Современная концепция менопаузальной гормональной терапии

Менопауза – период в жизни женщины, который характеризуется постепенным угасанием репродуктивной функции вследствие гормональных изменений в организме. У 84% женщин в этот период развивается климактерический синдром тяжелой или умеренной степени. В настоящее время наиболее эффективным и патогенетически обоснованным методом устранения симптомов климактерия признана менопаузальная гормональная терапия. В статье представлен обзор рекомендаций International Menopause Society (2016), разработанных на основании анализа результатов исследований пользы и рисков применения гормонов в менопаузе.

Ключевые слова: менопауза, гормональная терапия, вазомоторные симптомы, урогенитальная атрофия, остеопороз, рак органов репродуктивной системы.

Менопауза определяется как стойкое прекращение менструаций, обусловленное потерей активности фолликулов яичников. Ее начало оценивается ретроспективно, при отсутствии менструации более 12 мес. Известно, что именно в этом возрасте женщины чаще всего обращаются за медицинской помощью.

В соответствии с классификацией климактерических расстройств выделяют три группы симптомов.

• Ранние симптомы: вазомоторные, эмоцио­нально-вегетативные.
• Средневременные симптомы: урогенитальные, атрофические изменения кожи и ее придатков, сексуальная дисфункция.
• Поздние обменные нарушения: сердечно-сосудистые заболевания (атеросклероз), постменопаузальный остеопороз, остеоартриты, болезнь Альцгеймера.

Исследования эффективности МГТ

вверх

На сегодняшний день доказано, что единственным патогенетически обоснованным и эффективным методом коррекции климактерических расстройств является заместительная гормональная терапия (в настоящее время общепризнанным стал термин «менопаузальная гормональная терапия» [МГТ]).

Исследования, проведенные в США, показали, что в 1975 г. количество лиц, которым была назначена гормонотерапия, достигло 30 млн. Это число уменьшилось приблизительно до 15 млн в начале 80-х годов, поскольку появились данные, свидетельствующие о повышенном риске рака эндометрия при использовании эстрогенов. Разработка нового препарата на основе комбинации эстрогена и прогестина способствовала возоб­новлению широкого применения гормонов. В период с 1995 по июнь 2002 г. количество назначений гормонотерапии увеличилось на 57% (с 58 млн в 1995 г. до 91 млн в 2001 г., примерно 15 млн женщин в год). Этот показатель оставался стабильным до июня 2002 г., и с января по июнь 2002 г. составил 89 млн в расчете на год. В 1995 г. при назначении гормонотерапии доминировали пер­оральные эстрогены. Комбинированный пер­оральный препарат эстрогена/прогестина появился в 1995 г., и количество рецептов быстро увеличилось с 1,3 млн (2% от всех назначений МГТ) до 24 млн (26%) к 2001 г. С 1995 г. пероральные препараты как эстрогена, так и эстрогена/прогестина в совокупности составляли приблизительно 85% назначений гормонотерапии [1].

В 2002 г. были опубликованы результаты исследования под названием «Инициатива во имя здоровья женщины» (Women’s Health Initiative, WHI). Оно было разработано для оценки пре­имуществ и рисков МГТ, применяемой для профилактики хронических заболеваний главным образом здоровыми женщинами постменопаузального возраста (от 50 до 79 лет). В ходе исследования WHI определялась эффективность конъюгированных конских эстрогенов в комбинации с медроксипрогестерона ацетатом у женщин с интактной маткой и только конъюгированных конских эстрогенов у женщин, перенесших гистерэктомию.

Публикация первых результатов WHI посеяла панику как среди пациенток, принимавших МГТ, так и среди врачей. Заявления эти касались того, что МГТ может повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний, рака молочной железы (РМЖ), венозного тромбоэмболизма и инсульта. Этот документ послужил доказательством того, что одно опубликованное негативное заявление может нанести значительный удар по имиджу такой замечательной медицинской интервенции, как МГТ. В результате частота первичных назначений МГТ в США снизилась с 8,6 до 2,8%, а доля лиц, продолжавших прием гормонов, уменьшилась с 84,0 до 62,0%. Наиболее низкая частота предписаний МГТ зарегистрирована в июле 2003 г. (4,58 млн рецептов) [2, 3]. В Великобритании к 2011 г. применение МГТ среди женщин в возрасте 40-59 лет сократилось до 8 против 30% в 2000 г. [4].

