Застосування тиболону в період постменопаузи

Тиболон – синтетичний препарат, який призначають жінкам у період постменопаузи в багатьох країнах світу, починаючи з 1988 р. Протягом цього часу величезна кількість жінок пройшла лікування цим препаратом: тільки в рамках наукових досліджень було задокументовано його застосовування в обсязі понад 1,5 млн жінок/років. Пропонуємо вашій увазі результати аналізу основних клінічних досліджень щодо застосування тиболону в осіб із клімактеричними симптомами, проведеного міждисциплінарною групою італійських експертів N. Biglia, S. Maffei et al.

За останніми даними, тиболон відносять до селективних регуляторів естрогенної активності тканин (selective tissue estrogenic activity regulator, STEAR), які неоднаково діють в різних тканинах і органах (мозку, кістках, молочній залозі, ендометрії, сечостатевому тракті, серцево-судинній системі тощо). Водночас кожна молекула тиболону має естрогенну, прогестагенну та андрогенну активність, що зумовлено наявністю у препарату метаболітів, тропних до певних тканин.

Встановлено, що тиболон розщеплюється в шлунково-кишковому тракті до метаболітів 3-aльфа та 3-бета, які циркулюють спочатку в неактивній сульфатованій формі, а потім набувають естрогенних властивостей після десульфатизації [1, 2]. Отже, загальний вплив тиболону на органи-мішені є естрогенним.

Доведено, що цей препарат нормалізує індекс дозрівання клітин піхви та покращує стан її мікрофлори [3, 4], усуває клімактеричні симптоми і захищає кістки під переломів. Такі результати зіставні з ефектами стандартної естроген-прогестеронової терапії (ЕПТ) [1].

Завдяки своїм тканиноспецифічним рисам тиболон виявляє сприятливу естрогенну дію у відповідних органах, не поступаючись за ефективністю ЕПТ. У більшості осіб, які приймають даний препарат, відсутні негативні наслідки, які є характерними для монотерапії естрогенами (наприклад гіперплазія ендометрія), тому їм не потрібно профілактично призначати гестагени. Крім того, додатковими перевагами тиболону є його андрогенні властивості, що проявляються підвищенням статевого потягу та покращенням настрою пацієнток.

Метою цього дослідження було критичне оцінювання основних клінічних даних щодо застосування тиболону в осіб із клімактеричними симптомами. Автори огляду використали найбільш нові результати подвійних сліпих плацебо-контрольованих випробувань (LISA, LIFT, OPAL, THEBES, LIBERATE), які проводили у всьому світі із залученням значної кількості постменопаузальних жінок.

Вплив тиболону на менопаузальні симптоми, якість життя і статевий потяг пацієнток

Лікарі в країнах Європи мають тривалий досвід призначення тиболону особам із клімактеричними порушеннями, зокрема розладами настрою та статевою дисфункцією. Цей препарат знижує рівень глобуліну, що зв’язує статеві гормони і в такий спосіб підвищує концентрацію біодоступного тестостерону, естрадіолу та дегідроепіандростерон-сульфату, а ізомер тиболону Δ-4 виявляє слабку андрогенну активність [12]. Як і естроген-прогестеронові препарати, тиболон позитивно впливає на нейроендокринну систему, покращуючи опіоїдергічний та серотонінергічний тонус [13].

Крім того, даний препарат значно підвищує в організмі менопаузальних жінок рівень алопрегнанолону, стероїду із седативними та анксіолітичними властивостями, не знижуючи при цьому функцію наднирників (характерна побічна дія ЕПТ) [14]. Кінцевий результат від його застосування – досягнення гормонального балансу, що є передумовою статевого та психічного здоров’я.

Декілька років тому Modelska та Cummings [15] здійснили масштабний систематичний огляд ефективності тиболону (дозою 2,5 мг/доб) в осіб під час постменопаузи і виявили, що цей препарат суттєво знижував частоту припливів і підвищеної пітливості. Учені також порівняли дію тиболону й естроген-прогестеронових лікарських засобів на припливи, довівши їх однакову користь.

Більше того, за даними різних випробувань, тиболон ефективно усуває втомлюваність, зменшує періодичність головного болю, психологічних розладів і безсоння. Важливу закономірність встановлено у дослідженні за участі постменопаузальних жінок із клімактеричними порушеннями: анальгетики, які призначали від інтенсивного головного болю, виявились більш дієвими у пацієнток, які приймали тиболон, ніж у тих, кому призначено естроген-прогестеронові препарати [16].

За даними ще одного великого огляду, виконаного Davis [13], тиболон ефективно усував розлади настрою і не поступався за цією властивістю ЕПТ. Вивчаючи дію препарату на когнітивну сферу, дослідники припустили, що він покращує словесно-логічну пам’ять, але істотно не впливає на запам’ятовування образів.

