Макролидные антибиотики в акушерстве и гинекологии

Роль антибактериальной терапии в современной медицинской практике трудно переоценить, поскольку распространение инфекционных заболеваний представляет весьма серьезную проблему. Это обусловлено не только изменившимися экологическими и социальными условиями, но и сменой этиологической структуры возбудителей. Изменение эпидемиологической ситуации характеризуется увеличением числа внутриклеточных возбудителей, ассоциаций микроорганизмов, количества резистентных штаммов [3]. В настоящее время растет число аллергических реакций вследствие приема антибиотиков, увеличивается число пациентов с врожденным или приобретенным снижением иммунной защиты. Повышаются требования к современным антибактериальным средствам, которые, наряду с широким спектром действия, должны быстро проникать через наружную клеточную оболочку микроорганизмов, быть устойчивыми к действиям β-лактамаз, иметь выраженный эффект от приема и не обладать иммуносупрессивным действием.
В последние годы в качестве эффективной альтернативы широко известным пенициллинам и цефалоспоринам при лечении воспалительных заболеваний все чаще применяют новые современные макролидные антибиотики, что обусловлено рядом причин. Так, благодаря определенным особенностям фармакокинетики, макролиды способны накапливаться в достаточно высоких концентрациях в макрофагах, нейтрофилах и других клетках и тканях. Они, в частности, активны не только против возбудителей типичной пневмонии, но и атипичной. Учитывая высокую безопасность макролидов, их применение возможно у пациентов с наличием аллергии к β-лактамным антибиотикам. Пероральное назначение обычно является достаточным для достижения высоких пиковых концентраций в сыворотке крови и тканях, обеспечивающих активное антимикробное действие.
Весьма важной является иммуномодулирующая активность ряда макролидов. Синергическое с иммунной системой действие осуществляется вследствие присутствия антибиотика в фагоцитах и повышения чувствительности бактерий к фагоцитозу. Низкая токсичность позволяет безопасно использовать данные препараты при беременности, лактации, а также у новорожденных.
В 1952 г. американским микробиологом Ваксманом был выделен из Streptomyces erythreus первый классический представитель группы макролидов – эритромицин. Весьма широкое и часто необоснованное его применение, особенно по поводу острых респираторных вирусных заболеваний, приводило к появлению у больных большого числа устойчивых к эритромицину штаммов стафилококка и зачастую – к неэффективности антибиотика при лечении стафилококковых инфекций.
Своеобразное «возрождение» макролидов произошло в середине 70-80 годов прошлого столетия в связи с синтезом новых препаратов данной группы.
В настоящее время макролиды являются классом антибиотиков, основу химической структуры которых составляет липофильная молекула с характерным макроциклическим лактоновым кольцом, связанным с различными сахарами. В зависимости от числа атомов углерода в лактоновом кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, олеандомицин, имеющий чисто историческое значение), рокситромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин) (рисунок).
Макролидные антибиотики являются ингибиторами белкового синтеза в клетках микроорганизма. Механизм их действия связан со взаимодействием с 23-S РНК-компонентом каталитического центра пептидтрансферазы 50S (или 30S – для некоторых микроорганизмов) субъединицы мембранно-ассоциированных рибосом бактериальных клеток [3]. Такая связь является необратимой ковалентой и, по всей видимости, комплементарной, что обеспечивает видовую и штаммовую специфичность действия. Связывание макролидов с рибосомами чувствительных клеток приводит к нарушению пептидилтрансферазной активности, а также к ингибированию реакций транслокации и транспептидации, вследствие чего нарушается нормальный процесс синтеза белка.

