Нові можливості лікування дисплазії шийки матки

Описано нові підходи у діагностиці атипової кольпоскопічної картини, які розширюють можливості консервативного лікування доброякісних захворювань шийки матки. Доведена ефективність включення до комплексної терапії дисплазії шийки матки препарату апі-норм нео.

Ключові слова: дисплазія шийки матки, хронічні запальні захворювання, жіночі статеві органи, апі-норм нео.

Серед факторів, що визначають стан репродуктивного здоров’я жіночого населення України, особливе значення має збільшення кількості передракових та онкологічних захворювань репродуктивних органів, яке спостерігається з року в рік. Серед онкопатології репродуктивної системи перше місце посідає рак шийки матки (РШМ).

За даними статистики, в Україні 2017 р. встановлено 97,6% морфологічно підтверджених діагнозів РШМ на 100 жінок, які вперше захворіли. Здебільшого (76,3%) становили діагнози РШМ 1-2-ї стадії. При цьому питома вага даної патології, яка виявлена на профілактичних оглядах, дорівнювала 50,1% [1].

За МКХ-10 РШМ визначається за шифром C53, D06. Відомо, що до виникнення канцерогенного процесу призводять передракові стани. Саме тому на особливу увагу заслуговує дисплазія шийки матки (ДШМ), шифр N87, яка виникає частіше на фоні інфікування вірусом папіломи людини (ВПЛ).

Не викликає сумнівів той факт, що першочергове значення в генезі неопластичних процесів, які відбуваються у клітинах шийки матки (ШМ), має ВПЛ, а саме його високоонкогенні штами 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 та 82 [2]. У більшості країн світу та в Україні боротьба з підвищенням захворюваності на РШМ здійснюється шляхом проведення профілактичної та лікувальної вакцинації. Проте на даний час у нашій країні доступною є вакцинація лише від ВПЛ 16-го та 18-го типів. Слід також пам’ятати про те, що за наявності вірусу в організмі жінки будь-яка вакцинація вже не є ефективною.

Останніми десятиріччями спостерігається напружена епідеміологічна ситуація щодо зростання інфікування ВПЛ серед жінок фертильного віку. Так, за даними ВООЗ, щорічно у світі при інфікуванні ВПЛ виявляється до 500 000 нових випадків РШМ і щорічно близько 240 000 жінок помирають від цервікального раку.

Дані світової статистики свідчать, що майже 20 млн людей у США інфіковані ВПЛ. Половина (50%) сексуально активних чоловіків і жінок заражаються ВПЛ хоча б один раз у житті. До 50-річного віку принаймні 80% жінок інфікуються ВПЛ, а близько 6 млн людей інфікуються щорічно [3, 4].

У США щорічно фіксуються 2,8 млн випадків з анормальним ПАП-тестом, понад 10 000 випадків РШМ, що викликаються ВПЛ, і близько 4000 випадків смерті жінок від РШМ. У 93% випадків РШМ зумовлений ВПЛ, з них 70% – 16-го і 18-го типів. В Україні дані щодо кількості жінок, інфікованих ВПЛ, є малоінформативними.

Значну загрозу для репродуктивного здоров’я жінок становлять хронічні запальні захворювання статевих органів (ХЗЗСО), які при несвоєчасній діагностиці та лікуванні впливають на ризик виникнення інших порушень репродуктивного здоров’я.

Захворюваність на запальні хвороби ШМ (N72) серед жіночого населення України становить 152 348 випадків, тобто 777,3 – на 100 000 осіб. При цьому вперше виявлених 104 364 випадки або 532,5 на 100 000 пацієнток, під диспансерним наглядом на кінець року перебувають 49 625 жінок. Відповідно до результатів статистичної звітності (адже окремих статистичних даних щодо захворюваності на істинну ерозію ШМ та ектропіон немає), захворюваність на ерозію та ектропіон ШМ становить 205 572 випадки або 1048,8 – на 100 000 осіб, вперше виявлених 101 928 випадків або 520 – на 100 000 пацієнток, під диспансерним наглядом на кінець року перебувають 107 234 жінки [5, 6].

