Менеджмент менопаузи: переваги та ризики призначення менопаузальної гормональної терапії

Менопаузальна гормональна терапія (МГТ) є основою менеджменту клімактеричних розладів у жінок. Мета МГТ полягає в компенсації зниженої функції яєчників – основної причини дефіциту статевих гормонів. Адекватна МГТ сприяє покращенню якості життя, профілактиці остеопорозу та пов’язаних з ним переломів. Разом з тим МГТ може асоціюватися з підвищеним ризиком рецидиву онкологічних захворювань. На конференції «Менеджмент менопаузи» 18 жовтня 2019 р. були розглянуті сучасні аспекти призначення МГТ, її переваги та ризики у різних клінічних ситуаціях.

Велику зацікавленість в аудиторії викликала доповідь «Гормональна терапія у менопаузі: користь та ризики», представлена віце-президентом Міжнародного товариства з менопаузи, віце-президентом Національного Південно-Африканського фонду з остеопорозу Тобі де Вільєрсом.

На початку доповіді лектор висвітлив наступні визначення:

• менопауза – це незворотнє припинення менструацій, спричинене втратою активності фолікулів яєчників;
• перименопауза – це період від появи перших ознак наближення менопаузи до 1 року від моменту припинення менструацій.

У період перименопаузи відбувається хвилеподібне зниження рівня естрогенів, яке призводить до появи вазомоторних розладів, порушень сну, змін настрою тощо. У жінок віком > 50 років до вищезазначених симптомів часто приєднуються урогенітальна атрофія, диспареунія, дещо пізніше – остеопороз, атеросклероз, ішемічна хвороба серця, цереброваскулярні хвороби.

Надалі доповідач представив детальний огляд дослідження WHI – найбільш масштабного дослідження МГТ, в якому взяли участь 27 347 жінок віком від 50 до 79 років. Учасниць було рандомізовано на дві групи: у першій групі досліджували застосування кон’югованого естрогену (КЕ) дозою 0,625 мг/доб у поєднанні з медроксипрогестерону ацетатом (МПА) дозою 2,5 мг/доб; у другій групі вивчали застосування монотерапії КЕ дозою 0,625 мг/доб. Першочерговою метою дослідження було з’ясування впливу МГТ на ризик розвитку ССЗ, тоді як визначення взаємозв’язку із патологією кісток і раком молочної залози (РМЗ) мало другорядне значення. Середній вік жінок, які взяли участь у дослідженні, становив 63 роки (важливий момент: згідно із сучасними уявленнями, оптимальний вік для призначення МГТ – 50-60 років). Загалом, відповідно до результатів дослідження, застосування МГТ зумовлювало підвищення ризику розвитку ССЗ та РМЗ. Проте доповідач закцентував, що важливе значення має вік, у якому призначається МГТ. Так, у групі, де МГТ призначали пацієнткам віком 50-59 років, ризик несприятливих наслідків був порівняно нижчим. При цьому монотерапія із застосуванням КЕ має більше переваг у порівнянні з МГТ на основі КЕ та МПА. Зокрема, додавання МПА до схеми гормональної терапії у дослідженні значно підвищувало ризик розвитку ССЗ та РМЗ, а також тромбоемболії легеневої артерії та тромбозів глибоких вен. При цьому як монотрепаія КЕ, так і комбінована терапія із застосуванням КЕ та МПА суттєво знижувала ризик розвитку остеопорозу та пов’язаних із ним переломів. Врешті-решт, у групі жінок, які розпочали прийом МПА у 50-59-річному віці, загальна смертність була значно нижчою у порівнянні з усіма іншими групами. Підсумовуючи та цитуючи слова професорки JoAnn Manson, доповідач зазначив, що натепер найбільшою проблемою є не надмірне призначення МГТ з метою профілактики хронічних захворювань, а навпаки, низький рівень призначення МГТ жінкам, які її дійсно потребують.

Надалі Тобі де Вільєрс висвітлив наступні положення щодо сучасних принципів МГТ:

• застосування монотерапії естрогенами знижує ризик розвитку інфаркту міокарда та загальну смертність серед жінок віком < 60 років та протягом 10 років від моменту менопаузи;
• дослідження застосування комбінованої МГТ (КЕ у поєднанні з МПА) у жінок < 60 років та протягом 10 років від моменту менопаузи мали менш переконливі переваги щодо зниження рівня смертності у порівнянні із застосуванням монотерапії КЕ;
• найкращим періодом для призначення МГТ є період мінімального ризику формування атеросклеротичних бляшок, тобто перші 10 років від початку менопаузи, що дає можливість мінімізувати ризик розвитку емболічних ускладнень;
• пероральна МГТ підвищує ризик венозних тромбоемболій та ішемічного інсульту, хоча абсолютний ризик інсульту у жінок віком < 60 років, які почали прийом МГТ, є низьким. Застосування низьких доз естрогенів у вигляді трансдермальних пластирів (0,05 мг двічі на тиждень) асоціюється з нижчим ризиком венозних тромбоемболій та інсульту, ніж при пероральній МГТ;
• застосування таких гестагенів, як мікронізований прогестерон і дідрогестерон, не асоціюється з підвищеним ризиком венозних тромбоемболій;
• комбінована МГТ на основі перорального естрадіолу/дідрогестерону не підвищує ризик розвитку несприятливих серцево-судинних подій. Отже, якщо є необхідність у застосуванні комбінованої МГЕ (зокрема у жінок зі збереженою маткою), препаратами вибору є мікронізований прогестерон і дідрогестерон;
• згідно з результатами дослідження WHI, монотерапія естрогенами не підвищує ризику РМЗ та навіть сприяє його зниженню протягом 10 років від початку застосування. Теоретично естроген сприяє апоптозу зло­якісних клітин у молочній залозі, тим самим знижуючи ризик розвитку новоутворень. У той же час у жінок зі збереженою маткою застосування прогестинового компонента у складі МГТ асоціюється з підвищеним ризиком розвитку РМЗ.

Також лектор звернув увагу аудиторії на альтернативні методи захисту ендометрія у жінок зі збереженою маткою, які приймають МГТ, зокрема на застосування базедоксифену та левоноргестрелу (у складі внутрішньоматкової системи), а також правильний моніторинг стану ендометрія при монотерапії естрогенами.

Результати дослідження Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk (Типи та терміни МГТ та ризик розвитку РМЗ), опубліковані у серпні 2019 р., знову привернули увагу наукової спільноти. Так, аналіз усіх обсерваційних досліджень, проведених з кінця 80-х років ХХ ст. до сьогодення, продемонстрував, що усі схеми МГТ (навіть монотерапія естрогенами) підвищують ризик розвитку РМЗ, проте застосування комбінованої МГТ підвищує ризик РМЗ суттєво. З цього приводу International Menopause Society, IMS (Міжнародне товариство з менопаузи) прокоментувало, що некоректно порівнювати результати застосування МГТ наприкінці ХХ ст. і у наш час, оскільки в минулому застосовувалися значно вищі дози препаратів та інші типи гормонів. При цьому не можна орієнтуватися лише на результати обсерваційних досліджень, для яких є характерною систематична похибка. На думку доповідача, який також є експертом IMS, сьогодні необхідно орієнтуватися на результати найбільш масштабного контро­льованого дослідження WHI.

Відносно проблеми остеопорозу доповідач зазначив, що застосування МГТ у пацієнток з остеопорозом є лікуванням першої лінії та може призначатися для запобігання переломам, асоційованим з остеопорозом, віком < 60 років або протягом 10 років після менопаузи. У жінок з передчасною менопаузою (віком < 45 років, особливо < 40) відзначається підвищений ризик ССЗ, остеопорозу, афективних розладів і деменції. Результати обсерваційних досліджень продемонстрували, що призначення МГТ особам з передчасною менопаузою знижує ризик хвороб серця, деменції, збільшує тривалість життя, проте необхідне проведення подальших рандомізованих контрольованих досліджень. Призначення жінкам МГТ істотно не впливає на їхні когнітивні функції, проте знижує ризик розвитку хвороби Альцгеймера. У той же час початок МГТ в осіб віком > 65 років підвищує ризик розвитку деменції. Призначення МГТ сприятливо впливає на жінок з тривожними та депресивними розладами у ранній постменопаузальний період. Разом з тим у пацієнток з великими депресивними розладами препаратами вибору є антидепресанти, а не МГТ.

Основною метою призначення МГТ зазвичай є усунення вазомоторних розладів, пов’язаних з менопаузою. МГТ – це найбільш ефективне лікування вазомоторних розладів у жінок будь-якого віку, проте зважаючи на потенційні ризики, має найбільше переваг, якщо призначається особам віком < 60 років або у перші 10 років після менопаузи. МГТ може сприяти покращенню якості життя (у т.ч. сексуального) та усуненню симптомів, пов’язаних з менопаузою: артралгій, міалгій, змін настрою, порушень сну тощо. МГТ також може зменшувати прояви вульвовагінальної атрофії, проте у жінок зі скаргами на вагінальну сухість та при відсутності інших симптомів краще застосовувати низькі дози естрогенів трансвагінально.

