Иммунотерапия мастопатии

По определению ВОЗ (1984), мастопатия (фиброзно-кистозная болезнь, дисгормональная дисплазия) – заболевание молочной железы (МЖ) вне беременности, характеризующееся спектром пролиферативных и регрессивных изменений ткани МЖ с нарушением соотношения эпителиального и соединительнотканного компонентов. Пролиферативные изменения включают гиперплазию, пролиферацию долек, протоков, соединительной ткани, а регрессивные – атрофию, фиброз, образование кист. 
Актуальность неоднозначных и далеко не бесспорных вопросов патогенеза, диагностики и лечения мастопатии, пожалуй, уже ни у кого не вызывает сомнения. Тенденция роста этой патологии МЖ не только сохраняется, но и прогрессирует. Нельзя сбрасывать со счетов тот факт, что некоторые пролиферативные формы мастопатии, сопровождающиеся гиперплазией эпителия, рассматриваются как маркеры повышенного риска возникновения рака МЖ (C. Gateley et al., 1992; W. Dupont и соавт., 1993). 
По различным статистическим данным, в популяции заболеваемость мастопатией составляет 30-50%, а среди женщин репродуктивного возраста, страдающих различными гинекологическими заболеваниями, достигает 36-95% (В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович, 2001). Из этого следует, что мастопатия почти стопроцентно охватывает определенную возрастную, социальную или профессиональную группу. Вместе с тем количество квалифицированных врачей, более или менее ориентирующихся в этой проблеме, далеко не достаточно. Однако диагностике, изучению этиологии и патогенезу дисгормональных заболеваний МЖ в настоящее время уделяется незаслуженно мало внимания.
Лечение мастопатий является весьма трудной задачей, ибо должно учитывать сложный, недостаточно изученный этиопатогенетический механизм этого заболевания, его взаимосвязь с рядом нейрообменно-эндокринных нарушений, состоянием гепатобилиарной системы, которые оказывают значительное влияние на течение процесса в МЖ (Л.Н. Сидоренко, 1991; P.I. Roszkowski et al., 1997).
К основным этиопатогенетическим факторам дисгормональных гиперплазий (мастопатий) относятся: 
• социально-бытовые условия, включая тяжелые психические расстройства и стрессовые ситуации;
• сексуальные расстройства;
• сопутствующие и перенесенные заболевания, в т.ч. эндокринные;
• эндокринные нарушения (дисфункция щитовидной железы);
• наследственная предрасположенность;
• личностные особенности пациентки;
• состояние нервно-психической сферы;
• состояние соматических систем, особенно функций печени и желез внутренней секреции;
• гормональный статус, состояние процессов метаболизма, нервно-сосудистые реакции (Л.М. Бурдина, 1996; В.И. Тарутинов и соавт., 2006).
Все вышеуказанные этиологические факторы в настоящее время являются в той или иной степени исследованными или изучаются. Однако до сих пор terra incognita маммологии остается мощнейшая иммунологическая составляющая. Это в равной степени относится как к этиопатогенезу, так и к лечению мастопатий. Целью нашей статьи является попытка в определенной степени восполнить эти пробелы.
В последние годы наблюдается усиливающееся влияние различных иммунологических состояний в организме на патогенез гиперпластических процессов, в том числе и МЖ. Вместе с тем отдельные моменты иммунопатогенеза в инициации и развитии гиперпластических процессов остаются малоизученными, а серьезные научные работы, посвященные этим вопросам, крайне немногочисленны.
По мнению ряда авторов (Н.Г. Наумкина, 1999; Б.С. Сагындыкова и соавт., 2001; И.Г. Цой и соавт., 2003), одним из факторов влияния на инициацию и развитие гиперпластических процессов является снижение иммунного статуса организма, усугубляющееся, как правило, развитием сопутствующих инфекционных заболеваний, имеющих тенденцию к нарастанию. При этом организм поражается сразу несколькими инфекциями. Особенно это выражено среди лиц с теми или иными урогенитальными патологиями – носителями так называемых СПИД-маркерных инфекций (хламидий, цитомегаловируса, ВПГ-1 и ВПГ-2, плазмид, токсоплазм, гарднерелл, трихомонад и др.). 
