Динамічні зміни мікробіоценозу піхви в контексті діагностики та лікування захворювань, що супроводжуються вагінальними виділеннями

Мікробіоценоз піхви – динамічне середовище, схильне до різких коливань видового складу та чисельності мікроорганізмів, що залежить від факторів зовнішнього та внутрішнього середовища [1].

Структура вагінального мікробіоценозу є своєрідним індикатором стану репродуктивного здоров’я жінки. Вона залежить від етнічної приналежності жінки, її віку, фази менструального циклу, способу життя, в т.ч. моделі статевої поведінки, гігієнічних особливостей, характеру харчування. Найменші зміни стану макроорганізму можуть викликати порушення мікроекосистеми піхви, сприяючи виникненню захворювань, що супроводжуються виділеннями зі статевих шляхів.

Серед клінічно виражених інфекційних захворювань піхви у 20-30% випадків спостерігаються змішані інфекції, що у поєднанні з фізіологічною мінливістю мікрофлори піхви, неоднорідністю характеру патологічного процесу, складністю верифікації збудника та частою його медикаментозною резистентністю викликає великі труднощі в лікуванні.

Мікроекосистема піхви: підтримання балансу за будь-яких умов

Слизова оболонка піхви в нормі заселена постійними та транзиторними мікроорганізмами. Постійна мікрофлора представлена переважно бактеріями Lactobacillus, що становлять до 95% мікроорганізмів піхвового середовища та налічують близько 10 видів (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus fermentum та ін.). Лактобактерії продукують перекис водню, лізоцим, підтримують рН вагінального вмісту на фізіологічному рівні (3,8-4,5) за рахунок кислих метаболітів, насамперед молочної кислоти, утворюють біо­плівки на поверхні слизової піхви завдяки своїм адгезивним властивостям, що сприяє антагоністичному впливу на умовно-патогенні і частково патогенні мікроорганізми. Згідно із сучасними уявленнями, саме лактобактерії визначають ступінь неспецифічного захисту піхвової мікробіоти [2].

Транзиторна мікрофлора – це мікрофлора, яка постійно не присутня в сечостатевому тракті здорової люди і яка за певних умов може спричинити запальний процес. Транзиторна мікрофлора представлена різноманітними мікроорганізмами, чисельність яких нараховує близько 300 видів, але насамперед коагулазонегативними стафілококами (Staphylococcus epidermidis), а також Corynebacteriumspp., Streptococcus spp., Bacteroides spp., Prevotella spp., Mycoplasma hominis. Настільки ж часто, проте в меншій кількості, зустрічаються Micrococcusspp., Propionibacterium spp., Veillonella spp., Eubacterium spp. Мікроорганізми, які порівняно рідко виявляють (у < 10% обстежених), включають Clostridium spp., Bifidobacteriumspp., Actinomyces spp., Staphylococcus aureus, Neisseriaspp., Escherichia coli та інші коліформні бактерії, Candidaspp. тощо [2].

Внутрішня поверхня слизової оболонки піхви вистелена багатошаровим плоским епітелієм, стан якого є основою становлення і збереження її мікробіоти. Відомо, що епітеліоцити у процесі дозрівання здатні накопичувати глікоген, який є пластичним та енергетичним субстратом для лактобактерій. Зміни мікроекосистеми піхви можуть впливати на цілісність вагінального епітелію, викликати його стоншення та деградацію, що зумовлює висхідний шлях інфікування статевих шляхів.

Склад мікроекосистеми піхви змінюється з віком. У період дитинства вагінальний вміст переважно представлений Bifidobacterium spp., E. coli, Corynebacterium spp., анаеробами та коагулазонегативними стафілококами. Через низьку концентрацію естрогенів у крові епітеліальні клітини містять небагато глікогену [3]. У пубертатний період спостерігається збільшення росту Lactobacillus, адже завдяки фізіологічному підвищенню рівня естрогенів в крові відбувається проліферація клітин епітелію та підвищення вмісту глікогену в них, який за допомогою Lactobacillus метаболізується до молочної кислоти. Це сприяє зниженню рН вагінального середовища до 3,5-4,5, що пригнічує ріст анаеробних бактерій та збільшує ріст лактобактерій [3]. У жінок репродуктивного віку у вагінальному мікробіомі також переважають Lactobacillus. Найбільші, проте короткочасні, зміни спостерігаються під час менструацій: зменшується кількість Lactobacillus crispatus та збільшується – Lactobacillus iners, Gardnerella vaginalis і Prevotella bivia [3]. Під час вагітності мікроекосистема піхви найбільш стабільна. Під впливом гормонів жовтого тіла слизова оболонка піхви потовщується, значно збільшується кількість глікогену в епітеліоцитах, що створює сприятливі умови для життєдіяльності лактобактерій, число яких збільшується з прогресуванням вагітності. Під час менопаузи спостерігається фізіологічне зниження рівня статевих гормонів, знижується еластичність стінки піхви, зменшується її складчастість, стоншується епітелій, зменшується кількість виділень, зростає рН, що сприяє росту умовно-пато­генної мікрофлори [13].