У порівняно новому одноцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні доведено безпеку та ефективність тиболону для лікування помірних і виражених вазомоторних симптомів та порушень, викликаних атрофією піхви. Результати цього випробування свідчать про високу дієвість тиболону [17].

Щоб оцінити вплив тиболону на статевий потяг менопазуальних жінок, проведено рандомізовані дослідження, де цей препарат порівнювали з плацебо [18] або комбінованою терапією пероральним естрадіолом (2 мг/доб) та норетистерону ацетатом (1 мг/доб) [19]. Доведено, що застосування тиболону дозою 2,5 мг/доб зменшує прояви вагінальної сухості і диспареунії, підвищує рівень статевого потягу, збудження та задоволення значно ефективніше, ніж ЕПТ.

До того ж, тиболон виявився корисним у пацієнтів з хірургічною менопаузою, адже на відміну від монотерапії естрогенами він краще усуває розлади настрою, статеві і соматичні порушення [22].

Враховуючи гестагенні ефекти тиболону, його призначають менопаузальним жінкам після операції з приводу естроген-залежного захворювання. У такий спосіб можна уникнути рецидиву хвороби або запобігти злоякісному переродженню тканин, викликаному циркуляцією в крові вільних естрогенів [23].

Встановлено, що прийом тиболону навіть у літніх постменопаузальних жінок більш суттєво покращує їх якість життя та статевий потяг, ніж терапія ралоксифеном (60 мг/доб). Такі результати отримано в подвійному сліпому рандомізованому 2-річному дослідженні, у якому брали участь пацієнтки з остеопенією та без інших супутніх захворювань (середній вік жінок 66 років).

Міжнародна мультидисциплінарна група експертів виділила постменопаузальних пацієнтів із вазомоторними симптомами, яким найбільш доцільно призначати тиболон. На думку спеціалістів, цей препарат ефективний не лише у жінок із статевими розладами, але й у осіб із порушеннями настрою, фібромою, урогенітальними симптомами, болючістю грудей або підвищеною щільністю молочних залоз за даними мамографії, викликаними ЕПТ [1].

Дія тиболону на кістки

У кістковій тканині тиболон виявляє естрогенні властивості, що підтверджено експериментальним зниженням його дії як під впливом антиестрогенів, так і відсутністю аналогічного результату від застосування антиандрогенів чи антипрогестагенів [27]. Відтак тиболон, як і естроген-прогестеронові препарати, можна призначати здоровим жінкам у період постменопаузи, щоб попередити у них резорбцію кісток.

За даними дослідження OPAL, застосування тиболону (дозою 2,5 мг/доб) не менш ефективно підвищує показники мінеральної щільності кісток, ніж поєднана терапія кон’югованими кінськими естрогенами (0,625 мг/доб) і медроксипрогестерону ацетатом (2,5 мг/доб) [28].

За результатами 2-річного випробування, у якому підбирали оптимальні дози препарату, тиболон виявляє позитивну дію на кістки. У цьому дослідженні виявлено статистично значущу різницю за такими показниками: підвищення мінеральної щільності кісток хребта, кульшового суглоба та зниження рівня маркерів розпаду кісток, збільшення кісткової щільності порівняно з вихідними величинами (варіація даних свідчить про зниження загальної швидкості кісткової резорбції) [29].

Важливо, що вплив тиболону на кісткову тканину був довготривалим [30], а фармакологічна активність препарату не знижувалась із часом. Крім того, підтверджено, що тиболон запобігає постменопаузальній резорбції кісток у жінок похилого віку краще, ніж ралоксифен (дозою 60 мг/доб), підвищуючи у пацієнток МЩК поперекового відділу хребта та кульшового суглоба [31].

У дослідженні LIFT встановлено вагомі переваги тиболону щодо зниження ймовірності остеопоротичних вертебральних і невертебральних переломів у літніх постменопаузальних жінок протягом медіанного періоду лікування, який тривав 34 міс [9].

Ступінь зниження відносного ризику перелому хребців під впливом тиболону відповідав аналогічним показникам, отриманим при терапії естрогенами, бісфосфонатами та ралоксифеном. При цьому значення відносного ризику невертебральних переломів при лікуванні тиболоном і естрогенами було однаковим.

Вплив на серцево-судинну систему

Тиболон позитивно впливає на показники ліпідограми, зокрема знижує рівень загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності та рівень ліпопротеїну (а).

За результатами дослідження здорових жінок під час постменопаузи, він також дещо знижує рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), що однак не призводить до негативних наслідків, адже одночасно знижується співвідношення рівня тригліцеридів/холестерину (достовірний маркер інсулінорезистентності та ішемічної хвороби серця) [39].

