Принципы обезболивающей терапии при постменопаузальном остеоартрозе

Остеоартроз (ОА) – хроническое прогрессирующее заболевание, характерным признаком которого является наличие деструктивных изменений суставного хряща и субхондральной кости с развитием краевых остеофитов.
Согласно определению Американской коллегии ревматологов (1991), ОА – гетерогенная группа заболеваний суставов различной этиологии, со сходными морфобиологическими и клиническими признаками, приводящих к потере суставного хряща и вовлечению в процесс субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы и периартикулярных мышц [1].
Установлено, что ОА страдает 10-12% населения всего мира [2]. Вероятность развития этого заболевания увеличивается с возрастом. Так, в возрасте до 45 лет ОА встречается только у 3-5% пациентов, от 45 до 64 лет – у 30%, старше 65 лет – у 60-70%.
По данным клиницистов Европы и США, на долю этого заболевания приходится 69-70% в структуре всех ревматических болезней [3-6]. По степени влияния на состояние здоровья ОА среди всех заболеваний занимает четвертое место у женщин и восьмое – у мужчин. Основные факторы риска возникновения данной патологии – возраст, ожирение и травматическое повреждение суставов [4].
Основными клиническими проявлениями заболевания являются боль в суставах механического характера, возникающая или усиливающаяся при физических нагрузках; скованность и ограничение подвижности, крепитация (хруст) при активных и пассивных движениях, припухлость околосуставных тканей за счет суставного выпота. Наиболее часто при ОА поражаются коленные суставы (около 10% населения старше 55 лет). Клинический диагноз ОА подтверждается типичными рентгенологическими признаками: ассиметричным сужением суставной щели, наличием краевых остеофитов, субхондральных кист, субхондрального склероза, а в тяжелых случаях – деформации эпифизов костей [7, 8].
Частота развития ОА напрямую зависит от возраста и пола. Если до 50-летнего возраста это заболевание регистрируется у мужчин и женщин примерно с одинаковой частотой, то после 50 лет вероятность развития ОА у женщин резко возрастает. При этом у лиц женского пола чаще поражаются коленный сустав (гонартроз), кисти и стопы, а у мужчин – тазобедренный сустав (коксартроз) [4]. Наиболее частая локализация патологического процесса при ОА у женщин представлена на рисунке.
Для Украины, как и для ряда других европейских стран, ОА является преимущественно заболеванием женщин, поскольку в возрастной группе старше 60 лет преобладает женское население. Кроме того, возникновению ОА в значительной мере способствуют гормональные изменения, происходящие в период менопаузы. У 25% женщин симптомы заболевания развиваются в течение двух лет после наступления менопаузы. У каждой второй пациентки в возрасте 50 лет и практически у всех старше 60 лет, обратившихся к врачу по поводу боли в суставах, выявляется ОА (С.Б. Маличенко, 2005).
Женские половые гормоны оказывают значительное влияние на метаболизм хрящевой ткани путем непосредственного прямого воздействия на хондроциты через эстрогеновые рецепторы, и опосредованного влияния через вторичные передатчики (цитокины, D-гормональную систему и др.). В результате их действия увеличивается количество хондроцитов, осуществляется активный синтез компонентов хрящевого матрикса и происходит рост хряща. В норме эстрогены оказывают влияние на метаболизм всего организма в целом, в т.ч. контролируют обменные процессы в костной и хрящевой ткани. Дефицит эстрогенов после наступления менопаузы приводит к преобладанию процессов разрушения хрящевой ткани над ее синтезом – снижается количество хондроцитов, полноценных коллагеновых фибрилл и протеогликанов. Со временем толщина суставного хряща уменьшается, а сам он становится более сухим и ломким. В результате развивается ОА (С.Б. Маличенко, 2005).
Доказано, что склонность к развитию узелковой формы ОА с поражением многих суставов имеет генетическую предрасположенность. У женщин, мать которых страдала этой формой артроза, риск возникновения данной патологии значительно повышен.
ОА является одной из основных причин хронического болевого синдрома, что значительно снижает качество жизни пациентов, в т.ч. женщин постменопаузального возраста. А в связи с существенным постарением населения в Украине вопросы профилактики и лечения этого заболевания приобретают особую актуальность.
Cпециальной комиссией Комитета Европейской антиревматической лиги (EULAR) по международным клиническим исследованиям в 2003 г. были предложены новые рекомендации по лечению ОА, основанные на данных доказательной медицины [7, 8]. Согласно этим рекомендациям, пациенткам с ОА при легком или умеренно выраженном болевом синдроме следует назначать парацетамол. В случае же его неэффективности, а также при наличии явлений синовита предпочтение отдается неселективным нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП). При этом сохраняется необходимость индивидуального подбора лекарственного средства. Начинать лечение следует с относительно безопасных неселективных НПВП с коротким периодом полувыведения, не обладающих кумулятивным эффектом. К ним относятся производные пропионовой кислоты (ибупрофен, кетопрофен), диклофенак, ацеклофенак.