Б.С. Сагындыковой и соавт. (2001) был изучен иммунологический статус женщин с узелковой фиброзно-кистозной мастопатией (УФКМ-группа) и с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией (ДФКМ-группа). Установлено, что возникновение гиперпластической патологии связано с отклонениями в иммунном статусе, характеризующемся в первую очередь угнетением Т-хелперного звена иммунитета и фагоцитоза, а также активацией В-клеточного и гуморального звеньев иммунной системы организма. Все пациентки имели иммунодефициты различной степени выраженности по Т-хелперному звену при одновременном повышении уровня Т-супрессоров и показателей гуморального ответа. Выраженность формы заболевания находится в прямой зависимости от выраженности иммунодефицита. Угнетение Т-хелперного звена иммунитета приводит к активации естественных киллерных клеток, увеличению числа клеток, готовых к апоптозу. 
У пациенток в группе с УФКМ снижение числа Т-хелперов относительно показателей, принимаемых за нормальные величины, сопровождалось возрастанием количества NK- и В-клеток и ростом популяции клеток, готовых к апоптозу. Иммунодефицитное состояние определяли по достоверно сниженному хелперно-супрессорному индексу, который в группе лиц с УФКМ на 30-35% отличался от значения нормальных величин. Уровень IgE был нормальным примерно у половины больных, другая половина – характеризовалась вариабельностью этого показателя. У всех женщин этой группы наблюдалось повышение уровней IgG и IgA, a уровень IgM оказывался либо сниженным, либо близким к нормальным величинам. Страдало и фагоцитарное звено иммунитета. Так, снижение уровня этого показателя относительно величин, принимаемых за нормальные, в группе больных УФКМ составляло 35-40%. 
Все эти сдвиги в иммунитете усугубляют имеющиеся гормональные отклонения и замыкают своеобразный порочный круг: каждое перезаражение приводит к ухудшению состояния иммунитета, а снижение иммунитета приводит к рецидиву старых инфекционных процессов и к облегченному приобретению новых. 
Таким образом, было рекомендовано обязательное обследование больных с гиперпластическими процессами, включающее как изучение иммунологического статуса, так и выявление в их анамнезе урогенитальных инфекций. 
Исследования Н.Г. Наумкиной (1999) посвящены особенностям иммунного, интерферонового и гормонального статусов при различных формах фиброзно-кистозной болезни МЖ. У пациенток с диффузной и узловой формами мастопатии были изучены относительное содержание субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток, концентрация IgG, IgA, IgM, а также интерфероновый статус. 
Исследованиями было доказано, что при диффузной и при узловой формах фиброзно-кистозной болезни МЖ отмечается изменение показателей иммунитета, выражающееся в относительном снижении содержания Т-лимфоцитов и Т-хелперов; при этом более выраженная форма заболевания (узловая) не характеризуется большим угнетением Т-клеточного звена иммунитета. Для обеих форм мастопатии характерно повышение количества естественных киллерных клеток, что свидетельствует о противоопухолевой резистентности организма у данного контингента больных. При мастопатии наблюдается тенденция к повышению уровней IgG, IgA. Дисбаланс интерфероновой системы проявляется повышением уровня сывороточного интерферона (ИФН), угнетением α- и γ-ИФН-продуцирующей способности лейкоцитов, что свидетельствует об ИФН-дефицитном состоянии у данных больных. Таким образом, в комплексное обследование пациентов с фиброзно-кистозной болезнью МЖ рекомендовано введение определения иммунного и интерферонового статусов с целью оценки тяжести процесса.
