Гендерна кардіологія. Проекція на аритмії у жінок

В останні роки завдяки стрімкому розвитку медичної науки клінічна практика зазнала суттєвих змін. З одного боку, внаслідок прискореного поступу доказової медицини, швидко зростає кількість різних міжнародних і вітчизняних медичних керівництв для лікарів, що, у свою чергу, сприяє стандартизації медицини і дозволяє застрахувати лікаря від помилкових кроків у діагностиці та лікуванні, а пацієнта – позбавити негативних наслідків таких невдалих дій. З іншого боку, на основі стандартів лікування, у яких просто неможливо передбачити все розмаїття складних клінічних ситуацій, не завжди можна знайти відповіді на ті чи інші запитання щодо конкретного пацієнта; у певній мірі може бути втрачений індивідуальний підхід до хворого. Тому логічно, що індивідуалізовані підходи до пацієнтів стають все частіше необхідністю, а в останніх європейських та світових керівництвах окремими підрозділами виділені спеціальні лікувальні та діагностичні підходи в особливих групах пацієнтів – дітей, підлітків, осіб старшого віку, жінок при наявності тієї чи іншої супутньої патології.
У даний час особливо активно обговорюються статеві особливості, відмінності різних захворювань, що стало основою для формування гендерних (статевих) підходів до лікування. Особливого розвитку набула гендерна кардіологія, адже відмінності у факторах ризику, клінічних проявах, діагностичних та лікувальних підходах у чоловіків і жінок найбільше виражені саме при серцево-судинних захворюваннях (ССЗ).
Виходячи з важливості вказаної проблеми, Європейське кардіологічне товариство (ЄКТ) на своїй весняній сесії 2005 р. запропонувало нову ініціативу – «Жінки і серце» (Women and Heart), що акцентує увагу медичних працівників на зростанні ССЗ у жінок і сприяє кращому виявленню та лікуванню цих захворювань.
Головною метою програми «Жінки і серце» є:
• підвищення настороженості щодо ССЗ у жінок;
• краще розуміння факторів ризику у пацієнток;
• удосконалення лікування цих хворих;
• збільшення кількості осіб жіночої статі у клінічних дослідженнях;
• аналіз результатів досліджень ЄКТ у жінок і чоловіків із ССЗ для порівняння даних.
ССЗ є головною причиною смертності як у чоловіків, так і у жінок, а ішемічна хвороба серця (ІХС) та інсульт «убивають» більше людей, ніж усі локалізації раку, хоча у жінок більшою небезпекою вважають рак молочної залози.
Дебют, розвиток і результати ССЗ у жінок мають певні відмінності від відповідних проявів у чоловіків:
• в осіб жіночої статі ці хвороби виникають щонайменше на 10 років пізніше, ніж у чоловіків. Пізніший початок захворювання пов’язаний з дією естрогенів, що виконують протективну роль до початку менопаузи, однак у період менопаузи ризик розвитку ССЗ значно підвищується;
• симптоми у жінок часто менш виражені та менш специфічні. У багатьох пацієнток розвиток ССЗ більш поступовий, супроводжується зростаючою втомою, рідше розвивається раптовий інтенсивний біль у грудній клітці, а також спостерігається більший ризик смерті від повторних подій та розвитку серцевої недостатності;
• головною проблемою є не лише різниця у перебігу хвороб, а й різниця у відповіді на лікування цієї патології;
• брак кількості клінічних досліджень, метааналізів ССЗ у жінок впливає на недостатню діагностику та лікування цих хвороб. Саме тому ініціатива «Жінки і серце» може значно покращити стан цієї проблеми.
Особливо чіткі гендерні відмінності передусім мають місце при ІХС, зокрема стосовно порушень ритму і провідності. Відомо, що приблизно у 70% випадків смерть від ІХС настає раптово. У 16% випадків ІХС буває першим проявом раптової серцевої смерті (РСС). Протягом першого року після інфаркту міокарда (ІМ) помирає близько 10% хворих, з них понад половину – раптово, внаслідок стійких шлуночкових порушень ритму – шлуночкової тахікардії або фібриляції шлуночків.