В течение последующих лет проводилась пере­оценка результатов исследования WHI с учетом возраста, исходного состояния здоровья участниц, длительности постменопаузы, типа и доз препаратов. Первые результаты анализа всей доступной информации из наблюдательных, рандомизированных и доклинических исследований эффектов МГТ были представлены исполнительным комитетом International Menopause Society (IMS) в декабре 2003 г. Проанализировав данные исследования WHI, эксперты комитета пришли к следующим выводам [5, 6].

• Анализ данных за 5-летний период показал, что не отмечено статистически значимого повышения риска РМЖ, а выявленный рост риска сердечно-сосудистых заболеваний на пятом году приема гормональной терапии обусловлен временным снижением частоты данных событий в группе плацебо, а не повышением в группе пациенток, принимавших эстроген/прогестины.
• Согласно дизайну WHI, женщины с симптомами менопаузы составили всего 10% обследуемой популяции. Средний возраст женщин в группе, получавшей гормоны, составил 63,3 года, а продолжительность менопаузы – в среднем 12 лет. Лишь небольшая часть женщин (~10%) была в ранней постменопаузе. Результаты, полученные в таких популяциях, не могут и не должны быть перенесены на женщин, которые отличаются от обследованных (например более молодых женщин в периоде ранней менопаузы).
• Участницы наблюдательных и рандомизированных исследований значительно отличались, что не было учтено при первичном обсуждении результатов. В наблюдательных исследованиях гормоны назначались женщинам в периоде менопаузального перехода и в большинстве своем имевшим климактерические симптомы. Пациентки, которые были включены в WHI, уже миновали период, когда у них наблюдались климактерические симптомы, что могло оказать влияние на различие полученных результатов. В ходе WHI была изучена эффективность одного комбинированного режима терапии у женщин старшего возраста, многие из которых к моменту начала исследования уже могли иметь субклинические сосудистые или сердечно-сосудистые заболевания.
• Вероятность того, что применение МГТ приводит к повышению риска РМЖ не была выяснена в достаточной мере в ходе WHI, и этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Еще одним немаловажным аспектом является использование в исследовании WHI высокодозных (0,625 мг) конъюгированных эстрогенов и гестагена медроксипрогестерона ацетата, обладающего слабым андрогенным и глюкокортикоидным эффектом, что способствует стимуляции пролиферации эпителия молочных желез [7].

Основные принципы назначения МГТ

вверх

По-новому оценив пользу и риски МГТ и с учетом основных положений консенсусных заявлений международных организаций, занимающихся проблемами менопаузы (IMS, Европейское общество по менопаузе и андропаузе, Североамериканское общество по менопаузе), эксперты IMS в 2016 г. обновили рекомендации по сохранению здоровья женщин зрелого возраста и МГТ [8]. В этом документе изложены основные современные принципы IMS, касающиеся МГТ. На его основе в Украине в 2016 г. разработан Национальный консенсус по ведению пациенток в климактерии, модераторами которого выступили Т.Ф. Татарчук, д.мед.н., профессор, член-корр. НАМН Украины и Тоби де Вильерс, д.мед.н., профессор, вице-президент IMS.