Дисплазія являє собою процес порушення перетворення циліндричного епітелію в сквамозний. Цей процес є нормальним регенеративним механізмом, під час якого відбувається сплощення органел, зменшення вакуолей та об’єму клітини. Якщо під час такого перетворення вірус проникає в клітину та використовує її для реплікації, клітина або гине, або припиняє процес свого перетворення. Найбільш поширений метод діагностики ДШМ – ПАП-тест, або мазок за Папаніколау. Єдиним стандартом результату цитологічного дослідження є протокол, затверджений на конференції в м. Бетесда (США) групою експертів. Цей протокол визнається ВООЗ та Американським товариством цитопатології.

Важливим патогенетичним механізмом індукції проліферативної активності клітин ШМ під впливом ВПЛ є активація процесу фосфорилювання ретинобластомного білка шляхом зв’язування останнього з протеїном Е7, активацією факторів транскрипції (наприклад E2F) та початком переходу клітини у S-фазу інтерфази мітозу. Так само протеїн Е6, відомий своєю властивістю до пригнічення активності проапоптозних білків (таких як р53), також сприяє процесам патологічної проліферації шляхом пригнічення апоптозу. Гени, що кодують продукцію протеїнів Е6 та Е7, відносяться до групи «ранніх» генів кільцевидної дволанцюгової ДНК ВПЛ [7, 8].

Останні сучасні дослідження, присвячені діагностиці непластичних процесів у ШМ, були спрямовані на визначення протеїну Е7 в цервікальному слизі імуноферментним аналізом. Вони показали, що у 81% пацієнток із ДШМ та у 75% із РШМ виявлявся білок Е7. Визначення цього протеїну може бути важливим діагностичним критерієм даних захворювань.

Зміни в клітинах ШМ відбуваються не тільки на фоні інфікування вірусами чи іншими мікробними чинниками, але і за участю змін в окисно-від­новних процесах в клітинах.

Зважаючи на високі показники захворюваності на ДШМ та РШМ в Україні, є нагальна необхідність впровадження ефективних методів їх запобігання. Визначення сучасних підходів до лікування ДШМ може бути профілактикою розвитку онкологічної патології.

Мета дослідження полягала увизначенні нових можливостей лікування ДШМ у жінок фертильного віку.

Матеріали та методи дослідження

Нами було комплексно обстежено 50 пацієнток фертильного віку з ХЗЗСО, у яких виявлено ДШМ. У всіх обстежених жінок проводили кольпоскопічні та цитологічні дослідження, визначали стан мікробіоценозу піхви та рівень фактора некрозу пухлин альфа (TNF-α). Усі дослідження призначалися до та після лікування у відповідності до наказу МОЗ України від 02.04.2014 р. № 236 [3]. Кольпоскопію ШМ проводили всім обстеженим жінкам на апараті Olympus OCS-500 в динаміці до та після лікування.

Вивчення мікробіоценозу статевих органів включало визначення видового та кількісного складу мікрофлори. Аналіз бактеріального спектра піхви та облік результатів здійснювали згідно з наказом МОЗ України від 10.05.2007 р. № 234 [9].

Виявлення ВПЛ проводилося молекулярно-біологічним методом – полімеразною ланцюговою реакцією.

Для імунологічного обстеження використовували сироватку, отриману з венозної крові частини досліджуваних жінок. Концентрацію цитокінів (TNF-α) визначали за допомогою імуноферментного аналізу. Цитологічні мазки з цервікального каналу забирали спеціальною щіточкою cervex-brush для отримання матеріалу із зони трансформації. Після забору матеріал наносили тонким шаром на скельце, висушували на повітрі, фіксували у суміші Нікіфорова 10-20 хв і потім фарбували за Романовським – Гімзе та Папаніколау. Дослідження препаратів в прохідному світлі здійснювали на дослідницькому мікроскопі Olуmpus ВН-2. Оцінку диспластичних процесів в ШМ проводили згідно з цитологічною класифікацією Bethesda system (2001).

У комплексній терапії ДШМ та ХЗЗСО у жінок фертильного віку використовували препарат апі-норм нео (супозиторії вагінальні), який є натуральним протизапальним засобом для запобігання неопластичним процесам при гінекологічних захворюваннях.

До складу препарату апі-норм нео входить збалансована композиція на основі продуктів бджільництва та рослинних компонентів, яка складається з активованого екстракту прополісу, екстракту звіробою, екстракту нагідок, екстракту чистотілу, екстракту барвінку рожевого та олії обліпихи, пов’язаних з допоміжними речовинами у вигляді твердого жиру, полісорбату, диметилсульфоксиду, поліетиленоксиду, воску бджолиного й аскорбінової кислоти. Цей препарат відрізняється від засобів подібної спрямованості своєю збалансованою комбінацією продуктів бджільництва і рослинних компонентів. Поєднання цих складових дає комплексну дію, що приводить до зменшення клінічних проявів при гострих і хронічних запальних захворюваннях органів малого таза та сечовидільної системи. Рослинні компоненти і продукти бджільництва, що входять до складу цього препарату, мають високий рівень ефективності та безпечності з точки зору доказової медицини.