При наличии факторов риска развития НПВП-гастропатии рационально назначать селективные (специфические) ингибиторы циклооксигеназы второго типа (ЦОГ-2). При хорошей эффективности неселективных НПВП допустима их комбинация с ингибиторами протонной помпы (ИПП) или H2-блокаторами. Перед началом терапии обязательным является тщательное обследование пациента с выполнением эндоскопического исследования. При выявления язвенного поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) необходимо отменить НПВП и назначить комплексную эрадикационную противоязвенную терапию.
При наличии у пациента хронической почечной недостаточности неселективные НПВП назначать не целесообразно. Альтернативой является парацетамол или специфические ингибиторы ЦОГ-2. Больным с риском кардиоваскулярных осложнений (тромбозов) рекомендуется прием селективных НПВП в сочетании с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты.
В заключительном перечне рекомендаций EULAR особое внимание уделяется обязательному включению в комплексную терапию ОА следующих базисных препаратов замедленного действия: глюкозамина сульфата, хондроитина сульфата, неомыляемых соединений авокадо/сои, диацереина и гиалуроновой кислоты, обладающих способностью модифицировать структуру хряща [7].
Таким образом, базисной терапией болевого синдрома при ОА в настоящее время являются НПВП [7, 9]. Их назначение при данной патологии патогенетически обосновано, т.к. воспалительный процесс является не только причиной развития болевого синдрома (реактивный синовит), но и одним из факторов прогрессирования ОА [10]. Было установлено, что в большинстве случаев назначение НПВП обеспечивает более выраженный обезболивающий эффект, чем ненаркотические аналгетики, например парацетамол [11]. Терапевтический эффект НПВП связан с угнетением активности фермента ЦОГ с последующим снижением синтеза провоспалительных простагландинов (ПГ), в частности ПГ Е2 [12].
Все представители НПВП по степени ингибирования ЦОГ разделяются на три группы: неселективные (неспецифические), в равной степени ингибирующие продукцию ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (диклофенак, индометацин, ибупрофен, кетопрофен, ацетилсалициловая кислота и др.), препараты с преимущественным влиянием на ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам), а также специфические ингибиторы ЦОГ-2 (вальдококсиб, рофекоксиб) [1, 13, 14]. Классификация НПВП по химическому происхождению представлена в таблице.
Однако при назначении длительной терапии ОА перед практическим врачом стоит проблема выбора НПВП в каждом конкретном случае. Это связано с наличием большого количества различных представителей данной группы на современном фармацевтическом рынке и с нередко противоречивой информацией об их эффективности и безопасности, а также с необходимостью учета полиморбидности пациентов, фармакоэкономических и других показателей [7].
На сегодняшний день общеизвестным считается тот факт, что нет абсолютно безопасных НПВП. Согласно результатам современных фармакоэпидемиологических исследований, достаточно часто наблюдается широкое и необоснованное применение НПВП, особенно у пацинентов старшего возраста, имеющих сопутствующие заболеваниями, что в дальнейшем обусловливает возникновение у них побочных реакций [15]. С учетом данных Комитета по безопасности лекарств Великобритании и ряда других исследований [16], «стандартные» НПВП можно разделить в порядке нарастания риска развития неблагоприятных реакций со стороны ЖКТ следующим образом: ибупрофен → диклофенак → флюрбипрофен → напроксен → кетопрофен → пироксикам → индометацин. Материалы недавних исследований J. Laporte (2004), J. Hippisley-Cox (2005) свидетельствуют о более низком риске поражения ЖКТ при использовании таких неселективных НПВП, как ибупрофен и диклофенак [17, 18].
Известно, что более безопасными в плане развития осложнений со стороны ЖКТ по сравнению с неселективными являются селективные НПВП. Они примерно в два раза реже вызывают такие осложнения, как развитие язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв, поражение тонкого кишечника (уровень доказательности А) [17].