Основные принципы назначения МГТ

• МГТ остается наиболее эффективным методом лечения вазомоторных симптомов и урогенитальной атрофии.
• Другие жалобы, связанные с менопаузой, например боль в суставах и мышцах, перепады настроения, нарушения сна и сексуальная дисфункция (включая снижение либидо), могут уменьшиться на фоне МГТ.
• Назначение индивидуально подобранной МГТ (в т.ч. препаратов андрогенов, если это необходимо) может улучшить как сексуальную жизнь, так и общее качество жизни.
• Рассмотрение вопроса о назначении МГТ должно быть частью общей стратегии, включающей рекомендации относительно образа жизни (диета, физические упражнения, отказ от курения и потребление безопасного количества алкоголя) для поддержания здоровья женщин в пери- и постменопаузе.
• МГТ должна быть индивидуализирована и адаптирована в зависимости от наличия симптомов и необходимости профилактики, а также персонального и семейного анамнеза, результатов соответствующих исследований, предпочтений и ожиданий женщины.
• Риски и преимущества МГТ для лиц в периоде менопаузального перехода отличаются от таковых для более пожилых женщин.
• МГТ включает широкий спектр гормональных препаратов и путей введения, которые имеют различные потенциальные риски и преимущества. Поэтому термин «эффект класса» вводит в заблуждение и является неуместным. Однако доказательства различий риска и пре­имуществ между разными лекарственными препаратами ограничены.
• Женщины, у которых естественная или ятрогенная менопауза наступила в возрасте до 45 лет (в особенности до 40 лет), имеют более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза и могут иметь повышенный риск аффективных расстройств и деменции. МГТ может уменшить симптомы и сохранить плотность костной ткани, и ее применение рекомендовано по меньшей мере до среднего возраста наступления менопаузы.
• Во время консультирования следует донести сведения о преимуществах и рисках МГТ четкими и понятными формулировками, например в абсолютных цифрах, а не в процентных изменениях исходных данных, представленных в виде относительного риска. Это позволяет пациентке и ее врачу принять обоснованное решение относительно МГТ. Может быть полезна письменная информация относительно рисков и преимуществ, а также пособия, помогающие принять решение.
• Не следует рекомендовать МГТ при отсутствии четкого показания для ее применения, т.е. выраженных симптомов или физических последствий дефицита эстрогенов.
• Женщин, принимающих МГТ, необходимо консультировать как минимум раз в год, с целью объективного осмотра, уточнения медицинского и семейного анамнеза, проведения соответствующих лабораторных и инструментальных исследований, обсуждения образа жизни и подходов к профилактике и лечению хронических заболеваний.
• Причины для обязательного ограничения продолжительности МГТ отсутствуют. Результаты WHI и других исследований подтверждают без­опасность ее применения как минимум в течение 5 лет у здоровых лиц, начавших лечение в возрасте до 60 лет.
• Вопрос о продолжении терапии должны решать хорошо информированная пациентка и ее врач, с учетом конкретных целей и объективной оценки имеющихся индивидуальных пре­имуществ и рисков.
• Следует подбирать наиболее низкую эффективную дозу.
• У многих женщин более низкие дозы МГТ по сравнению с ранее использованными могут в достаточной мере уменьшать симптомы и под­держивать качество жизни. Однако долгосрочные результаты относительно влияния более низких доз на риск переломов и рака, а также сердечно-сосудистые осложнения по-прежнему отсутствуют.

В настоящее время для проведения МГТ применяют препараты, содержащие натуральные эстрогены (17β-эстрадиол, эстрадиола валерат, эстриол) в комбинации с гестагенами (микронизированный прогестерон, медроксипрогестерона ацетат, дидрогестерон, норэтистерон, дроспиренон, ципротерона ацетат) или андрогенами.

Основные эффекты МГТ

вверх

Лечение вазомоторных симптомов

Применение эстрогенов способствует снижению частоты вазомоторных симптомов на 75% и их интенсивности на 87%. В течение всего лишь 6-8 нед приема гормональных препаратов в низких дозах достигается максимальный эффект [11].

Согласно результатам нескольких исследований, применение эстрадиола/дидрогестерона в низких дозах (1/5 и 0,5/2,5 мг) эффективно купирует вазомоторные симптомы и улучшает качество жизни женщин в постменопаузе. Stevenson et al. (2010) было проведено двойное слепое многоцентровое рандомизированное исследование с участием 313 женщин. Участницы были рандомизированы на три группы: в первой принимали эстрадиол/дидрогестерон в дозе 0,5/2,5 мг; во второй – в дозе 1/5 мг и в третьей получали плацебо. У пациенток, получавших лечение активным препаратом, наблюдалось постоянное уменьшение числа приливов умеренной и тяжелой степени, причем более значимое, чем в группе плацебо. Среднее изменение ежедневного числа приливов к 13-й неделе наблюдения по сравнению с исходными значениями в первой группе было сравнимо с таковым во второй группе (-6,4 ± 3,5 против -6,3 ± 2,7). В контрольной группе этот показатель составил -4,9 ± 3,5 (p < 0,001). Кроме влияния на приливы/потливость, при применении дозировки 1/5 мг у пациенток наблюдалось также существенно (p < 0,05) более выраженное улучшение сна по сравнению с контрольной группой.

В соответствии с данными Cieraad et al. (2006), частота приливов (по шкале Грина) по сравнению с исходным уровнем сократилась на 86% на фоне лечения препаратом, содержащим эстрадиол/дидрогестерон; доля пациенток, сообщивших о том, что чувствуют себя лучше или намного лучше, составила 65,3%. По данным Elfituri et al. (2005), уменьшение всех симптомов менопаузы наблюдалось через 3 мес лечения с применением эстрадиола/дидрогестерона, а десять из наиболее частых симптомов полностью исчезли после 6 мес [12].