Механизм действия макролидов
Активность макролидов обусловлена их взаимодействием с большинством клинически значимых штаммов атипичных возбудителей и избирательной токсичностью для микроорганизмов. Можно предположить, что рибосомы, с которыми взаимодействуют макролиды, отвечают за синтез белка, необходимого для деления клеток, так как не происходит торможения пластических процессов или их заметного нарушения в бактериальных клетках под влиянием макролидов. Однако при действии на растущую популяцию микроорганизмов прекращается процесс деления бактериальных клеток. Именно поэтому необходима относительно длительная терапия – бактериальные клетки вначале теряют способность к делению, а потом погибают «от старости» (А.М. Попкова и соавт., 2000). Преждевременное прекращение терапии может привести к рецидивам заболевания и развитию бактериальной резистентности. Макролиды относятся к бактериостатическим препаратам, т.е. ингибируют процесс деления бактериальных клеток, поэтому ранее считалось, что лекарственные средства данной группы эффективны только против быстрорастущих микроорганизмов, и, следовательно, лечение может быть результативным лишь при острых, а не хронических, затяжных или вялотекущих бактериальных инфекциях. Однако в последнее время появились новые данные, свидетельствующие о том, что макролиды второй генерации могут проявлять бактерицидные свойства и быть эффективными даже против нерастущих штаммов микроорганизмов.
Спектр антимикробной активности включает грамположительные кокки (S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus), возбудителей коклюша, дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобактерии, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы; гонококки, клостридии и даже анаэробы (исключая B. fragilis). Отдельные препараты отличаются друг от друга по антимикробной активности. Так, азитромицин превосходит другие макролиды по активности в отношении H. inluenzae, а кларитромицин – H. pylori и атипичных микобактерий (M. avinum, M. leprae и др). Cпирамицин, азитромицин и рокситромицин активны в отношении некоторых простейших (T. gondii, Cryptosporidium spp.). Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spр. и Acinetobacter spp. обладают устойчивостью к макролидам.

Фармакокинетика
Фармакокинетика различных представителей макролидов не одинакова. Всасывание в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) зависит от вида препарата, лекарственной формы и присутствия пищи. Пища значительно снижает биодоступность эритромицина, в меньшей степени – рокситромицина, азитромицина и мидекамицина, практически не влияет на биодоступность кларитромицина, спирамицина и джозамицина [4].
Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, так как их концентрация в сыворотке крови значительно ниже тканевой и варьирует у различных препаратов. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются у рокситромицина, самые низкие – у азитромицина. Степень связывания с белками плазмы также различна: наибольшая – у рокситромицина (более 90%), наименьшая – у спирамицина (менее 20%).
Макролиды хорошо распределяются в организме, достигая высоких концентраций в различных тканях и органах, особенно при воспалении. При этом они проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации, а также проходят через плаценту и проникают в грудное молоко.
Метаболизм осуществляется в печени при участии микросомальной системы цитохрома Р-450; метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Почечная экскреция составляет 5-10%; период полувыведения препаратов колеблется от одного часа (мидекамицина) до 65-67 ч (азитромицина); при почечной недостаточности он не изменяется (кроме кларитромицина и рокситромицина).
В последнее время появились новые данные, весьма положительно характеризующие современные макролиды [2, 5, 6]. Вполне доказаны высокая эффективность в отношении внутриклеточных возбудителей (хламидий, микоплазм, легионелл), причем активность in vivo нередко выше, чем in vitro, высокий профиль безопасности, активность в субингибирующих концентрациях при длительном воздействии на возбудителя, положительное влияние на функции нейтрофилов, иммунотропное и многокомпонентное противовоспалительное действия. Так, макролиды нормализуют баланс Т-хелперов различных типов и стимулируют их функцию, что имеет большое значение для регуляции синтеза провоспалительных цитокининов, уменьшения прессинга на клетки хозяина и, как следствие, снижения отека [6]. По мнению А.Я. Дзюблика (2006), противовоспалительное действие также основано на мощном антиоксидантном эффекте. Препараты этой группы блокируют выделение супероксидов полиморфнонуклеарными лейкоцитами (предупреждая тем самым «окислительный взрыв»), ингибируют продукцию оксида азота альвеолярными макрофагами, а также фактора некроза опухоли и некоторых провоспалительных цитокининов, увеличивают продукцию противовоспалительного цитокинина ИЛ-10 и эндогенного кортизола [2].
Благодаря высокой эффективности макролиды широко применяются в акушерско-гинекологической практике для лечения различных урогенитальных и перинатальных инфекций, а также большого числа экстрагенитальных воспалительных процессов (табл. 1).
Основные побочные действия и противопоказания к применению макролидов представлены в таблице 2.
Учитывая результаты многих исследований последних лет (Е.Е. Шунько, Киев; Н.М. Герасимова и соавт., Екатеринбург; И.И. Евсюкова, Санкт-Петербург; О.В. Грищенко и соавт., Харьков и др.), вопреки прежним представлениям (табл. 2), следует считать возможным, допустимым и целесообразным назначение макролида азитромицина для лечения урогенитального хламидиоза у беременных и новорожденных. В частности, применение данного препарата для лечения беременных с урогенитальным хламидиозом по схеме пульс-терапии (1 г однократно в 1-й, 7-й и 14-й дни лечения) позволило предотвратить развитие хламидийной инфекции у 93,3% новорожденных [1]. Также до настоящего времени не описаны какие-либо отрицательные воздействия кларитромицина, эритромицина и джозамицина на плод во время беременности и на новорожденного при кормлении грудью.

