Эндокринное бесплодие

Бесплодный брак – это отсутствие беременности в течение 1 года у супругов детородного возраста при условии регулярной половой жизни без применения каких-либо средств контрацепции. Учеными доказано, что более 8% супружеских пар в течение репродуктивного периода сталкиваются с этой проблемой (ВОЗ, 1993). В 50-70% случаев причиной данной патологии является женское бесплодие, частота которого, по данным различных авторов, колеблется от 10 до 20% в популяции, причем за последние годы отмечается ее рост.
Понятие «бесплодие женщины» означает неспособность женщины репродуктивного периода к зачатию. Длительность репродуктивного периода – около 30 лет: с 16- до 45-летнего возраста. В настоящее время можно говорить о бесплодии в случае, когда при систематической половой жизни без предохранения беременность не наступает на протяжении 1 года. Ранее этот срок составлял 2 года; сокращение его доказано клиническими наблюдениями, из которых следует: если беременность при наличии регулярной половой жизни не наступала в течение 1-го года супружеской жизни, то и в дальнейшем она возникала относительно редко. При этом упускалось драгоценное время, необходимое для проведения соответствующего обследования и лечения.
Женское бесплодие может быть первичным, когда беременностей в анамнезе не было, и вторичным, при хотя бы одной подтвержденной беременности, независимо от того, как она закончилась, – родами, самопроизвольным или медицинским абортом.