Изменения массы тела

С гормональными изменениями в менопаузальном периоде часто связано наращивание массы тела, увеличение окружности талии и накопление жировой ткани в абдоминальной области. Основной подход к минимизации этого явления в зрелом возрасте заключается в ограничении калорийности пищи и сохранении физической активности. По мнению экспертов IMS, снижение массы тела всего на 5-10% достаточно для улучшения многих нарушений, связанных с синдромом инсулинорезистентности [8]. Основные компоненты здорового питания включают несколько порций в день фруктов и овощей, цельных злаков, рыбу дважды в неделю и низкое общее содержание жиров. Потребление соли должно быть ограничено, а суточное количество алкоголя для женщин не должно превышать 20 г.

Здоровый образ жизни женщин в менопаузе, кроме сбалансированной диеты, включает также общение в социальной среде, физическую и интеллектуальную активность. У физически активных лиц отмечается лучший метаболический профиль, мышечная сила, познавательные способности и качество жизни. Регулярные физические упражнения рекомендованы для снижения сердечно-со­судистой и общей смертности. Оптимальный режим физических нагрузок включает не менее 150 мин физических упражнений средней интенсивности в неделю. Рекомендованная интенсивность аэробной нагрузки должна учитывать физическое состояние пожилых пациенток [8].

Вопреки широко распространенному мнению, МГТ не влияет на увеличение массы тела, а, напротив, может способствовать уменьшению накоп­ления абдоминальной жировой ткани в перименопаузе. В рандомизированных контролируемых исследованиях (Davis S.R. et al., 2000; Yuksel H. et al., 2007) было показано, что при применении эстрогенов уменьшается центральное ожирение. У участниц исследования WHI, получавших комбинацию эстрогенов с прогестином в течение 3 лет, отмечено более выраженное сохранение безжировой массы тела, чем в группе плацебо. Кроме того, применение комбинированной МГТ способствовало предотвращению рас­пределения жировой ткани по андроидному типу (в области живота и верхней части туловища) [8].

Влияние на урогенитальные нарушения

Появление урогенитальных расстройств у женщин в менопаузе является следствием атрофических процессов в слизистых половых органов.

В настоящее время для характеристики изменений мочеполовой системы в период менопаузы в клиническую практику введен термин «генито­уринарный синдром». Он объединяет целый ряд симптомов: сухость и жжение во влагалище; дискомфорт и кровянистые выделения при половом акте; учащенное, болезненное мочеиспускание; недержание мочи, возникающее в различных ситуациях и существенно ухудшающее качество жизни. Развитие генитоуринарного синдрома является одним из показаний к назначению МГТ.

В многочисленных исследованиях была подтверждена безопасность и положительное влияние местных эстриол-содержащих средств на состояние мочеполового тракта при гормонозависимых процессах. В работе O. Al-Baghdadi et al. (2009) показано, что местные формы эстрогенов в лечении генитоуринарного синдрома более эффективны, чем системная МГТ [9].

Влияние на постменопаузальный остеопороз

На сегодняшний день роль эстрогенного дефицита в развитии остеопороза не вызывает сомнений. Различными исследователями доказано остеопротекторное действие эстрогенов на костную ткань, однако его механизм остается до конца не выясненным. Цель лечения остеопороза состоит в профилактике переломов. В настоящее время МГТ явлается единственным видом терапии с доказанной эффективностью в отношении снижения частоты переломов у пациентов с остеопенией.

Эстроген в составе МГТ способствует предотвращению связанной с менопаузой потери костной массы. Учитывая эффективность и безопасность МГТ, эксперты IMS рассматривают этот метод в качестве оптимальной профилактики остеопороза у женщин с повышеным риском переломов в постменопаузе при условии начала применения в возрасте до 60 лет. В глобальном консенсусе (2012) экспертов крупнейших национальных сообществ по изучению менопаузы подчеркивается, что МГТ эффективна и целесообразна для профилактики связанных с остеопорозом переломов у женщин группы риска в возрасте до 60 лет или в течение 10 лет после наступления менопаузы [10].

В исследовании E.S. Christenson et al. (2012) продемонстрировано, что МГТ способствует снижению частоты переломов на 27%. Для сравнения было продемонстрировано, что при применении бис­фосфонатов аналогичный показатель снижается в диапазоне от 20 до 35% [11].

Lees et al. (2001) была доказана эффективность различных дозировок комбинированных препаратов эстрадиола/дидрогестерона в профилактике и лечении остеопороза. В группе больных, получавших терапию, в отличие от группы плацебо через 1 и 2 года методом DXA-сканирования было обнаружено повышение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра, треугольнике Уорда и вертельной области. При этом доза 1/10 мг была столь же эффективной, как и доза 2/10 мг [12].

