормональной терапии, блокаторов рецепторов допамина (фенотиазины), антагонистов допамина (метоклопрамид), антигипертензивных, антигистаминных (блокирующих Н₂-гистаминовые рецепторы) средств, холинергических агонистов, анестетиков, антиконвульсантов, антидепрессантов, антипсихотиков, нейролептиков, нейропептидов, опиатов и антагонистов опиатов.

Согласно руководству, прием вышеперечисленных препаратов необходимо отменить (при клинической возможности) на 3 дня или заменить их на средства, которые не стимулируют синтез пролактина. В случае получения повышенных уровней этого гормона на фоне приема данных препаратов показано повторное тестирование (в условиях отмены) с учетом возможности медикаментозно-индуцированной гиперпролактинемии. С другой стороны, следует помнить, что такие дофаминергические средства, как бромокриптин, каберголин, тергурид, ропинерол, могут снижать уровень пролактина, приводя к несвоевременной диагностике заболевания.

Согласно руководству, уровни пролактина, которые позволяют установить диагноз гиперпролактинемии, таковы:

• > 25 нг/мл (гиперпролактинемия) независимо от пола;
• > 200 нг/мл, что наиболее вероятно обусловлено пролактиномой;
• < 200 нг/мл – при приеме некоторых препаратов;
• > 500 нг/мл, что характерно для макроаденомы.

Второй этап – определение причин гиперпролактинемии

После установления наличия гиперпролактинемии необходимо исключить ряд клинических ситуаций.

• Гиперпролактинемия за счет повышения гормонально неактивной фракции – макропролактина. Наиболее распространенным методом оценки фракций является иммунный анализ (иммунохемилюминесценция) для определения уровня пролактина до и после проведения реакции иммунопреципитации с поли­этиленгликолем, который осаждает фракции этого гормона, связанные с иммуноглобулинами (макропролактин). В данном случае тестируется уровень общего и мономерного пролактина (после проведения реакции осаждения) и рассчитывается процентное содержание макропролактина. В результате выдаются все три показателя, которые позволяют клиницисту оценить уровень пролактина в день взятия биологического материала, а также процентное содержание фракции макропролактина. При выполнении данного исследования с использованием реагентов компании Roche на аппаратах Cobas положительным результатом считается уровень макропролактина > 60 %, что свидетельствует о том, что повышенный уровень пролактина не связан с гормонально активной фракцией, и это необходимо учитывать при определении тактики ведения данного пациента. При значениях < 40 % результат является отрицательным, гиперпролактинемия является истинной, требующей соответствующей терапии. При уровне макропролактина 40-60 % результат считается как сомнительный, тактика ведения больного определяется клиникой и данными дополнительных исследований.
• Патология щитовидной железы (гипотиреоз). Отсутствие нормализации тиреоидного статуса пациента не позволит эффективно купировать гиперпролактинемию. В данном случае наиболее оптимальным диагностическим подходом является оценка уровня тиреотропного гормона и свободного тироксина.
• Наличие других опухолей гипоталамо-гипофизарной области, в первую очередь соматотропиномы, так как ее сочетание с пролактиномой будет сопровождаться гиперпролактинемией. Кроме того, в руководстве указан целый ряд других заболеваний, которые могут ассоциироваться с гиперпролактинемическим синдромом. Это различные гипоталамо-гипофизарные поражения: гранулемы, травмы, в т.ч. операционные, воспалительные поражения, воздействие облучения, разнообразные опухоли (краниофарингиомы, герминомы, метастазы других опухолей, менингиомы, аденомы гипофиза, сопровождающиеся гиперсекрецией других гормонов).
• Почечная недостаточность.
• Целый ряд других причин: травмы грудной клетки, эпилептические эпизоды, синдром поликистоза яичников.

Нормальные уровни пролактина

Особое внимание необходимо обращать на результаты анализа на пролактин в пределах нормы или незначительного повышения, на клинику гиперпролактинемии и данные, свидетельствующие в пользу аденомы (в первую очередь макроаденомы). В силу особенностей проведения иммунного анализа при высоких уровнях пролактина возможно развитие лабораторного феномена – hook-эффекта, при котором получают ложноотрицательные результаты. Согласно руководству, в этой ситуации необходимо измерить уровень пролактина в пробах с разведением 1:100 для определения истинного его содержания, объема терапии и контроля эффективности лечения (снижения уровня пролактина). Для реагентов Roche на аппаратах Cobas данный эффект может иметь место при уровнях пролактина > 12 690 нг/мл.