Классификация бесплодия
Современная классификация выделяет несколько форм женского бесплодия (В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович, 2000):
• эндокринное, связанное с нарушением овуляции (35-40%);
• трубное (20-30%);
• различные гинекологические заболевания (15-25%);
• иммунологические причины (2%);
• необъяснимое бесплодие (5-15%).
Сроки обследования не должны превышать 2-3 мес, а лечения – 1-3 лет с момента обращения по поводу бесплодия, в зависимости от возраста обоих супругов. Супружеская пара должна быть предупреждена, что средняя частота наступления беременности после лечения не превышает 40% (от 20 до 80%) в зависимости от характера нарушения репродуктивной функции. Прогноз консервативного лечения эндокринного бесплодия является наиболее благоприятным, несмотря на значительный диапазон расстройств эндокринной системы, приводящих к его возникновению. Необходимо помнить, что нередко эндокринное бесплодие связано или сочетается с другими факторами бесплодия, при наличии которых успешность консервативной терапии снижается и в случае неудачи требует использования программ экстракорпорального оплодотворения.
В основе эндокринного бесплодия лежит нарушение процесса овуляции, т.е. менструального цикла (МЦ). Прежде чем описывать отдельные формы эндокринного бесплодия, необходимо выделить основные моменты нейрогормональной регуляции МЦ, влияющие на овуляцию.
МЦ – основной биологический ритм женщины – отражает сложные временные и функциональные взаимоотношения многих, иногда анатомически отдаленных друг от друга, структур. Он сводит воедино процессы изменения активности тропных структур мозга, контролирующих соотношение гонадотропинов и половых гормонов созревания яйцеклетки и овуляцию, и периодической подготовки эндометрия к имплантации эмбриона.
Секреция гонадотропинов регулируется двумя отдельными центрами гипоталамуса, продуцирующими гонадотропин-рилизинг гормоны (ГнРГ):
• тоническим, который контролирует более или менее постоянную секрецию гонадотропинов;
• циклическим, связанным с овуляторным выбросом лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в середине цикла.
Гипофизарные ЛГ, ФСГ, тиреотропный гормон (ТТГ) и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) состоят из двух субъединиц – α и β. ЛГ, ТТГ и ХГЧ имеют α-субъединицу идентичной структуры, а специфичность данным гормонам придает особая для каждого из них β-субъединица; α-субъединица ФСГ отличается от таковых других гормонов.
Гонадотрофы гипофиза являются исключением из правил, согласно которым каждый гипофизарный гормон секретируется отдельным типом клеток. Данные о том, что и ЛГ, и ФСГ обнаруживаются в одной и той же клетке гипофиза (хотя в некоторых клетках содержится только один гормон), позволяют понять причину одновременного выброса ФСГ и ЛГ в середине цикла, но не объясняют расхождений в секреции обоих гонадотропинов. Все гипофизарные гормоны накапливаются в характерных для каждого из них гранулах. Их высвобождение стимулируется соответствующим рилизинг-гормоном или снятием тонического торможения.
До наступления пубертатного периода уровень гонадотропинов в крови у девочек низок. У лиц обоего пола препубертатное увеличение уровня ФСГ опережает таковое ЛГ. Кроме того, у мальчиков и девочек наблюдается импульсное изменение содержания гонадотропинов в крови, связанное со сном. В конце этого периода устанавливаются колебания, свойственные взрослым и уже не связанные со сном. В постменопаузе или после кастрации уровень гонадотропинов, особенно ФСГ, резко возрастает, хотя колебательный характер их секреции сохраняется. Рецепторы ФСГ обнаруживаются только на клетках гранулезы, а рецепторы к ЛГ – на клетках теки, интерстициальных клетках, клетках желтого тела и гранулезы.
По мере инволюции желтого тела происходит резкое снижение уровней эстрогенов и прогестерона в крови, в результате чего наблюдается небольшое, но постоянное увеличение концентрации ФСГ, которое может сохраняться в течение 4-5 дней менструального кровотечения. Повышенная концентрация в крови ФСГ индуцирует развитие нескольких фолликулов. Через несколько дней один из фолликулов начинает быстро созревать, тогда как другие (из развивающихся) подвергаются инволюции. Последнее происходит на фоне снижения уровня ФСГ и очень низкого, но медленно повышающегося содержания ЛГ. Отчасти это может объясняться тем, что «выбранный» фолликул ароматизирует эстрогены, увеличивающие его чувствительность к гонадотропной стимуляции, в то время как чувствительность остальных фолликулов снижается. Подвергшиеся инволюции фолликулы могут продолжать вырабатывать стероиды, в частности андрогены.
Созревающий фолликул вырабатывает все большее количество эстрогенов, несмотря на снижение концентрации ФСГ в крови, обусловленное совместным действием эстрогенов (по механизму отрицательной обратной связи) и ингибина, возрастание уровня которых рассматривают как непосредственный стимул к «пиковому» выбросу аденогипофизом ЛГ и ФСГ, возникающему непосредственно перед овуляцией.
По ходу фолликулиновой фазы, завершающейся овуляцией, и последующего формирования желтого тела клетки гранулезы подвергаются ряду изменений. Во время ранней фолликулиновой фазы функционирование клеток гранулезы зависит от ФСГ, поскольку на этой стадии они обладают рецепторами к ФСГ (и небольшим количеством рецепторов к ЛГ) и под воздействием эстрогенов делятся с высокой скоростью. Клетки гранулезы лишены ультраструктуры, характерной для стероидпродуцирующих клеток, но под воздействием ФСГ быстро приобретают способность ароматизировать андрогены с образованием эстрогенов. На ранних этапах развития фолликулов продукция эстрогенов обеспечивается совместной активностью клеток теки, синтезирующих андрогены из холестерола, и клеток гранулезы, которые используют андрогены в качестве предшественников эстрогенов. Образующиеся таким образом эстрогены вместе с ФСГ способствуют дальнейшему делению клеток гранулезы, индукции ароматазной активности и, соответственно, эстрогенов, а также увеличению числа рецепторов как к ЛГ, так и к ФСГ.
В конце фолликулиновой фазы в основании фолликула наблюдается быстрая пролиферация капилляров, что обеспечивает поступление больших количеств эстрогенов в кровь. Одновременно происходит подготовка овуляции и лютеиновой фазы цикла, характеризующаяся прогрессивным ростом числа рецепторов ЛГ на клетках теки и гранулезы. В середине фолликулиновой фазы, когда клетки гранулезы в основном находятся под влиянием ФСГ, а клетки теки все еще продуцируют преимущественно тестостерон и в меньшем количестве – эстрадиол, вырабатывается ингибин, источником которого служат клетки гранулезы, а мишенями – гонадотрофы аденогипофиза. Дефицит ингибина может быть причиной очень высоких концентраций ФСГ в крови женщин в постменопаузальном периоде.
При переходе фолликулиновой фазы на поздние стадии происходит интенсивная ароматизация тестостерона с образованием эстрогенов, которые становятся преобладающими стероидами и секретируются в таком количестве, что их уровень в крови значительно возрастает. В результате по механизму положительной обратной связи индуцируется выброс ЛГ в середине цикла.
Начальное повышение уровня ЛГ, которое непосредственно предшествует его выбросу, стимулирует синтез прогестерона клетками гранулезы и ингибирует их деление. Прогестерон является составной частью сигнала, который по механизму положительной обратной связи вызывает выброс ЛГ. Кроме того, прогестерон принимает участие в процессе овуляции, действуя паракринным путем, влияя на синтез ферментов, обеспечивающих местное истончение стенки фолликула, через которую должны пройти яйцеклетка и яйценосный бугорок.
В начальной фазе постовуляторного цикла (когда наблюдается кратковременное снижение концентрации стероидов в крови) разорванный фолликул начинает заполняться лютеальными клетками, приобретающими типичную структуру клеток-продуцентов стероидных гормонов и богатыми липидами. По мере заполнения полости фолликула образуются новые кровеносные сосуды. В лютеальных клетках вырабатывается большое и все возрастающее количество прогестерона и эстрогенов, высокие концентрации которых ингибируют гипофизарную секрецию гонадотропинов. Этот эффект опосредован, главным образом, через центры гипоталамуса. При дегенерации желтого тела происходит резкое уменьшение концентрации эстрогенов и прогестерона крови, что приводит к снижению уровня гонадотропинов, особенно ЛГ. При этом избирательно возрастает концентрация ФСГ, что запускает новую волну созревания фолликулов. В то же время в секреторном эндометрии, испытывающем теперь недостаток стероидной стимуляции, возникают геморрагические и дегенеративные изменения, которые, накапливаясь, приводят к кровотечению и отторжению тканевых компонентов с менструальной кровью.
В случае имплантации оплодотворенной яйцеклетки продукция половых гормонов желтым телом в условиях уменьшения гонадотропинов продолжается благодаря стимулирующему действию ХГЧ, который появляется уже через 2 нед после овуляции. Инволюция желтого тела наступает после 16 нед беременности, когда источником необходимых гормонов становится плацента.
Учитывая сложные гормонзависимые механизмы регуляции роста и развития доминантного фолликула, процесса овуляции, развития и полноценного функционирования желтого тела, а также соответствующих изменений в эндометрии и шейке матки, нарушение продукции и соотношения гормонов или факторов, контролирующих любую из этих стадий, может вызвать бесплодие у женщин репродуктивного возраста.
Важным гонадотропным гормоном, повышение концентрации которого в крови может привести к возникновению эндокринного бесплодия, является пролактин (ПРЛ). Он синтезируется лактотрофами передней доли гипофиза (аденогипофиза). Их активность контролируют несколько десятков факторов. Некоторые из них стимулируют, другие – тормозят продукцию ПРЛ. Число лактотрофов резко возрастает во время беременности, вероятно, потому что эстрогены стимулируют их гиперплазию и пролиферацию. Наиболее важным в регуляции секреции ПРЛ является ингибиторное влияние дофамина. Снижение или отсутствие тормозящего влияния дофамина приводит к повышенной активности лактотрофов с последующей их гиперплазией, гипертрофией, а иногда и к формированию аденомы гипофиза (пролактиномы). Серотонин и тиреотропин-рилизинг гормон (ТнРГ) участвуют в стимуляции секреции ПРЛ, являясь его синергистами.
Основная физиологическая функция ПРЛ – обеспечение послеродовой лактации. Уровень ПРЛ, вызывающий лактацию, в подавляющем большинстве случаев блокирует гормональную активность яичников. Повышение продукции ПРЛ может провоцировать многие факторы в обыденной жизни, например сон, стрессы, некоторые медикаментозные препараты. В ответ на увеличение уровня ПРЛ срабатывают системы адаптации, и количество его в крови нормализуется. Если же адаптационные системы истощены или функционально неполноценны, то развивается патологическое состояние гиперпролактинемии, которое блокирует овуляторный процесс. Таким образом, при любом заболевании, сопровождающемся гиперпролактинемией, необходимо выяснить ее причину, нормализовать уровень ПРЛ и только после этого решать вопросы относительно фертильности.
Помимо гонадотропных гормонов, функция яичников связана с гормонами надпочечников, которые образуются под влиянием адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофиза. При наличии генетически обусловленных дефектов ферментных систем в надпочечниках наблюдаются снижение синтеза кортизола и компенсаторное повышение АКТГ с последующим увеличением продукции андрогенов, синтез которых не нарушен. Такая ситуация может иметь место, например, при адреногенитальном синдроме (АГС).
Наиболее часто при АГС наблюдается врожденная вирильная форма, реже сольтеряющая, а также форма, при которой вирилизм сочетается с гипертензией. Редко диагностируются изолированные сольтеряющая и гипертензивная формы. Кроме того, АГС может развиться у женщин в репродуктивном возрасте, чаще с началом пубертации, причем наиболее постоянным его признаком является гирсутизм, иногда с незначительной (в виде гипертрофии клитора) вирилизацией наружных половых органов. В результате надпочечниковой гиперандрогении происходит подавление функции яичников с развитием различных форм нарушений МЦ на фоне ановуляции. Следовательно, выявление гиперандрогении требует обязательного обследования пациенток с выявлением источника гиперандрогении и соответствующей коррекции. Если обнаружено опухолевое образование, проводится хирургическое лечение. При исключении опухолевого генеза гиперандрогении необходима гормональная коррекция.
Тесные взаимоотношения прослеживаются также между репродуктивной системой и щитовидной железой, поскольку существует общая регуляция продукции ПРЛ и ТТГ через ТнРГ. Высокий уровень ТнРГ наиболее характерен для гипотиреоза. Помимо патологических проявлений в организме женщины, связанных с гипотиреозом (зябкость, склонность к запорам, анемия, сонливость, гипотония, слабость и др.), может повышаться продукция ПРЛ (синдром Ван-Вика), что, в свою очередь, влияет на функцию яичников, увеличивая частоту эндокринного бесплодия.