Влияние на состояние кожи

Дефицит эстрогена, вызванный менопаузой, приводит к атрофическим изменениям и старению кожи. Эстрогены значительно модулируют физиологию кожи, воздействуя на кератиноциты, фибробласты, меланоциты, волосяные фолликулы и сальные железы, улучшают ангиогенез, заживление ран и иммунные реакции. Эстрогенная недостаточность снижает защиту клеток дермы от окислительного стресса; кожа становится тоньше с меньшим количеством коллагена. В результате этого снижается эластичность, увеличиваются морщины, повышается сухость и уменьшается васкуляризация. Эстрогены предотвращают старение кожи. Они увеличивают ее толщину и улучшают влажность [13]. При местном применении эстрадиола в течение 8 нед улучшение текстуры кожи наблюдалось не только в области аппликации препарата (предплечье), но и в области щек, на которую его не наносили [14].

Благотворное влияние МГТ на стареющую кожу хорошо известно, но очевидно, что этот метод не может быть рекомендован исключительно для сохранения состояния кожи у женщин в менопаузе.

Влияние на риск сердечно-сосудистых заболеваний

Во всем мире сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности женщин в постменопаузе. Основные меры первичной профилактики включают модификацию образа жизни (отказ от курения, уменьшение массы тела, регулярные аэробные упражнения), контроль артериального давления, сахарного диабета и уровня липидов.

В литературных источниках (Hodis H.N. et al, 2012) имеются доказательства того, что гормонотерапия может оказывать кардиопротективное действие, при условии начала в период, близкий ко времени наступления менопаузы (так называемая временная гипотеза или «окно возможностей»).

Метаанализ (Salpeter S.R. et al., 2006) рандомизированных клинических исследований эффективности МГТ с участием более 39 000 женщин в постменопаузе показал значительное снижение частоты инфаркта миокарда или внезапной коронарной смерти у женщин, начинающих терапию в возрасте до 60 лет. По результатам Danish Osteoporosis Prevention Study с участием 1006 пациенток в возрасте 45-58 лет, находящихся в периоде ранней менопаузы, через 10 лет применения МГТ (эстрадиола и норэтистерона) значительно снизился показатель смертности, риск развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда. Повышенного риска злокачественной онкопатологии (включая РМЖ), венозного тромбоэмболизма или инсульта не наблюдалось [12].

В исследовании Early versus Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE, 2013) изучали влияние перорального применения 17β-эстрадиола в дозе 1 мг на прогрессирование атеросклероза по сравнению с плацебо. К участию в исследовании были привлечены две группы женщин: одна – < 6 лет после начала менопаузы и другая – > 10 лет. В результате было продемонстрировано, что уменьшение толщины слоя ин­тима-медиа со временем наблюдается у более молодых женщин, тогда как в популяции более старшего возраста изменения отсутствуют.

Согласно данным 13-летнего наблюдения в рамках исследования WHI и результатам Кокрановского анализа (Manson J.E. et al., 2013; Boardman H.M. et al., 2015), отмечено повышение частоты развития венозных тромбозов и инсульта при начале пероральной МГТ в более старших возрастных группах. Вместе с тем начало МГТ у женщин в возрасте < 60 лет и/или < 10 лет после наступления менопаузы не оказывает влияния на риск инсульта. Как отмечено R.A. Lobo et al. (2011), применение более низких доз пер­оральных препаратов для МГТ ассоциируется с более низким риском ишемического инсульта.

Возникновение венозного тромбоэмболизма – наиболее распространенный побочный эффект при применении пероральных эстрогенов у женщин в ранней постменопаузе. Связанный с МГТ риск развития серьезных случаев данной патологии повышается с возрастом и положительно коррелирует с ожирением и наличием тромбофилии; кроме того, зависит от дозы эстрогена (Renoux C. et al., 2010). Также имеются убедительные доказательства того, что важен тип прогестина, используемого вместе с эстрогеном. В исследовании EStrogen and THromboEmbolism Risk (ESTHER, 2007) было показано, что микронизированный прогестерон и дидрогестерон не влияют на повышение риска венозного тромбоэмболизма, ассоциированное с приемом эстрогенов.

Влияние на центральную нервную систему

В период менопаузального перехода у многих женщин возникают временные, обычно мало выраженные, когнитивные нарушения. По-видимому, стойкое влияние естественной менопаузы на память или другие когнитивные функции отсутствует.