Также одним из возможных побочных эффектов НПВП является их неблагоприятное воздействие на суставной хрящ, что особенно актуально при лечении больных ОА. Так, некоторые неселективные НПВП (индометацин, ибупрофен) при длительном применении угнетают синтез простагландинов, пролиферацию хондроцитов, вызывая тем самым усиление процессов деградации хрящевой ткани [19]. Также доказано неоднозначное влияние НПВП на синтез протеогликанов хондроцитами. В частности, J.T. Dingle и M. Parker (1997) все НПВП подразделили на три группы в зависимости от их влияния на синтез компонентов матрикса хряща in vitro: ингибирующие (индометацин, напроксен, ибупрофен, нимесулид), нейтральные (пироксикам, набуметон) и стимулирующие (тенидап, ацеклофенак) [20].
Исходя из вышеуказанного, при выборе конкретного НПВП в составе комплексной терапии ОА обязательно нужно учитывать следующие моменты [14]:
• степень влияние препарата на ЖКТ, почки, сердечно-сосудистую систему и другие органы;
• направленность воздействие НПВП на суставной хрящ;
• возрастные и половые особенности пациента с ОА;
• необходимость и возможность длительного приема НПВП.
Следует отметить, что существует ряд возможностей для улучшения эффективности и переносимости НПВП.
Одним из способов улучшения фармакокинетических параметров НПВП является применение ретардных (пролонгированных) форм. Это позволит более длительно поддерживать достаточно высокий уровень препарата в крови, сократить число его приемов в сутки и добиться некоторого улучшения переносимости со стороны ЖКТ. Наиболее хорошо зарекомендовали себя пролонгированные формы диклофенака (Диклак ID), ибупрофена и флюрбипрофена [14].
При необходимости получения более выраженного противовоспалительного эффекта (упорный вторичный синовит, периартрит) целесообразно применение диклофенака (Диклака), обладающего выраженной противовоспалительной активностью, хорошей переносимостью и многообразием лекарственных форм – от быстродействующих до пролонгированных [14].
Для профилактики развития поражений ЖКТ используют несколько подходов. С одной стороны, дополнительное назначение мизопростола снижает риск развития язвы без уменьшения терапевтического эффекта диклофенака. Именно поэтому профилактическое лечение этим препаратом следует проводить прежде всего у больных, имеющих факторы риска, а именно у лиц пожилого возраста, с наличием язвенной боли в анамнезе, при сопутствующей терапии глюкокортикоидами. С другой стороны, использование комбинированных препаратов приводит к уменьшению ульцерогенного действия (комбинация диклофенака и мизопростола) [9]. Эффективно также сочетание парацетамола с низкими дозами НПВП, однако для установления безопасности такого лечения необходимы дополнительные исследования [15].
Учитывая то, что при ОА поражение часто ограничивается одним или несколькими суставами, можно применять локальную терапию с целью предупреждения системных побочных реакций. Для этого используются мази, гели и кремы на основе НПВП. Однако, по данным контролируемых исследований, их эффективность недостаточно высока.
Существуют также формы НПВП в виде пластыря. Так, в двухнедельном исследовании у 155 больных с гонартрозом было установлено, что диклофенак натрия в пластыре (180 мг) был эффективнее, чем плацебо [15]. И несмотря на то, что необходимо провести ряд дополнительных исследований, чтобы подтвердить эффективность такого пластыря, эта форма введения НПВП может иметь преимущества и уменьшить потребность в системных препаратах.
Таким образом, в качестве препарата выбора из группы неселективных НПВП для купирования болевого синдрома при ОА может быть рекомендован Диклак (диклофенак натрия). К преимуществам данного препарата относится разнообразие форм выпуска (таблетки 50 мг, ретардная форма 75 и 150 мг, раствор для инъекций, 5-процентный гель). Ретардная форма (Диклак ID) представляет собой двухслойные таблетки с комбинацией быстрого (1/6 от общего количества) и постепенного (5/6 от общего количества) высвобождения диклофенака натрия. Такое сочетание эффектов обеспечивает быстрое начало действия и одновременно длительную циркуляцию активного вещества в системном кровотоке, что обусловливает выраженный терапевтический эффект в течение суток. Также Диклак может применяться местно на область пораженных суставов в виде 5-процентного геля. Дополнительное применение этой формы препарата при проведении электрофореза дает хороший эффект в комплексном лечении ОА.
Говоря о хондропротекторной терапии постменопаузального ОА, следует отметить, что комбинированное лечение (хондропротекторы + заместительная гормональная терапия [ЗГТ]) по сравнению с монотерапией хондропротекторами имеет ряд преимуществ (как в отношении суставного синдрома, так и качества жизни пациенток). Адекватно подобранная ЗГТ замедляет процесс развития ОА у женщин и позволяет снизить риск возникновения и прогрессирования поражений хрящевой ткани (С.Б. Маличенко, 2005).