Эндокринное бесплодие
Причиной эндокринного бесплодия могут быть: инсулинзависимый сахарный диабет (СД), повышение продукции глюкокортикоидов мозговым слоем надпочечников (гиперкортицизм), гиперфункция щитовидной железы (тиреотоксикоз). Вопрос о решении проблем фертильности у этой категории пациенток должен быть согласован с эндокринологом после компенсации основного заболевания.
Эндокринное бесплодие при любой патологии – это бесплодие, связанное с ановуляцией или с недостаточностью лютеиновой фазы (НЛФ).
Хроническая ановуляция свойственна группе патологических состояний, для которых характерно нарушение циклических процессов в системе «гипоталамус – гипофиз – яичники», при этом «поломка» может происходить на любом этапе этого сложного процесса.
Ановуляторные циклы по своей длительности соответствуют длительности нормального МЦ (от 21 до 36 дней) примерно в 30% случаев бесплодия. В этих случаях речь идет не о менструациях, а о менструальноподобных кровотечениях. Ановуляция может проявляться дисфункциональными маточными кровотечениями, олиго- и опсоменореями, аменореями в 25 и 40% случаев соответственно.
К эндокринному бесплодию относят также НЛФ. Это нарушение функции яичников, проявляющееся патологией стероидогенеза в желтом теле яичника и в подавляющем большинстве случаев – дефицитом прогестерона. Снижение продукции прогестерона ведет к недостаточной секреторной трансформации эндометрия с последующим нарушением имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Клинически это проявляется бесплодием или спонтанными самоабортами в І триместре беременности.
Эндокринное бесплодие как один из симптомов заболевания наиболее характерно для:
• патологии гипоталамо-гипофизарной области (гипоталамический синдром, центральные функциональные гипогонадотропные аменореи: «голодная» аменорея, гиперпролактинемия, пангипопитуитаризм; органические – опухоли, травмы, разрыв ножки или некроз гипофиза);
• патологии яичников (синдром поликистоза яичников (СПКЯ), синдромы резистентных яичников, истощения яичников);
• эндокринных заболеваний (ожирение, гипо- и гиперкортицизм, АГС, гипер- и гипотиреоз, СД);
• гормонпродуцирующих опухолей;
• эндометриоза (хотя при этом заболевании эндокринное бесплодие часто сочетается с анатомическими, трубными и иммунологическими видами бесплодия);
• тяжелой соматической патологии или на фоне терапии различных заболеваний (циррозы, гепатиты с выраженным нарушением функции печени, туберкулез, злокачественные новообразования различной локализации, системные заболевания соединительной ткани и т.д.).
Условно к болезням, для которых характерно эндокринное бесплодие, можно отнести заболевания, связанные с аберрацией половых хромосом (синдром Шерешевского-Тернера), различные формы гермафродитизма.
Помимо жалоб на отсутствие беременности, пациентки с эндокринным бесплодием могут предъявлять жалобы со стороны репродуктивной системы:

• изменение менструальной функции (задержки менструаций от 7 дней до 6 мес или аменореи, наличие мажущих кровянистых выделений в межменструальный период, обильность, болезненность менструаций);
• наличие выделений, боль в низу живота и пояснице вне или в связи с МЦ, циститы, диспареунии;
• чувство напряжения и тяжести в молочных железах, молозивные и другие выделения из сосков;
• симптомы гиперандрогении: гирсутизм и/или гипертрихоз, acne vulgaris, выпадение волос с волосистой части головы;
• повышение или лабильность артериального давления (АД), появление стрий, прогрессирующее ожирение или потеря веса;
• ухудшение самочувствия в предменструальный период – синдром предменструального напряжения.
В процессе сбора анамнеза следует выяснить время наступления менархе, обильность, болезненность менструаций, наличие (в том числе в анамнезе пациентки и ее матери) нарушений МЦ, а также длительность бесплодия, наличие беременностей в этом и предыдущих браках, исход их с обязательным указанием имевших место осложнений. Необходимо выявить проведенные ранее гинекологические манипуляции и операции (диагностические выскабливания полости матки с гистологическим исследованием соскоба, сравнить состояние шейки матки с данными последнего кольпоскопического исследования). При применении ранее контрацептивов обязательно уточнять тип контрацепции и длительность ее использования.
Имеют значение диагностированные ранее у женщины инфекции, передающиеся половым путем (ИППП) (хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, гонорея и др.), поскольку известна их роль в развитии хронических сальпингитов с нарушением проходимости маточных труб. Обязателен контроль излеченности ИППП не только пациентки, но и ее партнера.
Следует также тщательно изучить соматический анамнез, характер оперативных вмешательств, особенно на органах брюшной полости и эндокринных железах.
Клиническая оценка фертильности женщины включает ее осмотр. Оценивают тип телосложения, отношение массы тела к росту, развитие вторичных половых признаков, в т.ч. молочных желез, степень и характер оволосения. Необходимо обращать внимание на кожные проявления гиперандрогении (гирсутизм, угревую сыпь, жирную себорею и др.). При наличии кожных проявлений гиперкортицизма – красно-багровых широких стрий на фоне перераспределения жира в области лица, груди и живота – в сочетании с артериальной гипертензией (АГ) и гирсутизмом, можно заподозрить болезнь или синдром Иценко-Кушинга. Наличие тонких розовых или бледных стрий на фоне избыточной массы тела – признак гипоталамического синдрома.
Необходимо также проводить осмотр и пальпацию молочных желез, выявлять наличие изменений на коже молочных желез, наличие в них тяжистости, болезненности, очаговых изменений, а также выделений из сосков.
При гинекологическом осмотре обращают внимание на строение наружных половых органов. В случае симптомов гиперандрогении возможна гипертрофия клитора, при первичной аменорее – атрезия влагалища. При осмотре в зеркалах выявляют симптом зрачка, обращают внимание на форму маточного зева, наличие изменений влагалищной части шейки матки, форму и величину, а также травматические повреждения шейки матки, количество и характер выделений. При бимануальной пальпации оценивают наличие, а также размер, плотность, чувствительность, подвижность матки и яичников, болезненность сводов и крестцово-маточных связок.
Жалобы пациентки, тщательный сбор анамнеза, общий и гинекологический осмотры дают большой объем информации и способствуют правильной постановке диагноза. Для уточнения и проведения дифференциальной диагностики различных заболеваний используют следующие методы диагностики:
• спермограмма мужа и при необходимости – консультация сексопатолога;
• анализ влагалищных выделений, обследование на наличие ИППП (в случае обнаружения – бакпосев и определение чувствительности к антибиотикам);
• метросальпингография под контролем скопии или соносальпингография (после исключения воспалительного процесса и ИППП);
• обследование на наличие TORCH-инфекций (в случае обнаружения – консультация инфекциониста);
• определение гормонов крови: ФСГ, ЛГ, ПРЛ, тестостерон общий (иногда – свободный), эстрадиол (Э2), прогестерон (П), ТТГ, иногда дополнительно – Т4 св.;
• при явлениях гиперандрогении проводится дифференциальная диагностика происхождения андрогенов – определение надпочечниковых фракций андрогенов: дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭА-с), 17-гидроксипрогестерон (17-ОП) – маркер адреногенитального синдрома; андростендиона – маркер СПКЯ. Концентрация свободного тестостерона (Т св.) при нормальном уровне общего (Т общ.) может повышаться при нарушении функции печени (изменение свойств глобулинов, связывающих Т св.);
• при аменорее на фоне повышения ПРЛ – рентгенография черепа в боковой проекции (в некоторых случаях необходимо проведение компьютерной или магниторезонансной томографии головного мозга для исключения микроаденомы гипофиза или контроля эффективности лечения);
• консультация окулиста (определение полей зрения и исследование глазного дна) при патологии гипофиза, АГ, прогрессирующем ожирении или потере веса;
• гликемия натощак и/или глюкозотолерантный тест, липидограмма, определение в суточной моче 17-кортикостероида (17-КС ) и 11-оксикортикостероида (11-ОКС) при ожирении и АГ;
• консультация маммолога, ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез на 8-10-й день МЦ;
• трансвагинальное УЗИ внутренних гениталий при подозрении на полипоз эндометрия на 8-10-й день МЦ, в остальных случаях – после 20-го дня МЦ;
• УЗИ печени, желчного пузыря, поджелудочной железы, щитовидной железы, почек, надпочечников;
• при первичной аменорее обязательным является исследование полового хроматина, при его показателях менее 10 – кариотипирование или исследование Y-хроматина;
• при обнаружении гиперандрогении проводятся пробы с преднизолоном или дексаметазоном для исключения опухолевого процесса.
При нарушениях менструального цикла (задержке, аменорее) проводится гестагеновая проба:

• Прогестерон 2,5% в/м через день, всего 4 инъекции 
или 
• Примолют-нор (оргаметрил, норколут) 5 мг по 1 табл. в сутки в течение 8 сут 
или
• Дуфастон 10 мг по 1 табл. 2 раза в сутки на протяжении 10 сут 
или
• Утрожестан 100 мг по 1 капс. 2 раза в сутки в течение 10 сут 

Ответной реакции в виде менструальноподобного кровотечения необходимо ждать до 14 дней. Если ее не последует, значит, имеет место эстрогендефицитное состояние или (встречающееся очень редко) нарушение рецепторного аппарата эндометрия.
При выявлении ИППП проводятся антибактериальная терапия супругов и местное лечение по стандартным схемам с учетом чувствительности обнаруженных ИППП и патогенной микрофлоры к антибиотикам. Параллельно назначают иммуномодуляторы, пробиотики, гепатопротекторы и антимикотические средства. Во время лечения и до проведения контроля излеченности нужно рекомендовать пациентке применение барьерных методов контрацепции. Через 3-4 нед после приема антибактериальных средств необходимо проведение контроля излеченности обоих партнеров, после чего назначают метросальпингографию женщине и спермограмму мужчине. В случае обнаружения непроходимости маточных труб у пациентки или выраженных нарушений фертильности партнера используют вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) в центрах репродуктологии. С использованием ВРТ решают также проблемы бесплодия у женщин при гипергонадотропных аменореях (синдромах резистентных яичников, истощения яичников, нефункционирующих яичников), пангипопитуитаризме, синдроме Шерешевского-Тернера и некоторых формах гермафродитизма.
Сопутствующая соматическая патология требует решения проблем фертильности совместно с другими специалистами после удаления гормонпродуцирующих опухолей, компенсации эндокринных заболеваний, санации очагов инфекции и проведения соответствующих реабилитационных мероприятий.