В крупном длительном исследовании (Gleason C.E. et al., 2015) с участием женщин в возрасте до 60 лет не было обнаружено ка­кого-либо воздействия на когнитивные функции МГТ (конъюгированные конские эстрогены 0,45 мг/сут или трансдермальный эстрадиол 0,05 мг/сут c циклическим пероральным приемом прогестерона в сравнении с плацебо) после периода лечения в среднем 2,85 года.

Результаты небольших краткосрочных ис­следований (Henderson V.W., Sherwin B.B., 2007) с участием женщин с хирургической менопаузой свидетельствуют, что терапия эстрогенами может приносить кратковременную пользу в отношении когнитивной функции, если она начата непосредственно после овариэктомии.

В трех наблюдательных исследованиях (Henderson V.W. et al., 2005; Whitmer R.A. et al, 2011; Shao H. et al., 2012) изучали возможные различия, связанные c периодом назначения МГТ относительно начала менопаузы. В первом из них выявлено снижение риска болезни Альцгеймера при применении МГТ у более молодых (но не у пожилых) женщин в постменопаузе. Во втором описано снижение риска при применении МГТ в среднем, но не в пожилом возрасте; напротив, показано повышение риска деменции при применении МГТ в пожилом возрасте. В третьем сообщалось о снижении риска болезни Альцгеймера в случае начала МГТ в течение 5 лет после наступления менопаузы и отсутствие влияния на риск при назначении терапии в более поздние сроки. Эти результаты наблюдательных исследований подтверждают временную гипотезу в отношении риска болезни Альцгеймера.

Риск рака молочной железы

Возможное повышение риска РМЖ, связанное с МГТ, невелико и оценивается в менее чем 0,1% в год, или < 1 случая на 1000 женщин на год использования. Этот уровень аналогичен или ниже уровня, связанного с такими факторами, как сниженная физическая активность, ожирение и потребление алкоголя. В соответствии с данными, полученными в исследовании WHI, не обнаружено повышения риска у женщин, впервые применяющих МГТ в течение 5-7 лет после начала терапии. Также в этом исследовании было продемонстрировано, что монотерапия конъюгированными конскими эстрогенами в течение 7,1 года способствует снижению риска диагностирования РМЖ и смертности у женщин, перенесших гистерэктомию [8].

A. Fournier et al. (2007) считают, что микронизированный прогестерон или дидрогестерон, применяемые совместно с пер­оральным или трансдермальным эстрадиолом, имеют лучший профиль безопасности в отношении РМЖ, чем другие прогестагены. Согласно результатам регистрационного исследования, проведенного в Финляндии, повышение риска отсутствует при применении дидрогестерона после по меньшей мере 5 лет терапии по сравнению с другими синтетическими прогестагенами, применение которых было связано с небольшим повышением риска (LyytinenH. et al., 2009) (рис 1).

Вместе с тем следует отметить, что имеющихся в настоящее время данных по безопасности недостаточно для назначения МГТ (монотерапии эстрогенами или применение эстроген-прогестагенных препаратов) женщинам, перенесшим РМЖ [8].

Безопасность в отношении эндометрия

Взаимосвязь между монотерапией эстрогенами и развитием гиперплазии/неоплазии эндометрия хорошо известна. Риск, связанный с монотерапией эстрогенами, зависит от дозы и продолжительности лечения. Исследователями (LethabyA. et al., 2004) было доказано, что добавление прогестагена в виде непрерывного комбинированного или циклического режима снижает риск неоплазии эндометрия, связанный с воздействием эстрогенов. Сдерживание прогрессирования индуцированной эстрогенами пролиферации эндометрия зависит от дозы и продолжительности применения прогестагена [8].

Женщинам с интактной маткой не рекомендуется назначать монотерапию эстрогенами в связи с повышением риска развития рака эндометрия. Применение дополнительно прогестагена как минимум 12 дней в течение цикла может предотвратить повышение этого риска. В соответствии с результатами анализа финского канцер-реестра в части заболеваний эндометрия (Jaakkola et al., 2009) применение эстрадиола с прогестином в непрерывном режиме в течение ≥ 3 лет связано со снижением риска рака эндометрия [12].

В соответствии с результатами исследования Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI, 2000) адекватная защита эндометрия была достигнута на фоне применения МГТ с последовательным или непрерывным применением микронизированного прогестерона.