Подводя итог, можно сформулировать следующие общепринятые принципы назначения НПВП при лечении ОА [17, 18]:
• использовать минимальную эффективную дозу лекарственного средства;
• избегать одновременного приема нескольких НПВП;
• для достоверной оценки эффективности препарат применять не менее 2-4 нед в оптимальной терапевтической дозе и заменять другим при отсутствии эффекта;
• не назначать НПВП, если у пациентки отсутствует болевой синдром;
• при длительном лечении использовать НПВП, обладающие средним или продолжительным периодом полувыведения (перорально или в виде ректальных свечей);
• локальное использование НПВП в виде мазей имеет вспомогательное значение и может применяться как дополнение к системному назначению НПВП при проведении комплексной терапии поражений суставов;
• при наличии факторов риска НПВП-гастропатии и на фоне приема ацетилсалициловой кислоты использование неселективных НПВП допустимо только в сочетании с ИПП;
• селективные НПВП следует назначать больным старше 65 лет, имеющим факторы риска НПВП-гастропатии или принимающим низкие дозы ацетилсалициловой кислоты;
• пациенткам с тяжелым поражением ЖКТ в анамнезе или принимающим низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, варфарин и глюкокортикоиды, назначение селективных НПВП допустимо только в сочетании с ИПП.
Таким образом, лечение постменопаузального ОА является важной задачей современной медицины. В ходе терапии особое внимание следует уделять гендерным различиям в развитии этого заболевания и особенностям ОА у женщин. Комплексное лечение заболевания должно начинаться при появлении первых клинических симптомов и обязательно учитывать роль гормональных изменений у женщин постменопаузального возраста. При этом ключевым моментом в выборе препарата из группы НПВП является его высокая клиническая эффективность, безопасность и хорошая переносимость [17]. Современное многообразие лекарственных форм и большой опыт клинического применения Диклака позволяют рекомендовать этот препарат с целью подбора оптимальной схемы лечения болевого синдрома у каждой пациентки с учетом всех индивидуальных особенностей.


Литература
1. В.В. Цурко. Остеоартроз: факторы риска и возможные пути профилактики // Клиническая геронтология. – 2001. – Т. 7. – № 1/2. – С. 45-51.
2. Агабабова Э.Р. // Клиническая ревматология. – 1995. – № 4. – С. 3-6.
3. Cushnaghan J. et al. // British Med. J. 1994; 308: 753-5.
4. Поворознюк В.В. Остеоартроз: современные принципы лечения // Здоров'я України – 2003. – № 83.
5. Lawrence R.C., Helmick C.G., Arnett F.C. et al. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States // Arthritis Rheum. – 1998. – V. 41. – P. 778-799.
6. Felson D.T. Osteoarthritis of the knee // N Engl. J. Med. – 2006. – V. 354. – P. 841-848.
7. Лила А.М. Современная фармакотерапия остеоартроза // Terra Medica. – 2005. – № 1 (37). – С. 3-9.
8. Лила А.М., Мазуров В.И., Мациевская Г.К., Иливанова Е.П. Современные аспекты диагностики и лечения остеоартроза // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. – 2004. – № 1. – С. 8-12.
9. Bellamy N. and Bradley L. Arthritis and Rheumatism 1996; 39: 357-62.
10. Алексеева Л.И. Медикаментозное лечение остеоартроза // Русский медицинский журнал. – 2002. – Т. 10. – № 22. – С. 996-1002.
11. Rickavance L. et al. Rheumatology in Europe 1995; 24(3): 330.
12. Насонова В.А. Ацеклофенак – безопасность и эффективность // Русский медицинский журнал. – 2003. – Т. 11. – №5. – С. 3-6.
13. Zhang W. et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Ann.Rheum.Dis. – 2005. – Vol. 64. – P. 669-681.
14. Каратеев Д.Е. Хронический болевой синдром у больных с ревматическими заболеваниями: возможности применения нестероидных противовоспалительных препаратов // Фармацевтический вестник. – 2005. – № 8 (371).
15. Л.И. Алексеева. Остеоартроз – есть надежда на улучшение качества жизни // В мире лекарств. – 1999. – № 2.
16. Донован С. Клиническая ревматология 1995; 2: 47-50.
17. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Клиническая медицина. – 2000. – № 3. – С. 4-10.
18. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). – М.: Анко, 2000. – 142 с.
19. Чичасова Н.В. Лечение остеоартроза: влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов // Русский медицинский журнал. – 2005. – Т. 13. – № 8. – С. 539-543.
20. Dingle J.T., Parker M. NSAID stimulation of human cartilage matrix synthesis: a study of the mechanism of action of aceclofenac // Clin.Drug Invest. – 1997. – Vol. 14. – P. 353-362.

Подготовила Ирина Зарецкая