С.М. Демидов (1991) сообщает о снижении абсолютного числа В-лимфоцитов у женщин с доброкачественными заболеваниями МЖ по мере нарастания пролиферации и дисплазии; аналогичные изменения отмечены и в содержании IgG.
В.А. Хайленко и соавт. (1999) указывают на то, что с нарастанием пролиферативно-диспластических процессов в МЖ снижается общее количество Т-лимфоцитов; при этом наиболее выражено снижение удельного веса Т-активных лимфоцитов. Колебания иммунологических показателей у каждой больной очень индивидуальны. Наиболее наглядно картина неблагоприятных сдвигов прослеживается на примере соотношения Т-хелперы/ Т-супрессоры. При прогрессировании процесса от непролиферативного фиброаденоматоза к пролиферативной дисплазии ІІІ степени индекс соотношения достоверно изменялся в сторону снижения содержания Т-хелперов и повышения уровня Т-супрессоров, достигая предельных значений при раке МЖ.
По данным М.Я. Ченченкова и соавт. (2000), типичные и выраженные отклонения в функционировании иммунной системы при мастопатии представлены нарушением регуляции иммунного ответа с резко выраженной патологией по типу относительно высоких показателей Т-лимфоцитов из субпопуляции киллеров/супрессоров и значительно сниженным количеством Т-лимфоцитов субпопуляции хелперов/индукторов. Это выражается в критически низких значениях иммунорегуляторного индекса. Выявленные нарушения при первичном обследовании часто базируются на иммунодефицитных состояниях по Т-клеточному или смешанному типу. Такое сочетание иммунорегуляторных клеток определяет слабую иммунную защиту организма (иммунологическую резистентность) от индикации, различных внешних экологических и химических воздействий, способствует развитию множественной соматической патологии и хронизации воспалительных процессов. 
N.J. Park et al. (2006) указывают на низкие уровни активности естественных киллеров и продукции Т-хелперами І типа цитокинов у пациенток с высоким риском рака МЖ. 
Все вышеизложенные данные нарушений имунного статуса представлены в таблице 1.
Лекарственные средства, рекомендованные для иммунокоррекции, представлены в таблице 2.
При лечении мастопатий маммологи обращают внимание на препараты интерферонового ряда и на их индукторы.
ИФН – цитокины, обладающие регуляторными функциями, защищают организм от инфицирования вирусами, бактериями, простейшими, подавляют рост злокачественных клеток. ИФН занимают особое место в терапии, потому что индукция их синтеза, прежде всего натуральными киллерами, клетками моноцитарного ряда, а также дендритными клетками, предшествует формированию специфических иммунных реакций, как это четко было показано при целом ряде вирусных инфекций (М. Hall et al., 1992; J. Gollob et al., 1998). Подобно другим цитокинам, специфические защитные эффекты ИФН также реализуются через каскады проведения сигналов.
Согласно классификации, различают ИФН I типа (ИФН-α, лейкоцитарный, и ИФН-β, фибробластный) и II типа (ИФН-γ, иммунный). Считается, что для ИФН-α и ИФН-β в большей степени характерны противовирусные свойства, тогда как для ИФН-γ – иммунорегуляторные и антипролиферативные (S. Baron et al., 1991; R. Gazzinelli, 1996). Обозначенные выше эффекты ИФН позволяют рассматривать их в качестве важных компонентов иммунокорригирующей терапии при различных патологиях (И.С. Фрейдлин, 1995). Применение ИФН сопровождается развитием резистентности к применяемым дозам, что приводит к их последующему повышению, например изза образования антиинтерфероновых аутоантител против экзогенного рекомбинантного ИФН, особенно при длительно текущих заболеваниях, требующих многократного введения ИФН в высоких концентрациях. Другим немаловажным фактором при использовании рекомбинантных ИФН является высокая стоимость препаратов, что делает их недоступными для широкого применения (Ф.И. Ершов, 1996, 1998).