При назначении препаратов, в состав которых входит дидрогестерон, в циклическом или непрерывном режиме, продемонстрирован хороший профиль безопасности эндометрия и хорошо прогнозируемый характер маточных кровотечений. Имеющиеся в настоящее время дозировки препаратов эстрадиола/дидрогестерона позволяют избежать гиперплазии эндометрия. При сравнении (Ferenczy et al., 2002) влияния на эндометрий дозировок 1/5 или 1/10 мг с дозировкой 2/10 мг безопасность в отношении эндометрия отмечалась во всех группах: не наблюдалось случаев гиперплазии или новообразований. Доза 1/10 мг была связана с более низкой частотой циклического кровотечения по сравнению с дозой 2/10 мг (74 против 95%). В открытом многоцентровом исследовании (Quereux C. et al., 2006; n = 290) при непрерывном приеме эстрадиола/дидрогестерона в дозе 1/5 мг в течение 1 года зафиксирован один случай простой гиперплазии без атипии. Количество женщин, у которых не наблюдалось кровотечения, увеличилось с 71 до ~80% к концу исследования. При этом приблизительно в половине случаев отмечены незначительные кровянистые выделения. У 41% женщин на протяжении всего исследования наблюдалась аменорея.

В открытом многоцентровом исследовании (Bergeron C. et al., 2010; n = 446) эффективности применения в течение 1 года комбинации эстрадиол/дидрогестерон в низкой дозе (0,5/2,5 мг) только в одном (0,27%) случае при биопсии эндометрия обнаружена простая гиперплазия. У 68% участниц этого исследования наблюдалась аменорея; у 14% – один-два эпизода кровотечения. Наиболее распространенным вариантом кровотечения были незначительные по интенсивности выделения.

Риск развития других типов рака органов репродуктивной системы

Рак шейки матки. Исследований, в которых из­учалась взаимосвязь между МГТ и риском рака шейки матки, проводилось крайне мало.

В долгосрочных когортных исследованиях не обнаружено повышения риска рака шейки матки при применении МГТ. Относительно объективные данные, касающиеся применения МГТ и рака/предраковых поражений шейки матки, получены в двух рандомизированных плаце­бо-контролируемых исследованиях – WHI и Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS, 2001). В исследовании WHI цитологические результаты в группе комбинированной терапии оценивали в течение 6-летнего периода наблюдения. Годовой показатель выявления цитологических отклонений был статистически значимо выше в группе применения МГТ, чем в группе плацебо, но при этом не обнаружено различий в частоте выявления цервикальной интраэпителиальной неоплазии и рака шейки матки. Недостоверно более высокая частота цитологических отклонений выявлена в исследовании HERS у женщин, принимавших МГТ, но риск рака шейки матки не был повышен. В ретроспективном регистрационном исследовании (Jaakkola S. et al., 2012) c участием женщин (n = 243 857) в постменопаузе, которые в течение 5 лет принимали МГТ, было выявлено повышение риска аденокарцином, в то время как риск плоскоклеточной карциномы снижался. Авторы пришли к выводу о необходимости дальнейших исследований в этой области.

Рак яичников. Эксперты IMS признают, что на основании имеющихся в настоящее время данных взаимосвязь между МГТ и риском рака яичников остается неизвестной.

Анализ базы данных исследований общей врачебной практики Великобритании показал, что применение комбинированной МГТ (эстрадиол с дидрогестероном) в течение от нескольких месяцев до нескольких лет не связано с повышением риска развития рака органов репродуктивной системы по сравнению с отсутствием МГТ или с использованием других препаратов (Schneider C. et al., 2009) (рис. 2).

Выводы

вверх

Основная цель МГТ заключается в частичной компенсации пониженной функции яичников посредством назначения таких минимальных доз гормональных препаратов, которые способствуют улучшению общего состояния женщин, профилактике обменных нарушений, не вызывая побочных эффектов. Назначение МГТ следует осуществлять с применением индивидуализированного подхода: при подборе гормональной терапии учитывается состояние здоровья женщины и сопутствующие заболевания, а также режим МГТ.

Одним из основных принципов современной концепции МГТ является титрование дозы препарата до наименьшей эффективной. Спектр современных препаратов для МГТ достаточно широк, различные лекарственные формулы имеют свои конкретные преимущества. Комбинированные препараты (Фемостон^®), представленные в виде линейки различных дозировок (2/10 мг, 1/10, 1/5 [конти], 0,5/2,5 мг [конти мини]), обеспечивают эффективное лечение без развития побочных эффектов. Эстроген, входящий в состав препарата Фемостон в форме микронизированного 17β-эстрадиола, идентичен эндогенному эстрадиолу человека. Дидрогестерон очень близок к натуральному прогестерону, а небольшие отличия химической структуры повышают его активность, придают метаболическую стабильность. Важным качеством дидрогестерона является отсутствие эстрогенных, андрогенных, анаболических и минералокортикоидных свойств. Дидрогестерон оказывает выраженное антиэстрогенное действие на эндометрий, снижая его пролиферативную активность. Применение низких доз минимизирует сосудистые побочные эффекты гормональных препаратов, такие как венозный тромбоэмболизм и инсульт.