Існує декілька базових електрофізіологічних відмінностей між чоловіками та жінками. Так, у жінок спостерігається більша частота серцевих скорочень (ЧСС) у стані спокою, ніж в осіб чоловічої статі, що в деякій мірі пояснюється вищою максимальною здатністю чоловіків виконувати фізичні навантаження. Більше того, у жінок інтервали QT є більш тривалими (у середньому на 10-20 мс). Вищевказана відмінність не виявляється у дитинстві. У період статевого дозрівання інтервали QT зменшуються у юнаків, у той же час залишаються такими ж самими у дівчат, і це наводить на думку про те, що статеві гормони відповідають за цю відмінність. Така різниця тривалості інтервалу QT зберігається протягом усього дорослого життя і є важливою у розвитку синдрому подовженого QT при використанні деяких медичних препаратів, включаючи протиаритмічні засоби.
Добре відомо, що найбільш суттєвою відмінністю у жінок порівняно до чоловіків є підвищений ризик проаритмій, викликаних лікарськими засобами, які можуть подовжувати інтервал QT. Тріпотіння-мерехтіння шлуночків (torsades de pointes) є поліморфною шлуночковою тахікардією, що виникає при наявності подовженого інтервалу QT. В одному із досліджень, де вивчали поширеність torsades de pointes внаслідок прийому антиаритмічних препаратів, у жінок відмічено близько 70% всіх випадків даної аритмії, хоча на жіночу популяцію випадало лише 44% призначень цих лікарських засобів. Базою для таких відмінностей може слугувати деякий вплив статевих гормонів на потоки іонів по певних каналах.
Основними антиаритмічними лікарськими засобами, що спричиняють подовження тривалості інтервалу QT, є препарати антиаритміків ІА класу (хінидин, прокаїнамід, дизопірамід), а також ІІІ класу (соталол, ібутилід, дофетилід і зі значно меншою вираженістю – аміодарон). Учені вважають, що саме аміодарон має переваги перед іншими антиаритмічними засобами як препарат вибору у жінок.
Водночас препарати ІС класу (флекаїнід, пропафенон) не викликають збільшення інтервалу QT, а тому не сприяють виникненню torsades de pointes. Практичною проекцією таких відмінностей щодо проаритмічних впливів у статевому аспекті повинна бути більш пильна увага лікарів (можливо, більш обгрунтована госпіталізація жінок) до початку лікування. Окрім того, статеві відмінності слід ураховувати при виборі антиаритмічного препарату для відновлення ритму, особливо при подовженому інтервалі QT. Дані численних досліджень наводять на думку про існування гормонального механізму, що містить експресію серцевих іонних каналів як основу статевих відмінностей у величині ризику. Практична цінність стосовно використання вищевказаних антиаритмічних препаратів полягає у вирішенні питання госпіталізації задля лікування цими препаратами. Внаслідок підвищеного ризику виникнення ССЗ у жінок, стать пацієнта повинна вважатись одним із чинників, який необхідно враховувати при вирішенні питання доцільності госпіталізації пацієнта. Окрім рекомендацій щодо вибору препарату, необхідно брати до уваги тип і вираженість структурних змін серця, що лежать в основі аритмії а також сам тип аритмії.
Існують цікаві дані щодо гендерних відмінностей клінічної фармакології β-адреноблокаторів – важливого класу препаратів, що використовуються для лікування порушень ритму.