Однако главным определяющим фактором, ограничивающим широкое применение препаратов ИФН в клинической практике, являются побочные эффекты. Их выраженность широко варьирует и зависит от целого ряда обстоятельств: состава препарата (класс ИФН, стабилизаторы, входящие в состав препарата), режима дозирования, пути введения, лекарственной формы препарата и состояния пациента (табл. 3, 4). В целом около 10% больных прекращают лечение вследствие развития побочных эффектов. 
Учитывая все вышеизложенное, можно сделать вывод, что более перспективным является использование индукторов ИФН, т.е. активной стимуляции в организме образования собственного эндогенного ИФН. Этот путь более естествен. Теоретически возможность использования индукторов для включения собственной (эндогенной) системы ИФН рассматривалась достаточно давно, однако этот метод вначале не получил широкого распространения, т.к. первые препараты данного типа были токсичными, дорогостоящими и малодоступными. Лишь в последние годы, после того как были обнаружены серьезные побочные эффекты ИФН, с одной стороны, и достоинства индукторов, с другой, интерес к последним заметно вырос (Ф.И. Ершов, 1995). 
Индукторы ИФН относятся к новому поколению лекарственных средств и имеют ряд преимуществ перед рекомбинантными ИФН:
• не обладают антигенностью;
• естественный, но стимулированный синтез эндогенного ИФН не вызывает гиперинтерферонемии, нередко возникающей при использовании рекомбинантных ИФН, что, в свою очередь, приводит к побочным эффектам;
• однократное введение индукторов ИФН обеспечивает длительную циркуляцию ИФН на терапевтическом уровне. Для достижения такого уровня экзогенных ИФН требуется многократное введение высоких доз рекомбинантных ИФН;
• рекомбинантные ИФН, принимая участие в иммунных реакциях организма, стимулируют неспецифическую цитотоксичность иммуноцитов и вызывают экспрессию молекул HLA в тех популяциях клеток, которые обычно не экспрессируют эти антигены. Это может быть причиной усугубления аутоиммунного ответа; 
• некоторые индукторы ИФН обладают уникальной способностью запускать синтез ИФН в определенных популяциях клеток, что предпочтительнее, чем поликлональная стимуляция иммуноцитов рекомбинантными ИФН. 
К сожалению, индукторы ИФН на отечественном фармацевтическом рынке представлены весьма скромно, поэтому в своей практической деятельности мы использовали только один из них – бластолен (Бластомунил). Среди наиболее значимых для лечения мастопатий клинических эффектов Бластомунила можно отметить следующие: 
• стимуляция клеточного и гуморального иммунитета;
• стимуляция активности цитокинов; 
• повышение количества лейкоцитов, Т- и В-лимфоцитов; 
• усиление фагоцитоза;
• уменьшение уровня иммунных комплексов; 
• нормализация содержания IgМ и IgG в сыворотке крови;
• индукция ИФН, интерлейкина-1 и интерлейкина-2;
• воздействие на регуляцию Т-клеточной иммунной реакции, дифференциацию и активацию В- и NК-клеток;
• улучшение эндокринной функции вилочковой железы;
• улучшение микроциркуляции крови в тканях;
• выраженное антибактериальное и противовирусное действия.
При этом препарат не имеет местнораздражающего, эмбриотоксического, мутагенного и тератогенного действий.
Патогенетически оправданным и обоснованным в ряде публикаций является применение Бластомунила при таких сопутствующих заболеваниях как хламидиоз, смешанные урогенитальные инфекции, эндометриоз, герпетическая инфекция, вирусные гепатиты, хронические заболевания органов дыхания, язвенная болезнь, ревматоидный и реактивный артрит.
Для лечения нами используется стандартная схема: 1 флакон (0,6 мг на 2 мл физраствора) вводится подкожно или внутримышечно 1 раз в неделю. Курсовая доза – 5 инъекций.
Таким образом, изучение иммунологического статуса и иммуномодулирующая терапия пациенток с мастопатией являются достаточно перспективным направлением в маммологии, требующим как развития, так и дальнейшего изучения.