Для реалізації поставленої мети дослідження ми вибрали препарат апі-норм нео (супозиторії вагінальні), оскільки цей багатоскладовий лікарський засіб з натуральних інгредієнтів має доведену комплексну дію, а саме: протизапальну, імуномодулюючу, адаптогенну, спазмолітичну, знеболюючу та антиоксидантну. Апі-норм нео підсилює фагоцитарну активність та активує неспецифічну імунну відповідь, гальмує процеси малігнізації і перешкоджає злоякісному перетворюванню клітин, а також несанкціонованому поділу клітин, що призупиняє ріст пухлин.

У комплексній терапії ДШМ на фоні ХЗЗСО препарат апі-норм нео призначали інтравагінально по одному супозиторію на ніч (після гігієнічних процедур) протягом 20 днів. Через 30 днів призначали повторно курсом 10 днів з кольпоскопічним і цитологічним контролем.

При ефективному лікуванні ДШМ на фоні ХЗЗСО з профілактичною метою препарат застосовували курсом 5 днів щомісяця протягом 3 міс з кольпоскопічним і цитологічним контролем.

Для лікування та профілактики запальних захворювань статевих органів у чоловіків – статевих партнерів жінок, які проходили лікування ДШМ на фоні ХЗЗСО, призначали препарат апі-норм (супозиторії ректальні) – натуральний протизапальний засіб, який показаний при урологічних та проктологічних захворюваннях.

Результати та їх обговорення

Вік обстежених пацієнток становив від 15 до 40 років.

Визначення клінічних особливостей стану ШМ та змін репродуктивного здоров’я, мікробіоценозу, показників імунітету та особливостей ХЗЗСО проводили у залежності від кольпоскопічних змін на ШМ.

Результати клінічного та кольпоскопічного обстежень жінок дали можливість встановити ступінь аномальних змін епітелію ШМ. Так, перший ступінь аномальної кольпоскопічної картини спостерігався у 10 (20%), другий – у решти 40 (80%) жінок.

Обстежені пацієнтки були переважно молодого віку (табл. 1).

Із наведених в таблиці 1 даних видно, що перший ступінь аномальної кольпоскопічної картини (ніжна мозаїка, ніжна пунктуація, тонкий оцтово-білий епітелій; нерегулярна, «географічна» границя) частіше зустрічається у жінок у віковому діапазоні 26-30 років. Поряд з цим, другий ступінь аномальної кольпоскопічної картини (щільний оцтово-білий епітелій, груба мозаїка, груба пунктуація, лейкоплакія [кератоз, гіперкератоз, ерозія]) виявляється також частіше в осіб цієї ж вікової категорії. Однак варто звернути увагу, що такі зміни досить часто (16,0%) зустрічаються у дуже молодих жінок – у віковій групі 20-25 років.

У жінок з ДШМ спостерігались різні ХЗЗСО (табл. 2).

Згідно наведених в таблиці 2 даних можна зробити висновок, що в досліджуваних пацієнток переважали запальні захворювання піхви, ШМ та придатків матки, рідше зустрічалась патологія вульви та тіла матки. У всіх жінок з першим та другим ступенем аномальної кольпоскопічної картини спостерігався супутній хронічний цервіцит, та у більшості пацієнток ДШМ поєднувалась з хронічним вагінітом та запальною патологією придатків матки.

В обстежених жінок мали місце різні зміни в стані репродуктивного здоров’я (табл. 3).

З наведених в таблиці 3 даних видно, що всі обстежені жінки страждали на ХЗЗСО. Висока частота змін репродуктивного здоров’я є тим несприятливим фоном, який може погіршувати клінічний перебіг ДШМ.

Дослідження стану мікробіоценозу урогенітального тракту показало високу частоту виявлення патогенної мікрофлори на рівні статевих органів (табл. 4).

Слід зазначити, що у жінок із ХЗЗСО та ДШМ виявлені патогенні мікроорганізми зустрічались в асоціаціях. Найбільш частими комбінаціями були представники патогенної кокової мікрофлори в поєднанні з хламідіями та дріжджоподібними грибами; інфікування збудниками інфекцій, що передаються статевим шляхом (ІПСШ).

