Гормональна контрацепція у жінок з ендометріозом

Пропонуємо до вашої уваги реферативний переклад статті італійських учених G. Grandia, F. Barrab, S. Ferrerob, F. G. Sileoa et al. У ній представлено результати систематичного огляду досліджень ефективності застосування гормональних контрацептивів у лікуванні больового синдрому у жінок з ендометріозом, а також у зниженні післяопераційного ризику рецидиву захворювання.

Ендометріоз – це доброякісне естрогензалежне захворювання, яке характеризується розростанням ендометріоїдної тканини (морфологічно та функціонально подібної до ендометрія) за межами матки, що спричиняє хронічну запальну реакцію. На ендометріоз страждають до 15% жінок репродуктивного віку. Було запропоновано чимало теорій патогенезу цієї патології, але на сьогоднішній день вони все ще залишаються остаточно не підтвердженими. У деяких випадках перебіг ендометріозу може бути безсимптомним, проте у багатьох жінок він спричинює безпліддя і такі больові симптоми, як дисменорея, диспареунія, тазовий біль і дисхезія, що зумовлює зниження якості життя.

Лікування ендометріозу зазвичай включає хірургічне втручання або симптоматичну медикаментозну терапію. Хірургічне лікування суттєво зменшує біль, проте воно може бути пов’язане зі значними ускладненнями сечовипускання, функціонування кишечника і судинними порушеннями. Крім того, спостерігається висока частота рецидивів болю та ендометріоїдних уражень після операції. Ще однією проблемою є ризик зниження оваріального резерву за наявності ендометріом яєчників, особливо у разі повторного оперативного втручання.

Медикаментозна терапія відіграє вирішальну роль у тривалому лікуванні ендометріозу. З огляду на теорії про важливе значення овуляції та менструації у патогенезі даного захворювання видається обґрунтованим терапевтичний підхід, направлений на пригнічення овуляції та/або зменшення менструальних виділень за допомогою гормональних препаратів.

Враховуючи викладене, гормональні контрацептиви як комбіновані (КГК), так і такі, що містять тільки прогестин, є потенційним лікуванням болю, пов’язаного з ендометріозом, у жінок, які також потребують ефективної контрацепції. Останніми роками спостерігається еволюція комбінованих оральних контрацептивів (КОК) від переважного використання синтетичного етинілестрадіолу до зниження його дозування та переходу до застосування естрадіолу (Е2), натурального естрогену, який продукується клітинами гранульози яєчника (естрадіолу валерат і мікронізований E2). У той же час були досліджені різні молекули прогестину у спробі індивідуалізувати контрацепцію для задоволення потреб різних жінок. Іншим важливим етапом у розвитку гормональної контрацепції було впровадження парентерального способу введення (інтравагінально, суб- і трансдермально, ін’єкційно і внутрішньоматково). Крім того, через потребу в ефективній гормональній контрацепції у жінок, яким протипоказано застосування естрогенів, або в певні періоди життя (наприклад під час грудного вигодовування) увага дослідників зосередилась на вивченні ефективності препаратів, що містять тільки прогестин (таблетки та інші форми).

Згідно з гайдлайном (2014) Європейського товариства репродуктології та ембріології людини, призначення гормональних контрацептивів (рівень В) або прогестинів (рівень А) рекомендоване для зменшення болю, пов’язаного з ендометріозом. Проте натепер відсутні чіткі дані стосовно того, який конкретний препарат слід застосовувати відповідно до типу ендометріозу та віку жінки для досягнення цільової терапії.

Мета цього систематичного огляду полягала у вивченні наявних в літературних джерелах доказів ефективності застосування гормональних контрацептивів у полегшенні болю та зниженні після­операційного ризику рецидиву захворювання у жінок з ендометріозом.

Методи дослідження

Було здійснено пошук релевантних англомовних публікацій з січня 1987 до березня 2018 р. До систематичного огляду включали проспективні рандомізовані контрольовані дослідження (РКД), спостережувальні дослідження, оцінку вподобань пацієнтів, ретроспективні дослідження та такі, у яких використовували гормональні контрацептиви як доповнення до хірургічного втручання (безпосереднє післяопераційне використання). У результаті пошуку було відібрано 28 досліджень, які відповідали критеріям включення за кількістю учасників, порівнюваними препаратами та дизайном.

Результати та їх обговорення

Основні дані

Результати цього систематичного огляду свідчать, що використання гормональних контрацептивів (як КГК, так і тільки прогестиновмісних) сприяє значному зменшенню інтенсивності болю, пов’язаного з ендометріозом, що приводить до поліпшення якості життя.