При соматотропиноме (акромегалии) за счет лактотропного действия повышенных уровней соматотропного гормона наблюдается клиника гиперпролактинемии, при этом уровни пролактина находятся в пределах нормы ввиду отсутствия пролактиномы. Наиболее оптимальным лабораторным тестом оценки соматотропной функции гипофиза согласно руководству Американской ассоциации клинических эндокринологов (Medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly, 2011) является определение уровня инсулиноподобного фактора роста 1. Последний максимально корректно показывает уровень продукции соматотропного гормона и, что самое важное, обладает высокой диагностической чувствительностью с ранних стадий нарушений гормонального статуса.

Третий этап – контроль эффективности лечения пролактиномы

После постановки диагноза пролактиномы (исключения других причин гиперпролактинемии) и определения объема лечения для контроля его эффективности ориентируются только на динамику уровней пролактина (достижение нормального уровня гормона) в соответствии с данными об уменьшении объема опухоли. Не всегда имеет место прямая корреляция, в части случаев наблюдается только нормализация гормонального статуса, в других – уменьшение объема опухоли без полной нормализации уровня пролактина. Наиболее неблагоприятным вариантом является отсутствие положительной динамики обоих показателей эффективности проводимого лечения.

После достижения ремиссии осуществляется контроль уровня пролактина для своевременного выявления рецидива с учетом результатов инструментальных исследований и оценки полей зрения у окулиста. Особую категорию больных, которым показан контроль за рецидивом, составляют беременные после эффективного лечения пролактиномы. Учитывая сложности интерпретации показателей пролактина во время беременности (физиологическое повышение), в руководстве рекомендовано не использовать его уровни для контроля за рецидивом пролактиномы (уровень доказательности I). Оценка полей зрения и при необходимости МРТ являются диагностическим комплексом для выявления рецидива у данной категории пациентов.

Заключение

Высокая распространенность гиперпролактинемического синдрома как самостоятельного заболевания или сопровождающего другие патологии приводит к необходимости обязательного его исключения во всех случаях имеющихся нарушений менструального цикла, гиперандрогенных проявлений, бесплодия, галактореи. Особое внимание следует обращать на сочетание гиперпролактинемии с головной болью, нарушениями со стороны зрения (полей зрения). При ведении бесплодных пар гиперпролактинемический синдром необходимо исключить не только у женщин, но в большинстве случаев и у мужчин.

Основным методом постановки диагноза и проведения дифференциальной диагностики является лабораторный анализ на определение уровня пролактина и исключение макропролактинемии. Обязательно следует учитывать наличие факторов (физиологических и фармакологических), которые могут повышать уровень этого гормона. В случае выявления нормальных или незначительно повышенных уровней и макроаденомы показано проведение тестирования уровня пролактина в условиях разведения 1:100. Учитывая, что гиперпролактинемический синдром может сопровождать целый ряд других заболеваний, их необходимо исключить для определения объема и обеспечения эффективности лечения этой категории больных.

Источник: Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, The Endocrine Society, 2011, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, February 2011, 96 (2): 273-288.

Гіперпролактинемія: оптимальний алгоритм лабораторної діагностики

О. В. Рикова

Представлено сучасні лабораторні аспекти діагностики гіперпролактинемії та контролю ефективності лікування пацієнток цієї категорії згідно з керівництвом Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society of Clinical Practice Guideline (2011).

Ключові слова: пролактин, макропролактин, гіперпролактинемія, безпліддя.

Hyperprolactinemia: an optimal algorithm for laboratory diagnosis

O. V. Rykova

The modern laboratory aspects of diagnosis of hyperprolactinemia and monitor of the treatment effectiveness of this category of patients according to the guidelines Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline (2011) were presented.

Keywords: prolactin, macroprolactin, hyperprolactinemia, infertility.