Центральные аменореи
Гипоталамическая аменорея вследствие потери веса (Weight loss-related hypothalamic amenorrhea) или «голодная аменорея» – стрессиндуцированное патофизиологическое состояние, характеризующееся активацией коры надпочечников и уменьшением уровней гонадолиберинов, ЛГ, ФСГ и женских половых гормонов в результате резкого снижения массы тела (A.D. Genazzani, 2000).
Примерно каждая восьмая женщина в возрасте 16-25 лет, приходящая на прием к гинекологу-эндокринологу, страдает аменореей (реже – гипоменструальным синдромом), возникшей на фоне снижения массы тела, и каждая четвертая из них заинтересована в беременности. Наступление аменореи обычно совпадает с началом «борьбы за похудание». Как правило, снижение веса происходит в течение короткого периода времени (1-3 мес), до индивидуальной критической массы тела пациентки, после чего наступает аменорея.
Основное в лечении «голодной аменореи» и сопровождающего ее бесплодия – правильное питание и прибавка в весе до определенной критической массы (обычно 50-53 кг при среднем росте). Во время лечения пациентке иногда необходима помощь психиатра или психолога. При резком похудании проводится дробное (6-7-разовое) питание высококалорийными продуктами. Назначают витаминные, ноотропные препараты, мягкую седативную терапию, налаживание полноценного режима сна, умеренные физические нагрузки. Но даже при должной прибавке веса в 30% случаев восстановления МЦ не происходит. Целью гормонотерапии в такой ситуации являются замещение эстрогенового дефицита в тканях-мишенях и восстановление МЦ – «потерянного» биологического ритма гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. После восстановления менструальноподобных кровотечений иногда отмечаются ановуляторные циклы вследствие отсутствия или недостаточного выброса гонадотропинов в середине МЦ.
Нарушения МЦ или аменорея, сопровождающиеся нарушением фертильности, могут наблюдаться при других видах функциональных гипогонадотропных аменорей (военной аменореи, аменореи спортсменок, путешественниц). Основным условием нормализации менструальной и репродуктивной функции являются соблюдение нормального режима труда и отдыха, снятие (по возможности) стрессовых факторов, влекущих нарушение МЦ, применение седативных средств, ноотропов, витаминотерапии, препаратов магния. При гипогонадотропных состояниях патогенетически оправдано применение циклической гормонотерапии с использованием минимальных доз эстрогенов и гестагенов (при отрицательной прогестероновой пробе) или только гестагенов (при положительной пробе). Таким образом, проводимое лечение стимулирует выделение ГнРГ, повышает чувствительность аденогипофиза к гипоталамической стимуляции, повышает чувствительность яичников к гонадотропинам, оказывает положительное влияние на ткани-мишени.
Для гормональной коррекции МЦ и лечения бесплодия у женщин с функциональными гипогонадотропными аменореями на фоне нормопролактинемии и нормоандрогенемии при отрицательной прогестероновой пробе может быть использована следующая схема лечения на протяжении 6 циклов (схема 1).

Схема 1
• Дивигель 1 мг/сут на кожу с 4-го по 18-й день МЦ 
• Дуфастон 20 мг/сут с 12-го по 18-й день МЦ
• Токоферола ацетат 50% – 0,2 мг капс/сут с 14-го по 26-й день МЦ 
• Магне В₆ по 2 капс. 2 раза в сутки с 14-го по 1-й день МЦ

После восстановления МЦ для индукции овуляции можно применить схему 2.

Схема 2
• Пурегон 50 МЕ в/м на 3, 5 и/или 7-й день МЦ
• Прегнил 1500 МЕ в/м на 12-й день МЦ 
• Дивигель 0,5 мг/сут на кожу с 4-го по 18-й день МЦ
• Дуфастон 20 мг/сут с 12-го по 24-й день МЦ
• Токоферола ацетат 50% – 0,2 мг 2 капс/сут с 12-го по 24-й день МЦ

На фоне проведения терапии по указанной схеме необходимо контролировать базальную температуру, проводить УЗИ гениталий (интравагинально) после 24-го дня МЦ, кольпоцитологическое исследование – на 7, 14, 21 и 24-й день МЦ.
Если беременность не наступила и прогестероновая проба остается отрицательной, можно использовать упомянутые схемы следующим образом: схему 1 – 2-3 цикла, схему 2 – 1 цикл, схему 1 – 2-3 цикла, схему 2 – 1 цикл и т.д. Если в течение 1-1,5 лет беременность не наступила, можно рекомендовать пациентке использование ВРТ.
Для гормональной коррекции МЦ и лечения бесплодия у женщин с функциональными гипогонадотропными аменореями или нарушениями цикла по типу опсоменорей (задержки менструаций до 6 мес) на фоне нормопролактинемии и нормоандрогенемии при положительной прогестероновой пробе могут быть использованы следующие схемы лечения на протяжении 6 циклов.