Дослідженнями встановлено, що під впливом ендогенних естрогенів спостерігається зменшена реакція симпатичної нервової системи серця на дію катехоламінів. Специфічні гендерні відмінності фармакокінетичних властивостей кардіоселективних та неселективних β-адреноблокаторів обговорюються з того часу, як було встановлено, що статеві гормони можуть впливати на регуляцію β-адренергічних рецепторів серця та судин. Так, селективний β-адреноблокатор – метопролол – первинно метаболізується за допомогою ензиму CYP2D6. Існують докази того, що у чоловіків спостерігається вища активність даного ферменту і відповідно більш прискорений кліренс метопрололу. В осіб жіночої статі, навпаки, виявляється значно нижчий периферичний об’єм розподілення метопрололу. Як наслідок, у жінок спостерігається значно вищий рівень метопрололу у плазмі крові – максимальна концентрація може бути майже на 100% вищою порівняно з чоловіками. Крім того, у пацієнток експозиція до метопрололу збільшується під час прийому оральних контрацептивів. Для неселективного β-адреноблокатора – пропранололу – концентрація препарату у плазмі крові у жінок приблизно на 80% є вищою, ніж у чоловіків.
У цілому відмічено, що в осіб жіночої статі під час терапії у крові виявляється вища концентрація β-адреноблокаторів, особливо неселективних, а відповідно до цього – більш виражене зменшення ЧСС та систолічного артеріального тиску, ніж у чоловіків. При застосуванні вказаних β-адреноблокаторів у жінок спостерігається менше підвищення ЧСС під впливом фізичного навантаження.
Щодо ефективності β-адреноблокаторів (цей факт базується на метааналізі чотирьох великих клінічних досліджень по вивченню метопрололу для вторинної профілактики гострих коронарних подій) у запобіганні гострим коронарним подіям, то відсутні дані, що вказують на їхню різну ефективність в осіб чоловічої та жіночої статі.
Як показує аналіз, основними клінічними дослідженнями терапії β-адреноблокаторами після ІМ для вторинної профілактики виявлено суперечливі дані стосовно специфічних гендерних відмінностей. Однак ці дослідження не включали достатньої кількості жінок, і це не дає змоги вважати отримані результати статистично значущими. Проведений метааналіз п’яти рандомізованих клінічних досліджень із загальною чисельністю понад 5000 пацієнтів (жінки становили 1/5 частину) для дослідження впливу метопрололу на рівень смертності після ІМ свідчить про зменшення числа випадків кардіоваскулярної смерті в однаковій мірі як у жінок, так і у чоловіків.
Останніми дослідженнями важливості терапії β-адреноблокаторами при серцевій недостатності (CH) підтверджено припущення про те, що при цьому стані β-адреноблокатори більш ефективні в осіб чоловічої статі, ніж у жінок. Однак слід мати на увазі той факт, що ці дослідження також включали значно меншу кількість жінок, ніж чоловіків.
Як у дослідженні MERIT-HF (Metoprolol Controlled Release/Extended Release Randomized Intervention Trial in Chronic Heart Failure, 2000), так і у дослідженні COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival, 2001), при аналізі підгрупи жінок зменшення смертності не було статистично значущим. Тільки при проведенні post-hoc аналізу дослідження CIBIS II (Cardiac Insufficiency BIsoprolol Study II, 1999) було встановлено, що прогностичні переваги прийому високоселективного β-адреноблокатора Бісопрололу для жінок були значущими і навіть вищими, ніж у чоловіків.
У цілому ж результати використання β-адреноблокаторів при СН у жінок виглядають менш сприятливими, ніж у чоловіків. Це можна пояснити як і меншою часткою жінок у вказаних дослідженнях, так і тим, що вони були старші за віком і загальний стан здоров’я у них гірший (більша кількість супутніх захворювань) порівняно з відповідною когортою чоловіків. Після того як результати вказаних основних досліджень використання β-адреноблокаторів при СН були включені до метааналізу (>8900 пацієнтів жіночої статі), результати виявили значуще зменшення рівня смертності у жінок.