Регуляція стану вагінального мікробіоценозу

Вагінальний мікробіом, як було зазначено вище, це динамічне середовище, на якісний та кількісний склад якого вливає безліч різноманітних факторів. Загальне мікробне число піхви здорової жінки репродуктивного віку сягає 109 КУО/мл. На 90-95% воно представлене лактобактеріями, які мають значну видову різноманітність (до 10 видів), при цьому досі не вдалося визначити жодного виду, що був би присутній у всіх жінок.

Проблема взаємодії макроорганізму з мікробіомом піхви потребує більш ретельного дослідження, проте ряд установлених фактів дає право вважати ендокринну та імунну системи головними регуляторами стану вагінального мікробіоценозу:

• стан епітелію піхви детермінований статевими гормонами, які також мають вплив на ріст та розмноження мікроорганізмів [19];
• плазматичні клітини субепітеліального шару продукують секреторні імуноглобуліни, які забезпечують місцеву резистентність слизової оболонки піхви [20]. У парабазальному шарі вагінального і цервікального епітелію міститься велика кількість клітин Лангерганса, що здійснюють репрезентацію антигенів для Т-лімфоцитів [19];
• IgG, які потрапляють до вагінальної рідини шляхом транссудації з кровоносної системи, разом з лімфоцитами і макрофагами виконують певну роль у підтриманні відповідної кількості факультативних резидентів та елімінуванні транзиторної мікрофлори [20].

Отже, фактори, що впливають на рівень статевих гормонів в організмі жінки та стан його імунної системи, такі як вік, дні менструального циклу, вагітність, застосування тих чи інших методів контрацепції, антибіотикотерапія, супутня соматична патологія тощо, постійно змінюють склад вагінального мікробіому. Наразі визначити точні середньостатистичні показники його стану, які можна було би вважати за норму для кожної жінки, неможливо.

Зміни, що виникають при порушенні мікро­екосистеми піхви мають поліморфний характер, адже можуть відмічатись порушення як її видового складу, так і кількості мікроорганізмів певного виду, що значно утруднює діагностику та лікування захворювань, що супроводжуються виділеннями зі статевих шляхів. Змішані інфекції, що розвиваються на фоні вираженого дисбалансу у складі вагінального мікробіому, мають місце у 25-30% випадків клінічно виражених інфекцій піхви, що створює труднощі для вибору етіотропного лікування.

Діагноз зазвичай встановлюють на основі скарг пацієнтки та об’єктивної клінічної картини, а терапію призначають емпірично, адже навіть після проведення комплексу лабораторно-інструментальних досліджень ідентифікувати мікробіологічний збудник не завжди вдається.

Синдромом вагінальних виділень: чи все так однозначно?

При вираженому зменшенні кількості Lactobacillusspp. у вагінальному біотопі спостерігається підвищення рН. У результаті створюються сприятливі умови для росту умовно-патогенних та патогенних мікроорганізмів, що є причиною розвитку захворювань, які супроводжуються синдромом вагінальних виділень. Серед клінічних форм вагінітів (вульвовагінітів) найбільш часто діагностують бактеріальний вагіноз, аеробний, кандидозний і трихомонадний вагініти. За даними J. M. Bohbot et al., у структурі інфекційних захворювань жіночих статевих органів бактеріальний вагіноз зустрічається з частотою 7,6%, аеробний вагініт – 32,2%, а кандидозний вагініт – 55,1% [4]. Який саме стан виникне, багато в чому залежить від вірулентності збудників або їх асоціацій, особливостей мікробіому піхви та інтенсивності імунної відповіді [3, 5]. Досить часто розвиваються змішані інфекційні захворювання піхви (25-30%).