Майже у всіх дослідженнях на фоні лікування КГК було виявлено клінічно значуще зменшення проявів дисменореї, часто пов’язане із супутнім полегшенням нециклічного тазового болю і диспареунії. Аналогічні результати відмічені і при застосуванні контрацептивів, що містять тільки прогестин. У десяти дослідженнях ефективності КГК і в п’яти – прогестиновмісних препаратів було також продемонстровано поліпшення якості життя. Лише декілька авторів вивчали ризик рецидиву захворювання після органозберігаючих операцій на фоні лікування різними типами контрацептивів порівняно з іншою терапією або з відсутністю лікування. Із них у трьох випробуваннях показано, що післяопераційне використання КОК (зокрема етинілестрадіол/норетістерон, етинілестрадіол/дезогестрел та етинілестрадіол/гестоден) знижувало ризик рецидиву захворювання.

У 17 дослідженнях (n > 700), включених до даного огляду, продемонстровано ефективність майже всіх КОК, що містять етинілестрадіол у поєднанні з прогестинами різних поколінь, і КОК з Е2 у купіруванні ендометріозного болю. Обмежена інформація отримана щодо застосування вагінальних кілець і трансдермального пластиру (лише 300 жінок отримували зазначене лікування), а втім, результати були обнадійливими.

Контрацептиви, що містять тільки прогестин, мають менше протипоказань у порівнянні з КГК з огляду на відсутність тромботичного ризику, і їх можна призначати у специфічних ситуаціях, наприклад хворим на мігрень або під час грудного вигодовування. Лише у трьох дослідженнях (n = 140) оцінювали ефективність перорального препарату дезогестрелу (75 мг/доб) у лікуванні ендометріозу; стосовно використання імплантатів та де­по-медроксипрогестерону ацетату у літературних джерелах наявні обмежені дані (лікування отримувала лише 41 жінка). Відсутні доступні дані щодо післяопераційного використання прогестиновмісних препаратів та ризику рецидиву захворювання.

У ході систематичного огляду з’ясувалось, що найбільш вивченим прогестиновмісним контрацептивом є внутрішньоматкова система (ВМС) з левоноргестрелом (52 мг). Переваги цього засобу у лікуванні ендометріозу полягають у тому, що медикаментозне лікування може тривати до 5 років, пристрій легко видаляється у разі непереносимості. Крім того, при його використанні здійснюється мінімальний системний вплив левоноргестрелу поряд з високою локальною внутрішньоматковою дозою. Серед недоліків ВМС слід зазначити можливі порушення менструального циклу, ризик спонтанного вигнання (5%), а також відсутність безперервного пригнічення овуляції. У єдиному РКД (VercelliniP. et al., 2003), у якому оцінювали частоту рецидивів ендометріоми при застосуванні ВМС з левоноргестрелом у порівнянні з плацебо, не виявлено протективного ефекту даного засобу. Із цих причин його використання має бути обмежене у жінок із симптоматичним, ізольованим глибоким інфільтративним ендометріозом та/або аденоміозом. З іншого боку, продемонстрована ефективність ВМС з левоноргестрелом при дисменореї, нециклічному тазовому болю і диспареунії, що супроводжувалось поліпшенням якості життя.

Інтерпретація даних

Вибір оптимальної терапії ґрунтується на численних факторах, включаючи вік, інтенсивність болю, уподобання пацієнта, тяжкість патології, наявність супутніх захворювань та частоту побічних ефектів. У репродуктивному віці жінки з ендометріозом можуть потребувати ефективної контрацепції, щоб уникнути непланованої вагітності поряд з лікуванням захворювання. Серед традиційних препаратів першої лінії терапії КГК (таблетки, трансдермальний пластир або вагінальне кільце), і тільки прогестиновмісні (пероральні, депо-ін’єкції, імплантат або ВМС) дають змогу більшості жінок з ендометріозом отримати більш дешеве лікування і ефективне полегшення відчуття болю при добрій переносимості.

Майже всі гормональні контрацептиви у жінок з ендометріозом застосовуються поза показами (off-label). На даний час тільки два прогестини – нор­етистерону ацетат і медроксіпрогестерону ацетат – схвалені Управлінням з контролю за продуктами і лікарськими препаратами США; використання діє­ногесту для тривалого лікування ендометріозу затверджено в Європі, Японії, Австралії та Сінгапурі. Слід зазначити, що названі гормональні препарати не виліковують це доброякісне хронічне захворювання повністю, але дозволяють ефективно контролювати біль у 80-90% випадків. Відповідно до цього, рецидиви симптомів очікуються після припинення застосування всіх КГК або прогестиновмісних контрацептивів.