Суправентрикулярні (СВ) порушення ритму
Проблема СВ порушень ритму посідає особливе місце у сучасній кардіології. Причиною уваги експертів до цієї проблеми стали як збільшення частоти цих порушень, так і статеві відмінності. Так, за даними холтерівського моніторування електрокардіограми (ЕКГ), вони удвічі частіше виявляються у жінок із ІХС, ніж у чоловіків. Два найбільш відомих типи СВ тахікардій, що виникають за механізмом re-entry, мають різний рівень поширеності у пацієнтів чоловічої та жіночої статі. Наприклад, атріовентрикулярна вузлова тахікардія, що виникає за механізмом re-entry, більш розповсюджена у жінок, ніж у чоловіків (співвідношення 2:1), у той час як протилежне відмічається при синдромі Вольфа-Паркінсона-Уайта. Відомо, що більший гормональний вплив спостерігається при виникненні СВ аритмій, аніж шлуночкових аритмій. Зокрема, відомі факти появи СВ аритмій у пацієнток у залежності від менструального циклу, із більшою частотою виникнення пароксизмів протягом лютеїнізуючої фази. Крім того, у вагітних також відзначають збільшення частоти СВ аритмій. Очевидно, певну роль у виникненні більшої частоти СВ аритмій у жінок з ІХС також можуть відігравати дисгормональні порушення, пов’язані із дефіцитом статевих гормонів.

Фібриляція передсердь (ФП)
ФП у клінічній практиці є найбільш поширеною формою постійної аритмії. У чоловіків ФП розвивається у 1,5 разу частіше, ніж у жінок. Незважаючи на це, жінки становлять трохи більше половини абсолютного числа пацієнтів з ФП, що пояснюється більшою тривалістю їхнього життя. Фремінгемським дослідженням серця (Framingham Heart Study) доведено, що ФП у чоловіків збільшує ймовірність наявності в анамнезі ІХС та ІМ. Щоправда, у жінок з ФП в анамнезі спостерігалась більша ймовірність застійної СН та вад клапанів серця. Поза цими епідеміологічними факторами, пацієнтки з ФП мали вищий рівень смертності, ніж чоловіки. Існують також деякі важливі відмінності у клінічному перебігу ФП між представниками різної статі. Наприклад, жінки, як доведено результатами наших досліджень, мали вищу ЧСС на початку цього захворювання порівняно з чоловіками (123±35/хв проти 115±20/хв, р=0,02), середня тривалість епізоду була також практично удвічі більшою в осіб жіночої статі (90 хв проти 50). Крім того, у жінок спостерігались більші труднощі у підтриманні синусового ритму після електричної або медикаментозної кардіоверсії, а також дещо вищий ризик виникнення емболічного інсульту порівняно з чоловіками. Такі дані пояснюють необхідність проведення більш агресивного лікування ФП, зокрема антикоагулянтної терапії, у жінок.
Для з’ясування деяких моментів цієї проблеми ми порівняли доступні показники коагулограми у статевому аспекті. За проведеним аналізом, у жінок порівняно з чоловіками виявився вищим рівень протромбінового індексу (відповідно 103 та 96%), концентрація фібриногену – 4,7 проти 3,6 г/л відповідно, що дає змогу у певній мірі обгрунтовувати необхідність більш активної антикоагулянтної терапії у жінок.
Однак безпечне проведення антикоагулянтної терапії варфарином для жінки з ФП, старшої за віком від чоловіка з таким же самим типом аритмії, у деякій мірі є більш обтяжливим. До того ж, з огляду на те, що проаритмії внаслідок прийому антиаритмічних препаратів є більш поширеними у хворих жіночої статі, збільшується загальний ризик, пов’язаний з лікуванням у них ФП.
При проведенні електричної або медикаментозної дефібриляції частота встановлення синусового ритму була достовірно нижчою у жінок, ніж у чоловіків (67 і 86% відповідно). Менша частота відновлення ритму при більшій проаритмічній активності деяких антиаритмічних засобів зумовлює більш складне відновлення синусового ритму у жінок з ФП, ніж у чоловіків.