Бактеріальний вагіноз характеризується повним або частковим заміщенням лактобацил анаеробними бактеріями і G. vaginalis. Кандидозний вульвовагініт здебільшого викликається дріжджоподібними грибами Candida albicans. Проте останніми роками зросла поширеність вагінітів, викликаних Candida glabrata та Candida krusei, для яких характерними є розвиток хронічних рецидивуючих форм і стійкість до стандартних схем лікування. Трихомонадний вагініт спричиняється Trichomonas vaginalis та відноситься до інфекцій, що передаються статевим шляхом. Аеробний вагініт – це інфекційно-за­пальне захворювання піхви і вульви, зумовлене дією аеробних умовно-патогенних мікроорганізмів, зокрема Streptococcus agalactiae (особливо стрептококів групи В), S. aureus, Enterococcus spp. і грамнегативних мікроорганізмів роду Enterobacteriaceae, особливо E. coli. Усі ці мікроорганізми мають кишкове походження і колонізують піхву, призводячи до зміни її мікробіоценозу.

Диференціальна діагностика синдрому вагінальних виділень за клінічною картиною при вищевказаних захворюваннях представлена у таблиці [11].

Більш детальної уваги заслуговує аеробний вагініт, адже він характеризується сильною імунною відповіддю та вираженим запаленням, на відміну від бактеріального вагінозу та кандидозного вагініту, у зв’язку з чим підвищується ризик акушерських ускладнень. Так, наявність в I триместрі вагітності вагінального запалення, зумовленого аеробною мікрофлорою, підвищує ризик передчасних пологів і несприятливих перинатальних наслідків.

Від аеробного вагініту страждає майже кожна 5-6-та гінекологічна пацієнтка, він може бути діагностований як ізольовано, так і в поєднанні з вульвовагінальним кандидозом (в 38,1% випадків), бактеріальним вагінозом (36,9%) або трихомонадним вагінітом (25%). Аеробний вагініт здебільшого недооцінюють, вважаючи що це не досить поширений патологічний стан, а часте його поєднання з іншими інфекційними вагінітами створює труднощі не тільки в терапії, але і в діагностиці [6, 7].

Підхід до терапії інфекційних вагінітів змішаної етіології

Асоціації аеробних та анаеробних бактерій з грибами та вірусами здатні формувати біо­плівки, які представлені складними міжклітинними зв’язками, що покриті полісахаридним матриксом, з численними каналами, по яких відбувається постачання поживних речовин та виведення продуктів життєдіяльності мікроорганізмів [8]. Дана еволюційна властивість сприяє більш високій адгезивній здатності, стійкості та резистентності інфектів, що значно ускладнює процес лікування.

Внаслідок достатньо високої поширеності змішаних інфекцій призначення емпіричної монотерапії антибактеріальними препаратами проти передбачуваного збудника може зумовити ще більш виражені порушення мікробіоценозу піхви.

Для вирішення цієї проблеми автори статті «Динамічні зміни мікроекосистеми піхви і лікування вагінальних інфекцій» С. І. Роговська та М. А. Гомберг пропонують застосування наступної тактики [9].

Основний принцип терапії змішаних генітальних інфекцій – це застосування комбінованих лікарських засобів, які діють на всі етіологічно значимі мікроорганізми. В очікуванні результатів дослідження виправданим є емпіричне призначення комбінованих медикаментозних засобів з максимально широкою антимікробною дією.

За рекомендаціями 2019 р. щодо діагностики та лікування захворювань, що супроводжуються вагінальними виділеннями, пропонуються наступні заходи при аеробному вагініті [10]:

• застосування антибіотиків широкого спектра дії, активних відносно більшості бактерій кишкового походження, є необхідним;
• рекомендовано призначати препарати для місцевого лікування, що забезпечує високу концентрацію та належну часову експозицію антибактеріальних засобів в піхві;
• профілактикою рецидивів аеробного вагініту слугує адекватне первинне лікування даного захворювання;
• усім вагітним із симптомами аеробного вагініту слід призначити своєчасне та раціональне лікування, оскільки це сприятиме зменшенню інтранатальних та післяпологових ускладнень.

Рекомендації, що стосуються кандидозного вульвовагініту [10]:

• найбільш раціонально застосовувати препарати групи полієнів інтравагінально (наприклад ністатин дозою 100 000 Од) в зв’язку з низькою чутливістю і поширеною резистентністю Сandida non-albicans до азолових антимікотичним засобів, а саме C. glabrata, С. krusei;
• у разі відсутності ефекту від призначеної терапії або при погіршенні симптомів рекомендовано призначати азоли системно тривалим курсом (до 6 міс), адже їх місцеве застосування може викликати подразнення вульви і піхви.

Внаслідок фізіологічної мінливості мікрофлори піхви пацієнтки, складності верифікації інфекційно-за­пального захворювання через неоднозначність клінічної картини та проблем з медикаментозною стійкістю збудників часто має місце недостатня ефективність застосованих терапевтичних заходів. Проте призначення комбінованих лікарських препаратів дає можливість ефективно протистояти рецидивуючим патологічним станам.