У лікуванні ендометріозу найважливішим моментом є досягнення комплаєнсу пацієнтки всіма можливими засобами, щоб уникнути повторних хірургічних втручань протягом репродуктивного періоду. З цією метою контрацептиви з довгостроковою дією (ВМС з левоноргестрелом або імплантат) мають переваги перед протизаплідними засобами короткої дії (КГК, тільки прогестиновмісні таблетки).

Вибір ідеального для кожної жінки КГК (пер­оральний, трансдермальний, інтравагінальний) здійснюється відповідно до її побажань. За можливості слід вибирати між традиційним етиніл­естрадіолом і Е2 (естрадіолу валератом та мікронізованим E2) у поєднанні з прогестинами.

Під час природного овуляторного циклу циркулюючі рівні Е2 коливаються між 30 пг/мл (110,1 пмоль/л) з високими секретор­ними піками і 140 пг/мл (513,9 пмоль/л); під час лікування з включенням тільки дієногесту 2 мг/доб, рівні залишаються стабільними у межах 30-60 пг/мл (110,1-220,2 пмоль/л). Якщо до дієногесту додається естрадіолу валерат, досягається вища, але стабільна протягом менструального циклу концентрація 80 пг/мл (293,7 пмоль/л); однак при поєднанні з етинілестрадіолом спостерігаються рівні Е2 нижче (близько 30-70 пг/мл [110,1-257,0 пмоль/л] протягом всього циклу), але пов’язані з щоденними піками синтетичного естрогенного компонента і можливою щоденною стимуляцією ендометріоїдних уражень.

На жаль, досі не з’ясовано, чи слід повністю уникати призначення естрогенів або може бути дозволено їх застосування низькими дозами у жінок із симптоматичним ендометріозом. Включення до терапії низькодозованого компонента естрогену може бути перевагою з точки зору контролю за кровотечею та комплаєнсу. Проте терапією першої лінії повинні бути препарати з найменшою можливою дозою етинілестрадіолу або Е2, оскільки вміст естрогенів впливає на ризик як венозного, так і артеріального тромбозу.

Існують свідчення, що близько у третини жінок, які отримували гормональні контрацептиви, терапія ендометріозу є неефективною. Дисбаланс підтипів рецепторів естрогену та прогестерону або молекул адгезії можуть бути основними механізмами, що беруть участь у формуванні стійкості до прогестерону в осіб, які не піддаються лікуванню. Оскільки не існує біомаркерів рефрактерності до прогестерону, є виправданим динамічний моніторинг відповіді на терапію для своєчасного переходу на інші варіанти медикаментозного лікування чи на хірургічні методи. Не було знайдено жодного дослідження, у якому б оцінювалась частота припинення лікування через неефективність або побічні ефекти, пов’язані з метаболізмом гормонів. Жінкам, які не відповідають на терапію гормональними контрацептивами, не переносять або мають протипоказання до їх застосування, слід рекомендувати більш ефективні, але більш високовартісні опції.

Нещодавно було запропоновано (Vercellini P., 2018) метод покрокового призначення препаратів для лікування ендометріозу: КГК на першому етапі, прогестини (включаючи тільки прогестиновмісні контрацептиви) на другому і агоністи та антагоністи гонадотропін-рилізинг гормона на третьому. Такий підхід сприятиме обмеженню фінансового навантаження як на систему охорони здоров’я в цілому, так і на кожного пацієнта зокрема.

Висновки

Гормональні контрацептиви (як КГК, так і прогестиновмісні) є ефективними у полегшенні дисменореї, тазового болю і диспареунії, пов’язаних з ендометріозом. Усунення больового синдрому сприяє поліпшенню якості життя пацієнток. Застосування деяких КОК знижує ризик рецидиву захворювання після органозберігаючих операцій, проте протизаплідні препарати, що містять тільки прогестин, не мають такого ефекту. Разом із тим недостатньо доказів для формування остаточних висновків про перевагу будь-якого конкретного гормонального контрацептиву у лікуванні ендометріозу.

Підготувала Вікторія Недвиженко

За матеріалами: G. Grandi, F. Barra, S. Ferrero et al. Hormonal contraception in women with endometriosis: a systematic review.

The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care, 2019.