Визначення папіломавірусної інфекції показало, що в обстежених частіше зустрічалися високоонкогенні типи ВПЛ 16-го та 33-го типів відповідно 30 (60,0%) та 16 (32,0%) випадків. У решти жінок виявлялись штами ВПЛ меншої онкогенності.

З метою з’ясування стану патогенетичного показника імунітету нами визначено вміст цитокіну TNF-α в сироватці венозної крові за допомогою імуноферментного аналізу. Результати дослідження показали значне підвищення рівня TNF-α, що становило 62,1 пг/мл.

Оскільки TNF-α є прозапальним цитокіном і фактором неспецифічної реакції імунітету, можна стверджувати, що у жінок з ДШМ на фоні ХЗЗСО, викликаних інфікуванням патогенною мікрофлорою за участю представників ІПСШ та ВПЛ, відбуваються негативні зміни в цитокіновому статусі.

Кольпоскопічна картина була адекватною у всіх пацієнток. Зона трансформації 1-го типу визначалась у 84% жінок, зона трансформації 2-го типу – у 16% осіб. Такі ознаки нормальної кольпоскопічної картини, як наботові кісти, виявлено у 25% жінок, відкриті протоки залоз – у 36% пацієнток. У всіх обстежених сквамозний епітелій був зрілий, ознак атрофії не відмічено.

У понад половини (54%) жінок розміри зміненого епітелію становили 2 цервікальних квадранти та займали в середньому 45 ± 12% поверхні ШМ.

Перший ступінь аномальної кольпоскопічної картини визначався у вигляді ніжної мозаїки у 26% жінок, ніжної пунктуації – у 18%, тонкого оцтово-білого епітелію – у 23% жінок. Другий ступінь аномальної кольпоскопічної картини був у вигляді грубої мозаїки у 19% пацієнток, грубої пунктуації – у 18%, щільного оцтово-білого епітелію – у 26%. Серед неспецифічних ознак аномальної кольпоскопічної картини можна відмітити наявність ерозії ШМ у 67% випадків. Наявність незабарвлених ділянок при проведенні проби Шиллера спостерігалась у всіх обстежених.

Ознак інвазивного росту у пацієнток не виявлено. Ендометріоз ШМ встановлено у 8% осіб, ознаки перенесеного лікування ШМ – у 20%, а поліпи – у 5% жінок. Кольпоскопічна картина стінок піхви у обстежених пацієнток була без змін. Зразки цитологічних мазків за Папаніколау були задовільними, оброблені та досліджені у всіх жінок. Вони не містили інтраепітеліальних уражень або онкопатології. У 78% досліджуваних мазків була присутня запальна інфільтрація.

Серед клітин зони трансформації визначались сквамозні клітини поверхневого проміжного та парабазального шару. Клітини у мазку розміщувалися роздільно у 23% обстежених жінок, формували клітинні комплекси – у 25%, а розміщувались пластами – у 27% осіб.

Серед клітин залозистого епітелію у мазку виявлялись в основному високі призматичні секреторні клітини (45%) та метапластичні клітини (31%), у 6% випадків визначались дрібні кубічні резервні клітини. Серед дегенеративних ознак епітеліальних клітин найбільш часто спостерігалась жирова або гідропічна дистрофія цитоплазми (69% випадків), утворення навколо ядерних «гало» (31%) та збільшення розмірів ядер (25% випадків). У всіх обстежених жінок мали місце ознаки вірусного ушкодження епітелію.

Клінічні прояви папіломавірусної інфекції виявлено у 30 (60%) жінок у вигляді клінічної форми; у 17 (34%) – субклінічної форми; у 3 (6%) – латентної форми. Така ж тенденція спостерігалася щодо розподілу за віком жінок, уражених високо- та низькоонкогенним типами ВПЛ.

Комплексне лікування ДШМ проводилось на основі існуючих міжнародних протоколів. Після його проведення ознаки запального процесу на рівні статевих органів зникли у всіх жінок з ДШМ. Ефективність комплексного лікування з використанням препарату апі-норм нео визначалась таким чином:

• нормалізацією показників мікробіоценозу;
• за даними кольпоскопії – відсутністю аномальної кольпоскопічної картини;
• за даними цитологічного обстеження – відсутністю змін, характерних для ДШМ, та зниженням показника цитокіну TNF-α до 31,1 ± 7,8 пг/мл (p < 0,02).