Раптова коронарна смерть (РКС)
Найбільш грізним ускладненням ССЗ є РКС. Ця медична проблема також має істотні статеві відмінності. Так, поширеність РКС у хворих жіночої статі наполовину менша порівняно з чоловіками. Крім того, жінки відстають від чоловіків на 10-20 років у поширеності РКС. Спостерігаються статеві відмінності щодо типу та вираженості захворювання серця серед тих пацієнтів, що вижили після перенесеної позагоспітальної зупинки серця. Наприклад, у жінок значно рідше, ніж у чоловіків, мала місце ІХС (45 проти 80%) як причина розвитку РКС [2]. Пацієнткам, які виживають після загрозливої для життя шлуночкової аритмії, властиві вища середня фракція викиду, а також менші структурні зміни з боку серця. З огляду на цю відмінність, стратифікація ризику та первинна профілактика РКС є більш обтяжливою у жінок. Оскільки більшість пацієнтів не виживають після зупинки серця, ця відмінність відіграє важливу роль у спробах зниження поширеності РКС у жінок.

Прогнозування перебігу порушень ритму
Однією з необхідних умов для виникнення прогностично небезпечних аритмій визнається наявність структурної патології серця, що під впливом певних тригерних і модулюючих факторів стає електрично нестабільним. Незважаючи на значні зусилля, спрямовані на вивчення і розробку своєчасного прогнозування електричної нестабільності міокарда, встановити ступінь ризику РСС у кожного конкретного пацієнта з ІХС на сьогодні важко, і як вказувалось вище, особливо утрудненою є стратифікація ризику аритмій у жінок. Протягом останніх років все активніше ведеться вивчення діагностичних можливостей методу реєстрації пізніх потенціалів шлуночків (ППШ), зокрема у пацієнтів з ІХС. ППШ являють собою низькоамплітудні високочастотні сигнали у кінці комплексу QRS, що поширюються і на сегмент ST, відображаючи сповільнену фрагментовану активність шлуночків.

Власні результати та їх обговорення
Вивчення можливостей сигнал-усередненої ЕКГ (СУ-ЕКГ) у поєднанні з даними холтерівського моніторування ЕКГ, навантажувальних тестів становить певний практичний інтерес для з’ясування взаємозв’язку структурних і функціональних порушень, що лежать в основі моделі розвитку загрозливих для життя аритмій.
Ми провели дослідження кількісних показників СУ-ЕКГ при загостренні ІХС і стабілізації стану із паралельним вивченням і співставленням холтерівського моніторування ЕКГ та динаміки ППШ як можливого методу контролю ефективності лікування, що проводилось у хворих зі стабільною стенокардією, для більш точного визначення прогнозу захворювання і виділення групи пацієнтів з підвищеним ризиком РСС.
Для з’ясування прогностичної ролі визначення ППШ у статевому аспекті нами проаналізовано дані ЕКГ високого підсилення і СУ- ЕКГ у пацієнтів зі стабільними формами ІХС.
Використовуючи загальноприйняті критерії, ППШ зареєстрували у 56 із 138 (40%) учасників дослідження (70 чоловіків і 68 жінок), які знаходились під спостереженням. При цьому частота реєстрації ППШ у жінок була дещо нижчою, ніж у пацієнтів чоловічої статі (36 і 45% відповідно, р <0,05).
Негомогенністю електрофізіологічних властивостей тканин міокарда внаслідок нерівномірних функціональних змін кардіоміоцитів, на думку ряду авторів, можна пояснити появу сповільненої фрагментованої активності у пацієнтів зі стабільною стенокардією без ІМ в анамнезі, при якій спостерігається хронічна ішемія. Разом з тим для цієї форми ІХС характерні періоди загострення в анамнезі (особливо при тривалому перебігу ІХС), на фоні яких можливе виникнення мікровогнищ некрозу і фіброзу у міокарді. Саме у таких випадках, у результаті порушення природної орієнтації міокардіальних волокон, спостерігається поява сповільненої шлуночкової деполяризації.
У нашому дослідженні порушення ритму діагностовані у 94 пацієнтів (68%), з них шлуночкові порушення ритму – у 76 (55%). У 39 випадках мали місце складні форми шлуночкової екстрасистолії, у 37 хворих шлуночкову екстрасистолію віднесено до I градації за класифікацією В. Lown. При цьому статистично достовірних відмінностей у частоті вказаних шлуночкових порушень ритму залежно від статі нами не виявлено.