Поліжинакс – це комбінований лікарський засіб для місцевого застосування, до складу якого входять:

• неоміцин – антибіотик широкого спектра дії, що впливає переважно на грамнегативні та деякі грампозитивні бактерії;
• поліміксин В – поліпептидний антибіотик, що діє проти грамнегативних бактерій та має вплив на біоплівки, руйнуючи полісахаридний матрикс [21];
• ністатин – протигрибковий препарат, що має однаковий влив як на C. albicans, так і на C. non-albicans [12].

Представлена лікувальна комбінація забезпечує руйнівний вплив на більшість патогенних мікроорганізмів, залучених до розвитку змішаного інфекційного вагініту [14, 15].

Проведені клінічні дослідження показали високу ефективність препарату Поліжинакс [16, 17]:

• через 30 днів після завершення лікування у 100% пацієнток спостерігалась інтенсивна ШИК-реакція, що є свідченням повного відновлення функціональної активності епітелію;
• у 97,2% осіб відзначалось відновлення фізіологічних значень рН піхви після 12-денного курсу терапії;
• лактофлора відновилася у 60% пацієнток (в порівнянні з 30% при використанні комбінації тернідазолу, неоміцину, ністатину з глюкокортикоїдом).

У багатоцентровому подвійному сліпому рандомізованому дослідженні PRISM (2019) вчені порівнювали ефективність комбінованої терапії неоміцином, ністатином і поліміксином B (12 днів) і монотерапії міконазолом (3 + 9 днів плацебо) у 658 пацієнток з інфекційним вагінітом [18]. У групі жінок, які отримували комбіновану терапію, реєструвалась вища клінічна ефективність (91,1 проти 86,7%; р = 0,0906), а ризик неуспішного лікування був на 36% нижчим. Побічні ефекти зареєстровані у 1,2 і 2,1% пацієнтів у досліджуваній і контрольній групах відповідно.

Препарат Поліжинакс випускають в різних лікарських формах, що дозволяє призначати його жінкам з вагінальними інфекціями будь-якого віку:

• Поліжинакс капсули вагінальні № 12 – для повноцінного 12-денного курсу лікування;
• Поліжинакс капсули вагінальні № 6 – для профілактики інфекційних ускладнень перед гінекологічними втручаннями;
• Поліжинакс Вірго – лікарський засіб у вигляді масляної емульсії, що випускається у м’яких капсулах із загостреним витягнутим кінцем, який надрізають і, злегка натискаючи на капсулу, вводять вміст у піхву. Дану унікальну форму застосовують для лікування вагінітів у дівчаток.

Отже, на сьогоднішній день мікроекосистема піхви розглядається як складна багатокомпонентна система з великою кількістю регуляторних механізмів, спрямованих на підтримку власного гомеостазу. Найменші зміни стану макроорганізму можуть викликати порушення складу вагінального біоценозу, спричиняючи виникнення захворювань, що супроводжуються виділеннями зі статевих шляхів. Серед останніх на особливу увагу заслуговує аеробний вагініт через його здатність підвищувати ризик розвитку акушерської патології та перинатальних ускладнень. Внаслідок достатньо високої поширеності змішаних інфекцій призначення емпіричної монотерапії антибактеріальними препаратами проти передбачуваного збудника може зумовити ще більш виражені порушення мікробіо­ценозу. Основний принцип успішного лікування змішаних генітальних інфекцій – це застосування комбінованих лікарських засобів з максимально широкою антимікробною дією, які впливають на всі етіологічно значимі мікроорганізми (Поліжинакс). У низці клінічних досліджень препарат Поліжинакс показав себе як ефективний та безпечний лікарський засіб для лікування інфекційних вагінітів змішаної етіології, який можна застосовувати у жінок будь-якого віку.

Список використаної літератури

1. Костин И. Н., Куванкина Л. Ю., Симоновская Х. Ю. Микробиом человека: наш второй геном. Status Praesens. 2013. No 11. С. 9-15.

2. Ravel J., Gajer P., Abdo Z. et al. Vaginal micro­biome of reproductive age women. 6. Proc Natl Acad Sci USA. 2011. V. 108 (Suppl 1). P. 4680-4687.

3. Hickey R. J., Zhou X., Settles M. L. et al. Vaginal microbiota of adolescent girls prior to the onset of menarche resemble those of reproductive-age women. MBio. 2015. Vol. 6. № 2. [PMID: 25805726].