Схема 3
• Дуфастон 20 мг/сут с 12-го по 24-й день МЦ 
• Токоферола ацетат 50% – 0,2 мг по 2 капс/сут 
или 
Схема 4
• Утрожестан 200 мг/сут с 16-го по 26-й день МЦ 
• Токоферола ацетат 50% – 0,2 мг по 2 капс/сут
или 
Схема 5
• Прогестерон 2,5% – 1,0 в/м на 18, 20, 22 и 24-й день МЦ 
• Токоферола ацетат 50% – 0,2 мг по 2 капс/сут

Если беременность не наступила, используется
Схема 6
• Клостилбегит 50 мг/сут с 5-го по 9-й день МЦ
• Дивигель 0,5 мг/сут на кожу с 5-го по 11-й день МЦ
• Токоферола ацетат 50% – 0,2 мг по 2 капс/сут с 5-го по 26-й день МЦ
• Прогестерон 2,5% – 1,0 в/м на 18, 20, 22 и 24-й день МЦ

Если беременность не наступила, схему 6 можно повторить в течение еще 3-4 циклов. В каждом последующем цикле доза клостилбегита увеличивается на 50 мг/сут (во 2-м цикле – 100 мг/сут, в 3-4-м – 150 мг/сут). Под контролем кольпоцитологии и интравагинального УЗИ гениталий, проводимых в каждом цикле, можно наращивать дозы дивигеля до 1,5 мг/сут. В схему 6 можно добавить прегнил 1500 МЕ в/м на 12-й день МЦ (схема 7).
Назначаемые схемы стимулируют овуляцию и, к сожалению, не исключают возможности гиперстимуляции яичников с образованием в них функциональных кист. При обнаружении кисты необходимо повторить УЗИ гениталий на 4-5-й день следующего МЦ. Если киста самостоятельно «ушла», можно продолжать стимуляцию, но без увеличения доз препаратов. Если на 4-5-й день МЦ обнаруживается киста яичника менее 55 мм в диаметре, назначают оргаметрил (5 мг/сут) с 16-го по 25-й день МЦ (схема 8) или прогестерон 2,5% 1,0 в/м на 16, 18, 20, 22 и 24-й день МЦ (схема 9). Если диаметр кисты превышает 55 мм, наиболее эффективна схема 10.

Схема 10
• Андрокур 50 мг/сут с 8-го по 16-й день МЦ
• Оргаметрил 5 мг/сут с 17-го по 25-й день МЦ

На 5-7-й день следующего МЦ следует провести УЗИ гениталий, и если киста уменьшилась, но «не ушла», необходимо повторить схему 10. Если киста исчезла, в следующих циклах ежедневная доза андрокура уменьшается вдвое: 25 мг во 2-м курсе лечения и 12,5 мг – в 3-м. При этом доза оргаметрила с 17-го по 25-й день МЦ во всех трех курсах остается неизменной – 5 мг. На этом фоне практически всегда удается вылечить функциональные кисты яичников. Стимуляцию можно возобновить только через 4-6 циклов. В этот период велика вероятность наступления беременности, если использовать лечение по схемам 3-5 на протяжении 4-6 циклов. В дальнейшем можно применять стимуляции с клостилбегитом по схеме 6 или с прегнилом по схеме 7 (под обязательным контролем УЗИ гениталий в каждом цикле).

Гипоталамический синдром (нейроэндокринно-обменная форма)
Нейроэндокринно-обменная форма гипоталамического синдрома (ГС) – заболевание, характеризующееся поражением диэнцефальных структур головного мозга с последующим развитием полигландулярной дисфункции с возможными обменно-трофическими, вегетососудистыми и другими нарушениями. ГС возникает в периоды гормональной перестройки женского организма: в пубертатном (пубертатный диспитуитаризм), послеродовом (послеродовый нейроэндокринный синдром) и климактерическом.
Наиболее характерным клиническим признаком ГС является прогрессирующее ожирение с появлением стрий на коже бедер, ягодиц, молочных желез, животе. Стрии обычно бывают розовые (если заболевание в активном состоянии) или белесые (в состоянии ремиссии), но обязательно тонкие и мелкие (в отличие от широких, крупных багрово-розовых стрий на фоне гиперкортицизма). Женщины жалуются на головную боль, лабильность АД, гирсутизм или гипертрихоз, нарушения МЦ (кровотечения, аменореи, опсоменореи) на фоне ановуляции или НЛФ. Для этой патологии характерны дислипидемии, нарушение толерантности к глюкозе, вторично сформированные поликистозные изменения в яичниках.
Основой эффективного лечения этого заболевания является нормализация веса. В этом случае все мероприятия, в том числе и корригирующая гормонотерапия, должны быть направлены на стабилизацию, а затем на снижение веса.
С пациенткой проводят беседы о необходимости соблюдения диеты и режима питания (голод без воды с 17 ч и до утра). Она должна стать союзницей врача и понять, что без ее непосредственного и активного участия добиться излечения невозможно. Мотивировка бесед формирует цели: красивое телосложение, нормализацию самочувствия и МЦ, уменьшение гирсутизма и акне, наступление беременности. Эффективность проводимого лечения вселяет уверенность и прибавляет сил для выполнения поставленных задач. При правильном подходе возможна потеря 3-5 кг в месяц, за 6 мес – 18-30 кг! В каждом 4-м случае беременность наступает без применения специальных методов, индуцирующих овуляцию, но только после должной потери веса.
На фоне диеты и режима питания целесообразно проведение курсов диэнцефальной терапии (схема 11) каждые 6 мес.