Зазначимо, що особливо цікавим було встановлення залежності між наявністю ППШ і реєстрацією злоякісних аритмій, а на основі цього – можливості прогнозування небезпечних для життя порушень ритму за допомогою усереднення сигналу ЕКГ.
У групі пацієнтів з ППШ ми достовірно частіше реєстрували складні форми шлуночкових порушень ритму порівняно з групою хворих без ППШ (відповідно 72 і 9% випадків). Установлено тісний корелятивний зв’язок між наявністю ППШ та реєстрацією складних шлуночкових порушень ритму, причому ступінь кореляції був вищим у чоловіків.
У 9% хворих зі сповільненою фрагментованою активністю у термінальній частині QRS комплексу не виявлено порушень ритму, у 4% – спостерігалася шлуночкова екстрасистолія I градації. В осіб з нормальними параметрами СУ-ЕКГ відповідні показники зустрічались значно частіше (відповідно 20 і 25%). При цьому у п’яти жінок зі шлуночковими екстрасистолами високих градацій за класифікацією В. Lown і в однієї – з короткочасними пробіжками ШТ нами не були виявлені ППШ.
Більш детальний аналіз СУ-ЕКГ у пацієнток зі шлуночковими екстрасистоліями високих градацій при відсутності ППШ дав можливість установити, що параметри СУ-ЕКГ у них були такими: LAS40>38 мс у 3 осіб, RMS40<20 microV у 3 хворих. Щодо тривалості фільтрованого комплексу QRS, то його величина була меншою за 114 мс у всіх обстежених (108; 110; 113; 105; 107 і 108 мс).
Таким чином, нами встановлена нижча прогностична значимість СУ-ЕКГ у плані прогнозування шлуночкових аритмій у жінок зі стабільними формами ІХС порівняно до чоловіків.
Подібні дані наводились й іншими авторами. Так, було доведено, що у пацієнтів зі встановленою ІХС стратифікацію ризику важче проводити у групі хворих жіночої статі, оскільки у них при електрофізіологічному обстеженні шлуночкові тахіаритмії індукуються значно рідше, ніж у чоловіків. Відповідно ця особливість утруднює ідентифікацію кандидатів на імплантацію кардіовертер-дефібриляторів у хворих на ІХС жіночої статі.
Разом з тим у літературі є дані про те, що у жінок з ІМ як критерії ППШ доцільно використовувати дещо інші параметри, ніж у чоловіків, а саме:
HF QRS-Dauer>104 мс, RMS (40 мс) < 20 uV, LAH Fd (40 uV) > 38 мс (два із трьох критеріїв).
Критерії виявлення ППШ для чоловіків різняться лише за одним показником – HF QRS-Dauer>114 мс.
Виходячи з отриманих нами даних, слід зауважити, що такий критерій варто рекомендувати і пацієнтам жіночої статі зі стабільними формами ІХС. Проводячи аналіз взаємозв’язку виявлення ППШ за коригованим (як описано вище) критерієм HF QRS, у всіх указаних 6 пацієнток зі складними шлуночковими порушеннями ритму виявлено ППШ. Крім того, підвищився ступінь як позитивних, так і негативних корелятивних зв’язків між ППШ і складними розладами ритму. Таким чином, використання коригованого за статтю критерію виявлення ППШ дозволяє підвищити прогностичну цінність даного методу для прогнозування життєво небезпечних порушень ритму у жінок зі стабільними формами ІХС. Зважаючи на те, що стратифікація пацієнток із тяжкими шлуночковими порушеннями ритму є особливо утрудненою, використання методу СУ-ЕКГ зі статево-коригованими критеріями може бути особливо цінним у даному напрямку.
Отже, існують важливі статеві відмінності в електрофізіологічних механізмах, проявах, клінічному перебігу, відповіді на лікування та прогнозуванні аритмій серця. Це має важливі наслідки для прогнозування, діагностики та лікування аритмій у жінок у порівнянні з чоловіками з метою покращання показників виживання та якості життя.