До того ж, зниження рівня холестерину ЛПВЩ під дією тиболону не супроводжується зміною швидкості холестеринового виведення з клітин або активності параоксонази, тобто не порушує антиатерогенні властивості ЛПВЩ [47]. Отже, тиболон має комплексну дію на ліпідний профіль і, ймовірно, запобігає атеросклерозу.

Вплив на периферичні та коронарні артерії

Деякі вчені припускають, що тиболон виявляє протиішемічну активність. У проспективному рандомізованому відкритому пілотному дослідженні, до якого залучено постменопаузальних жінок з ішемічною хворобою серця, 6-місячне застосування тиболону привело до значного зменшення кількості ділянок стресової гіпоперфузії міокарда та «ступеня ішемії серця», визначених за допомогою однофотонної емісійної комп’ютерної томографії [59].

Таким чином, призначення тиболону може бути ефективним методом вторинної профілактики серцево-судинних захворювань, оскільки він покращує кровопостачання міокарда у постменопаузальних жінок з порушеннями серцевої перфузії.

Вплив на коагуляцію

Важливо, що застосування тиболону не підвищує ризик венозної тромбоемболії. Це підтверджено останніми рандомізованими контрольованими дослідженнями LIFT та THEBES [9, 10].

Онкологічні захворювання та переваги тиболону

Рак молочної залози

Первинним результатом дослідження LIFT був ступінь зниження ризику вертебральних і клінічних переломів під впливом тиболону серед 4500 жінок постменопаузального віку (60-85 років) з низькою щільністю кісткової тканини.

Вторинні кінцеві точки цього дослідження: показники ризику раку молочної залози, серцево-судинних захворювань та раку ендометрія, визначені після 5-річної терапії тиболоном. У пацієнток, які приймали тиболон, був нижчий ризик виникнення інвазивного раку молочної залози (відносний ризик [ВР] 0,32; 95% довірчий інтервал [ДІ]: 0,13-0,80; p = 0,02) та раку товстої кишки (ВР 0,31; 95% ДІ: 0,10-0,96; р = 0,04).

Тиболон також вважають препаратом вибору для жінок що вже перенесли рак молочної залози, що зумовлено багатообіцяючими результатами кількох невеликих досліджень [90, 91].

Рак ендометрія

Експерти міжнародної консенсусної групи з питань застосування тиболону відзначили, що у цього препарату висока переносимість, тобто його застосування супроводжується нижчим ризиком вагінальної кровотечі, ніж ЕПТ, особливо протягом перших 6 міс [1].

За даними багатоцентрового рандомізованого дослідження, проведеного Hammar et al. [84] за участі 572 здорових жінок із постменопаузальними симптомами, серед осіб, яких лікували тиболоном, частота кровотечі була суттєво нижчою, ніж у тих, які отримували комбіновану тривалу низькодозову EПT (18,3 проти 33,1%). Ймовірно, через цю особливість препарату, пацієнтки, які приймали тиболон, більш ретельно дотримувались режиму лікування.

Дані наукової літератури щодо зв’язку між застосуванням тиболону і раком ендометрія є суперечливими. У дослідженні MWS автори розглянули 1320 випадків інвазивного раку ендометрія серед 716 738 постменопаузальних жінок, які приймали різні естроген-прогестеронові препарати (середній період спостереження становив 3,4 року). У групі тиболону зареєстровано деяке підвищення відносного ризику виникнення раку ендометрія (ВР 1,79; 95% ДІ: 1,43-2,25). Цей несподіваний результат, скоріш за все, пов’язаний з недостатньо чітким плануванням дослідження. Отримані дані слід оцінювати з обережністю, адже пацієнтки, які приймали тиболон, попередньо отримували монотерапію естрогенами і відповідно мали вищий ризик раку ендометрія, ніж учасниці групи ЕПТ, які відразу з естрогенами отримували і прогестеронові препарати [81, 82].

У дослідженні THEBES одержано кардинально різні результати щодо впливу тиболону на ендометрій та ризик вагінальної кровотечі при його застосуванні [10]. Товщину і структуру ендометрія оцінювали за допомогою біопсії та трансвагінальної ультрасонографії у 3240 залучених до цього випробування постменопаузальних пацієнток. При цьому початкові показники порівнювали з даними, отриманими після 2-річного лікування тиболоном або естроген-прогестероновими препаратами.

У двох жінок, які приймали ЕПТ, виникла гіперплазія ендометрія, тоді як у групі тиболону цього порушення не зареєстровано. В обох групах не було жодного випадку раку ендометрія; у однієї жінки з групи EПT під час лікування діагностовано стромальну ендометріальну саркому.

Серед осіб, які приймали тиболон, не виявлено суттєвого збільшення двошарової товщини ендометрія, а переносимість препарату у них була вищою, ніж у тих, кому призначали ЕПТ.