Возможность подбора минимальной эффективной дозы гормонального препарата удовлетворяет требованиям современных рекомендаций по ведению женщин в менопаузе.

Список использованной литературы

1. Hersh A.L., Stefanick M.L., Stafford R.S. National Use of Postmenopausal Hormone Therapy: Annual Trends and Response to Recent Evidence. JAMA. 2004; 291 (1): 47-53.

2. Crawford S. L., Crandall C. J., Derby C. A. et al. Menopausal hormone therapy trends before versus after 2002: impact of the Women’s Health Initiative Study Results. Menopause. Publish Ahead of Print, Dec. 2018.

3. Amos Pines. Women’s Health Initiative and rate of hormone use: a study that impacted a whole generation. Menopause. 2018. 25 (6): 586-588.

4. Brown S. Shock, terror and controversy: how the media reacted to the Women’s Health Initiative. Climacteric. 2012. 15:3, 275-280.

5. Guidelines for the hormone treatment of women in the menopausal transition and beyond Position Statement by the Executive Committee of the International Menopause Society. Climacteric. 2004; 7: 8-11.

6. Sanaz Ghazal, Lubna Pal. Perspective on hormone therapy 10 years after the WHI. Maturitas. 2013. 76; 208-212.

7. Паяниди Ю. Г., Жорданиа К. И. Менопаузальная гормональная терапия. Онкологические риски. Онкогинекология. 2015. № 2. С. 41-49.

8. Baber R. J., Panay N., Fenton A., the IMS Writing Group. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric. 2016,19:2, 109-150.

9. Балан В.Е., Ковалева Л.А., Тихомирова Е.В. Генитоуринарный или урогенитальный синдром: возможности длительной терапии. Медицинский совет. 2016, № 12.

10. de Villiers T. J., Gass M. L., Haines C. J., Hall J. E., Lobo R. A., Pierroz D. D., Rees M. Global consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric. 2013.16 (2): 203-204.

11. Fait T. Menopause hormone therapy: latest developments and clinical practice. Drugs Context. 2019; 8: 212551.

12. Stevenson J. C., Panayb N., Pexman-Fiethc C. Oral estradiol and dydrogesterone combination therapy in postmenopausal women: Review of efficacy and safety. Maturitas. 2013. 76: 10-21.

13. Thornton M.J. Estrogens and aging skin. Dermato-Endocrinology. 2013. Vol. 5, Is. 2. P. 264-270.

14. Masuda Y., Hirao T., Mizunuma H. Improvement of skin surface texture by topical estradiol treatment in climacteric women. J Dermatolog Treat. 2013; 24 (4): 312-317.

Сучасна концепція менопаузальної гормональної терапії

Огляд рекомендацій IMS

Менопауза – період в житті жінки, який характеризується поступовим згасанням репродуктивної функції внаслідок гормональних змін в організмі. У 84% жінок в цей період розвивається клімактеричний синдром тяжкого або помірного ступеня. На даний час найбільш ефективним і патогенетично обґрунтованим методом усунення симптомів клімактерію визнана менопаузальна гормональна терапія. У статті представлено огляд рекомендацій International Menopause Society (2016), розроблених на підставі аналізу результатів досліджень користі та ризиків застосування гормонів у менопаузі.

Ключові слова: менопауза, гормональна терапія, вазомоторні симптоми, урогенітальна атрофія, остеопороз, рак органів репродуктивної системи.

Modern concept of menopusal hormonal therapy

Review of IMS Guidelines

Menopause is a period in a woman’s life, which is characterized by a gradual decline of the reproductive function due to hormonal changes in the body. In this period 84% of women develop menopausal syndrome of severe or moderate degree. At present, the most effective and pathogenetically justified method of elimi­nating the symptoms of menopause is menopausal hormone therapy. The article provides an overview of the recommendations of the International Menopause Society (2016), developed on the basis of the study results of the benefits and risks analysis of hormone use in menopause.

Keywords: menopause, hormonal therapy, vasomotor symptoms, urogenital atrophy, osteoporosis, reproductive system cancer.