Результати цих досліджень показали, що у жінок з ДШМ відбувалась нормалізація мікробіоценозу та кольпоскопічної картини. Також після лікування спостерігалась позитивна цитологічна картина мазків за Папаніколау.

Висновки

Нові підходи у діагностиці атипової кольпоскопічної картини розширюють можливості консервативного лікування доброякісних захворювань ШМ.

Препарат апі-норм нео, що має комплексну дію, а саме: протизапальну, імуномодулюючу, адаптогенну, спазмолітичну, знеболюючу та антиоксидантну – підсилює фагоцитарну активність та активує неспецифічну імунну відповідь, гальмує процеси малігнізації і перешкоджає злоякісному перетворюванню клітин, а також несанкціонованому поділу клітин, що призупиняє ріст пухлин. Апі-норм нео позитивним чином впливає на процеси епіталізації істинної ерозії та відторгнення патологічних клітин.

Проведеними дослідженнями підтверджена ефективність включення до комплексної терапії ДШМ препарату апі-норм нео.

Список використаної літератури

1. Статист. зб. «Заклади охорони здоров’я та захво­рюваність населення України» // https://ukrstat.org/uk/druk/publicat/…u/…/Arch_zozd_bl.htm. – 2017.

2. Lepe M., Eklund C. M., Quddus M. R., Paquette C. Atypical Glandular Cells: Interobserver Variability according to Clinical Management. Acta Cytol. 2018 Jul 3: 1-8. doi: 10.1159/000489968.

3. Наказ МОЗ України «Про затвердження та впро­вадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при дисплазії та раку ШМ» від 02.04.2014 р. № 236.

4. Подольський В. В., Штул І. А. Особливості кольпо­скопічних змін при фонових захворюваннях ШМ у жінок фертильного віку, що мешкають в регіоні з природним дефіцитом йоду. Зб. Наук. Праць. 2012. С. 327-331.

5. Mirzamani N., Chau K., Rafael O., Shergill U., Sajjan S., Sumskaya I., Gimenez C., Klein M., Das K. Quality assessment and improvement of «Unsatisfactory” liquid-based cervicovaginal Papanicolaou smears. Diagn Cytopathol. 2017 Oct; 45 (10): 873-877.

6. Bornstein J.1., Bentley J., Bösze P., Girardi F., Haefner H., Menton M., Perrotta M., Prendiville W., Russell P., Sideri M., Strander B., Tatti S., Torne A., Walker P. 2011 colposcopic terminology of the International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy. Obstet Gynecol. 2012 Jul; 120 (1): 166-72.

7. Подольський В. В., Шульженко Т. М., Подольський Вол.В. Аналіз медико-соціального впливу впровадження сучасних медичних технологій (діагностики та лікування гіперпластичних процесів статевих органів) з доведеною ефективністю у сфері акушерства та гінекології для покращання репродуктивного здоров’я жінок фертильного віку. Здоровье женщины. 2011. № 10 (66). С. 98-101.

8. Подольский Вл. В. Клинико-эпидемиологическая характеристика женщин фертильного возраста с хрони­ческими воспалительными заболеваниями половых органов. Акушерство и гинекология. № 4. 2013. С. 61-66.

9. Наказ МОЗ України від 10.05.2007 р. № 234 «Інструкція з організації роботи бактеріологічних лабораторій в системі інфекційного контролю в акушерських стаціонарах».

Новые возможности лечения дисплазии шейки матки

Вл. В. Подольский, В. В. Подольский

Описаны новые подходы к диагностике атипичной кольпоскопической картины, расширяющие возможности консервативного лечения доброкачественных заболеваний шейки матки. Доказана эффективность включения в комплексную терапию дисплазии шейки матки препарата апи-норм нео.

Ключевые слова: дисплазия шейки матки, хронические воспалительные заболевания, женские половые органы, апи-норм нео.

New possibilities of treatment of cervical dysplasia

Vоl.V. Podolskyi, V. V. Podolskyi

New approaches in the diagnosis of atypical colposcopic picture which expand the possibilities of conservative treatment of benign cervical lesions are described. The effectiveness of inclusion in the complex therapy of cervical dysplasia by the drug api-norm neo is confirmed.

Keywords: cervical dysplasia, chronic inflammatory diseases, female genital organs, api-norm neo.