4. Bohbot J. M., Sednaoui P., Verriere F. et al. The etiologic diversity of vaginitis. Gynecol. Obstet. Fertil. 2012. Vol. 40. P. 578-581. [PMID: 22099980].

5. Lamont R. F., Sobel J. D., Akins R. A. et al. The vaginal microbiome: new information about genital tract flora using molecular based techniques. Br J Obstet Gynaecol. 2011. V. 118 (5). P. 533-549.

6. Donders G. G., Vereecken A., Bosnians E. et al. Aerobic vaginitis is an entity with abnormal vaginal flora that is distinct from bacterial vaginosis. Int. J. STD AIDS. 2001. Vol. 12, Suppl 2. P. 68.

7. Donders G. G., Vereecken A., Bosnians E. et al. Definition of a type of abnormal vaginal flora that is distinct from bacterial vaginosis: aerobic vaginitis. BJOG. 2002. Vol. 109, No 1. Р. 34-43.

8. Kim S. K., Lee J. H. Biofilm dispersion in Pseudo­monas aeruginosa. J. Microbiol. 2016. Vol. 54. № 2. P. 71-85. Review. [PMID:26832663]

9. Роговская С. И., Гомберг М. А. Динамические изменения микроэкосистемы влагалища и лечение вагинальных инфекций. Журнал StatusPraesens #4 [59]. 2019.

10. Российское общество акушеров-гинекологов. Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. Издание 2-е, исправленное и дополненное. Москва, 2019. URL: https://www.dna-technology.ru/sites/default/files/rekomendacii_roag.pdf.

11. Sherrard J., Wilson J. et al. European (IUSTI/WHO) International Union against sexually transmitted infections (IUSTI) World Health Organization (WHO) guideline on the management of vaginal discharge. 2018. Nov; 29(13): 1258-1272. doi: 10.1177/0956462418785451. Epub 2018 Jul 27.

12. Zhang X., Li T., Chen X. et al. Nystatin enhances the immune response against Candida albicans and protect the ultrastructure of the vaginal epithelium in a rat model of vulvovaginal candidiasis. BMC Microbiology. 2018. Vol. 18. № 1. P. 166. [PMID: 30359236].

13. Brotman R. M., Shardell M. D., Gajer P. et al. Association between the vaginal microbiota, menopause status, and signs of vulvovaginal atrophy. Menopause. 2014. Vol. 21. № 5. P. 450-458. [PMID: 24080849].

14. Bohbot J. M., Sednaoui P., Verriere F. Nystatin-neomycin-polymyxin B combination: Efficacy and tolerance as 1st -line local treatment of infectious vaginitis. Open J. Obstet. Gynecol. 2014. Vol. 4. P. 445-454.

15. Popovski N., Popovski K., Nedelkovski V. Polygynax in the treatment of vaginal infections in pregnant and non-pregnant women-clinical experience. Akush. Ginekol. (Sofiia). 2016. Vol. 55. № 2. P. 3-4. [PMID: 27509660].

16. Радзинский В. Е., Ордиянц И. М., Побединская О. С. и др. Опыт применения препарата Полижинакс в лечении вульвовагинитов, вызванных аэробной и смешанной микрофлорой. Российский вестник акушера-гинеколога. 2016. № 1. С. 84-88.

17. Кира Е. Ф. и др. Биоценоз и функциональная активность эпителия при местном лечении аэробного вагинита Полижинаксом и Тержинаном. Журнал акушерства и женских болезней. 2010. Т. LIX, № 5. С. 127-135.

18. Bohbota J. M., Goubarda A., Aubinb F. et al. PRISM study: Comparison of a nystatin-neomycin-polymyxin B combination with miconazole for the empirical treatment of infectious vaginitis // Médecine et Maladies Infectieuses. 2019. Vol. 49. Issue 3. P. 194-201. [PMID: 30792037].

19. Hill G. B., Eschenbach D. A., Holmes K. K. Bacteriology of the vagina. Scand. J. Urol. Nephrol. 1984. Vol. 86, suppl. P. 23-29.

20. Hill J. A., Anderson D. J. Human vaginal leukocytes and the effects of vaginal fluid on lymphocyte and macrophage defense function. Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. Vol. 166, № 2. P. 720-726.

21. Roy R., Tiwari M., Donelli G. et al. Strategies for combating bacterial biofilms: A focus on anti-biofilm agents and their mechanisms of action. Virulence. 2018. Vol. 9. № 1. P. 522-554. [PMID: 28362216].

Підготувала Марія Грицуля