Взаимодействия лекарственных средств
В практической врачебной деятельности немалый интерес представляют взаимодействия лекарственных средств, весьма актуальные при комплексном лечении. Большинство лекарственных взаимодействий макролидов основывается на угнетении ими синтеза цитохрома Р-450 в печени. По степени выраженности его ингибирования эти антибиотики можно распределить в следующем порядке: кларитромицин>эритромицин>джозамицин= мидекамицин>рокситромицин>азитромицин> спирамицин.
Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови антикоагулянтов непрямого действия, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина, что повышает риск развития нежелательных реакций, свойственных этим препаратам, и может потребовать коррекции режимов их дозирования. Так, например, одновременное назначение эритромицина с препаратами спорыньи способно вызвать увеличение концентрации в крови алкалоидов последней, что чревато выраженным спазмом периферических сосудов с развитием ишемии конечностей и возможностью развития гангрены.
Не рекомендуется сочетать макролиды (кроме спирамицина) с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых нарушений сердечного ритма, обусловленных удлинением интервала Q-T.
Макролиды могут увеличивать биодоступность дигоксина (опасность передозировки!) при приеме внутрь (за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой).
Антациды снижают всасывание макролидов в ЖКТ, особенно азитромицина.
Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и снижает их концентрацию в крови.
Не следует сочетать макролиды с линкосамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции.
Эритромицин, особенно при внутривенном введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови.
Сочетание эритромицина с препаратами заместительной гормональной терапии приводит к снижению клиренса гормонов и повышению их концентрации в крови.
Одновременное применение эритромицина с сульфаниламидами резко повышает вероятность возникновения токсических эффектов.
Рациональное использование в клинической практике современных антибактериальных препаратов позволит осуществлять нашу профессиональную обязанность, согласно принципу Цельса – Officium medici est, ut tuto, ut celeriter, ut jucundo sanet (Долг врача – лечить безопасно, быстро, приятно – лат.).
«Будущее макролидных антибиотиков,– по словам Л.С. Страчунского, – без сомнения, будет очень захватывающим. Их применение позволит изжить представление об антибиотиках как о препаратах с узкой сферой использования и расширить диапазон показаний для их назначения».

Литература
1. Грищенко О.В., Сторчак А.В., Яковлева Т.А. Тактика профилактики внутриутробного инфицирования плода у беременных с урогенитальным хламидиозом // Репродуктивное здоровье женщины. – 2006. – № 4 (29). – С. 156-162.
2. Инновационны ли новые макролиды на самом деле? (по материалам Х Украинской школы по антимикробной химиотерапии, 21 декабря 2005 г., Киев) // Здоров’я України. – 2006. – № 4 (137). – С. 14.
3. Макролиды. / Ред. А.М Попкова. – М.: Диалог-МГУ, 2000.
4. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. / Ред. Л.С Страчунский. – М, 2000.
5. Страчунский Л.С. Место «старых» и «новых» макролидов в антибактериальной терапии. // Тезисы IV национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 1997.
6. Юдина Л.В., Рачко Ю.В. Новые макролиды – новые возможности лечения // Клиническая антибиотикотерапия. – 2006. – № 3 (42). – С. 16-19.