Схема 11
• Магнезии сульфат 0,25% – 5,0 в/м № 10, через день. Меры предосторожности: после инъекции необходимо полежать, на ночь на место инъекции приложить грелку. Для предотвращения часто возникающих абсцессов последовательность манипуляций должна быть такова: йод, спирт, инъекция, спирт, йод (йод долго не держать, только смазать!)
• Алоэ 1,0 в/м или п/к № 20 ежедневно
• Луцетам 400 мг 2 раза в сутки (до 14 ч) в течение 1 мес
• Витамины В₁ и В₆ п/к по 1,0, чередуя через день № 10
• Сиофор (Метформин) 500 мг с завтраком длительно
• Фурасемид 40 мг натощак утром и Аспаркам по 1 табл. 3 раза в сутки, 1 раз в неделю, длительно
• Диазолин 1 табл. 1 раз в сутки после ужина, в течение 10 сут
• Микстура Кватера по 1 ст. л. 2 раза в сутки после завтрака и/или ужина длительно

Назначение диэнцефальной терапии способствует снижению веса, восстановлению обмена липидов, глюкозы, нормализации АД.
В подавляющем большинстве случаев на фоне ГС отмечаются нарушения МЦ. В случае аменореи или опсоменореи в комплекс лечения включают гормональную коррекцию МЦ с помощью прогестерона (схема 12).

Схема 12
• Прогестерон 2,5% – 1,0 в/м на 18, 20, 22 и 24-й день МЦ
• Хофитол 2 табл. 2-3 раза в сутки с 15-го по 1-й день МЦ (если обнаружена желчнокаменная болезнь – Хепель по 1 табл. 3 раза в сутки, за 15-20 мин до еды)
• Магнум В₆ по 2 табл. 2-3 раза в сутки с 15-го по 1-й день МЦ

Если менструальноподобные кровотечения обильны, то лечение назначают по схеме 13.

Схема 13
• Прогестерон 2,5% – 1,0 в/м на 18, 20, 22 и 24-й день МЦ
• Утрожестан 2 капс. Per vag на ночь с 14-го по 24-й день МЦ 

• Хофитол 2 табл. 2-3 раза в сутки с 15-го по 1-й день МЦ (при ЖКБ – Хепель по 1 табл. 3 раза в сутки, за 15-20 мин до еды)
• Магнум В₆ по 2 табл. 2-3 раза в сутки с 15-го по 1-й день МЦ

Назначение прогестерона нормализует регулярность и обильность менструаций, способствует установлению менструального ритма, предупреждает развитие гиперпластических процессов в эндометрии и молочных железах, тенденция к которым прослеживается на фоне гиперэстрогенемии, свойственной ановуляции. Прогестерон, являясь природным спиронолактоном, не задерживает жидкость в тканях, следовательно, положительно влияет на нормализацию веса и водно-солевой обмен.
Если после нормализации веса беременность не наступила, назначают лечение по схемам 3; 4; 5 или схемам, индуцирующим овуляторный процесс в такой же последовательности (см. раздел «Центральные аменореи»). Лечение проводится под контролем веса!
Иногда на фоне ГС наблюдается повышение (обычно незначительное) уровня тестостерона, ДГЭА-с в крови и 17-КС в суточной моче. Следует обязательно провести дифференциальную диагностику с гиперкортицизмом и опухолевым процессом. В случае ГС нужно проводить терапию, направленную на нормализацию веса (диета, режим питания, курсы диэнцефальной терапии 2 раза в год) и регуляцию МЦ (прогестерон по описанным схемам). После нормализации веса в подавляющем большинстве случаев восстанавливаются показатели андрогенемии. Если этого не происходит, необходимо выявлять источник гиперандрогении и компенсировать его. Это может быть вторично развившийся СПКЯ, надпочечниковая или смешанная яичниково-надпочечниковая форма гиперандрогении.
Иногда на фоне ГС развивается гиперпролактинемия, которая, блокируя процесс овуляции, обеспечивает ановуляторное бесплодие. После двукратного контроля уровня ПРЛ и подтверждения стабильной или транзиторной гиперпролактинемии необходима пролактинснижающая терапия.

Литература
1. Балаболкин М.И. Эндокринология: Учебное пособие. – М.: Медицина, 1989. – 416 с.
2. Гинекологическая эндокринология / Под ред. К.Н. Жмакина. – 3-е изд. – М.: Медицина, 1980. – 528 с.
3. Гормонотерапия бесплодного брака: Практическое руководство / Под ред. Т.В. Овсянниковой. – М.: Органон, 1997.
4. Жуковский М.А., Бурая Т.И., Кузнецова Э.С.. Врожденные дисфункции коры надпочечников у детей. – М.: Медицина, 1977. – 280 с.
5. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. Синдром поликистозных яичников. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2004. – 192 с.
6. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: Руководство для врачей. – М.: Медицинское информационное агентство, 2000. – 592 с.
7. Теппермен Дж., Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс: Пер. с англ. – М.: Мир, 1989. – 656 с.
8. Тимошенко Л.В., Коханевич Е.В., Травянко А.Д. и др. Практическая гинекология / Под ред. Л.В. Тимошенко. – К.: Здоров’я, 1980. – 448 с.
9. Genazzani A.D., Stomati M., Bersi С. Pivagabine decreases stress-related hormone secretion in women with hypothalamic amenorrhea. J Endocrinol Invest 2000 Sep; 23(8): 526-32.