Ці дані зіставні з результатами іншого рандомізованого плацебо-контрольованого клінічного випробування (OPAL) [85], вторинною метою якого була оцінка впливу тиболону, постійної комбінованої ЕПТ та плацебо на ендометрій. Визначена вченими частота патологічної проліферації ендометрія становила 1,4; 4,8; 0% у групах тиболону, ЕПТ та плацебо відповідно; у когортах тиболону та плацебо зареєстровано лише по одному випадку раку.

Рак товстої кишки

Під час дослідження LIFT отримано обнадійливі дані про зменшення під впливом тиболону ймовірності раку товстої кишки. У 4538 жінок похилого віку з постменопаузальними симптомами, які застосовували тиболон протягом 5 років, був порівняно низький ризик виникнення раку товстої кишки (ВР 0,31; 95% ДІ: 0,10-0,96; p = 0,04) [9].

Отриманий позитивний результат можна пояснити здатністю тиболону знижувати в крові рівень інсуліну та інсуліноподібного фактора росту-1, пригнічувати утворення потенційно канцерогенних жовчних кислот та проліферацію епітеліальних клітин кишок [86].

Висновки

Отже, застосування тиболону є сучасним ефективним методом лікування, що суттєво зменшує клімактеричні симптоми, покращує настрій та статевий потяг жінок у період постменопаузи (дослідження LISA).

Використання тиболону забезпечує ряд суттєвих переваг над застосуванням звичайної замісної гормональної терапії, при цьому тиболон є не менш ефективним у порівнянні з естроген-прогестероновими препаратами у запобіганні резорбції кісток та зниженні відносного ризику виникнення вертебральних і невертебральних переломів (дослідження LIFT).

Разом з тим, є застереження при застосовуванні цього препарату для профілактики або лікування остеопенії/остеопорозу саме у літніх постменопаузальних жінок (старших за 60 років), оскільки у таких осіб зберігається, хоча і невисокий, ризик інсульту.

Також потрібно підкреслити що, існує дуже багато клінічних даних по дослідженню застосування тиболону у великої кількості постменопаузальних жінок (дослідження THEBES, LIFT, OPAL), що підтверджують його сприятливий вплив у відношенні гострого інфаркту міокарда та тромбоемболії.

За матеріалами: Nicoletta Biglia, Silvia Maffei, Stefano Lello & Rossella E. Nappi (2010), Tibolone in postmenopausal women: a review based on recent randomised controlled clinical trials, Gynecological Endocrinology, 26:11, 804-814, doi: 10.3109/09513590.2010.495437

Список літератури в редакції.

Публікується у скороченні.

Від редакції

На даний час єдиним препаратом тиболону, представленим на ринку України, є препарат ЕСПА-ТИБОЛ компанії «Еспарма ГмбХ» (Німеччина), що пропонує традиційно високу німецьку якість і доступну ціну.

Порівняння тиболону і комбінованої естроген-прогестинової терапії (ЕПТ) свідчить про те, що ці два види лікування мають співставну ефективність стосовно усунення клімактеричних симптомів та профілактики остеопорозу. На відміну від комбінованої ЕПТ, тиболон:

• не стимулює проліферацію ендометрія та не викликає кровотеч;
• не має стимулюючого впливу на тканину молочних залоз та не сприяє їх нагрубанню, не збільшує мамографічну щільність.

При прийомі тиболону частота відмов пацієнток від терапії через побічні ефекти набагато нижче, ніж при використанні ЕПТ.

Тиболон є більш ефективним для поліпшення настрою, лібідо та отримання сексуального задоволення.

Кому доцільно призначати тиболон?^*

* Тихомиров А.Л. та співавт., 2016.

• Пацієнткам у періоді постменопаузи з вазомоторними симптомами, а саме:
• з низьким рівнем сексуального потягу або так званою жіночою сексуальною дисфункцією;
• з розладами настрою та когнітивної сфери;
• з ризиком прискореної втрати кісткової тканини;
• з менопаузальною масталгією;
• з підвищеною рентгенологічною щільністю молочних залоз;
• з міомою матки;
• з урогенітальними скаргами.
• Пацієнткам, у яких може виявитися сприятливим перехід з ЕПТ/ЕТ на тиболон:
• у випадку коли має місце посилення дискомфорту та болю в молочних залозах;
• при збільшенні щільності молочних залоз, що призводить до частих помилкових викликів на огляд або отримання мамограм, що погано «читаються»;
• у випадках скарг на знижений сексуальний потяг;
• при коливаннях настрою;
• при виникненні кровотеч (за умови відсутності гістопатологічних причин для кровотечі).
• Пацієнткам без клімактеричних симптомів (деякі жінки у постменопаузі без клімактеричних симптомів або зі слабо вираженою симптоматикою можуть отримати перевагу від призначення тиболону):
• жінки з низьким сексуальним потягом;
• жінки з коливаннями настрою;
• жінки з остеопенією.