Головні принципи застосування МГТ включають такі аспекти:

1. Рішення щодо призначення МГТ необхідно приймати індивідуально в залежності від якості життя жінки, стану її здоров’я, наявних факторів ризику.

2. Показання до призначення МГТ включають наявність симптомів, які впливають на якість життя, та профілактику остеопорозу. МГТ повинна доповнювати рекомендації щодо зміни стилю життя: дієтичне харчування, фізичну активність, припинення паління та обмеження вживання алкоголю.

3. Монотерапія естрогенами повинна застосовуватися у жінок після гістеректомії, тоді як комбінована МГТ з прогестиновим компонентом показана жінкам зі збереженою маткою.

Підсумовуючи, доповідач зазначив, що якщо ще 2002 р. МГТ призначали за принципом «найнижчі дози протягом найбільш короткого періоду часу», то 2019 р. основний принцип МГТ – «найбільш ефективні дози протягом того періоду часу, який є необхідним».

Актуальній та важливій темі «Замісна гормональна терапія у нестандартних ситуаціях» присвятила свою доповідь к.мед.н., асистент кафедри акушерства та гінекології Інституту післядипломної освіти НМУ імені О. О. БогомольцяО. Л. Громова.

Нестандартні ситуації – це ситуації, коли прийняття рішення щодо призначення МГТ є складним. На жаль, відмова у призначенні МГТ часто ґрунтується не на сучасних наукових уявленнях щодо можливих ризиків, а на стереотипах.

На початку виступу лектор висвітлила аспекти призначення МГТ жінкам з міомою матки, у яких можливі ризики, пов’язані із ростом міоматозних вузлів. Варто зазначити, що ріст міоматозних вузлів ≤ 3 см відзначається дуже рідко. Збільшення розмірів міоматозних вузлів на > 25% на 3-й рік прийому МГТ виявляється у < 10% жінок. До росту міоматозних вузлів частіше призводить застосування трансдермального естрадіолу. Найбільш активне збільшення розмірів міоматозних вузлів виявляється у перші 2 роки захворювання як у жінок, які приймають МГТ, так і при відсутності МГТ. Натепер найбільш оптимальною схемою МГТ у пацієнток з міомою матки є комбінація низьких доз естрадіолу та прогестину. При відсутності менструації до 1 року може бути розглянута можливість призначення препарату Фемостон® 1 мг естрадіолу + 1 мг естрадіолу / 10 мг дідрогестерону, після 1 року відсутності менструації – Фемостон® конті міні (Abbott). Необхідно мати на увазі, що пацієнтки з міомою матки повинні перебувати під ретельним спостереженням під час терапії препаратом Фемостон®.

Надалі доповідач акцентувала увагу на проблемі призначення МГТ у пацієнток з ендометріозом. Ендометріоз – фактор ризику розвитку передчасної недостатності яєчників, ранньої менопаузи, остеопенії та остеопорозу, артритів та артрозів, депресії, ССЗ. Сьогодні існують суперечливі дані щодо застосування МГТ у жінок з ендометріозом. Лектор представила увазі аудиторії аналіз наукових публікацій та зазначила, що:

• в осіб з ендометріозом, яким проведене радикальне хірургічне втручання, ризик рецидиву на фоні МГТ дуже низький;
• високий (8%) ризик рецидиву у жінок з ендометріозом відзначається при монотерапії естрадіолом, у той час як при комбінованій МГТ ризик рецидиву становить 2,5-3%;
• переваги призначення МГТ у пацієнток з передчасною недостатністю яєчників/ранньою менопаузою на фоні ендометріозу значно перевищують потенційні ризики.

О. Л. Громова висвітлила аспекти призначення МГТ у жінок з цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу. Згідно із сучасними уявленнями, менопауза підвищує ризик розвитку ЦД 2-го типу, у той час як призначення МГТ суттєво його знижує. Крім того, МГТ знижує інсулінорезистентність та підвищує чутливість до метформіну. Препаратами вибору для проведення МГТ у хворих на ЦД 2-го типу та з низьким кардіоваскулярним ризиком є пероральні форми естрадіолу, у жінок з високим кардіоваскулярним ризиком – трансдермальний естрадіол. Важливе значення має вибір гестагену у складі МГТ, оскільки він повинен виявляти мінімальний вплив на метаболізм глюкози. Препаратами вибору серед гестагенів є натуральний прогестерон – дидрогестерон. Таким чином, для жінок з ЦД 2-го типу препаратом вибору при відсутності менструації до 1 року є Фемостон® 1 мг естрадіолу + 1 мг естрадіолу / 10 мг дідрогестерону, після 1 року відсутності менструації – Фемостон® конті міні.

Найбільш складним є вирішення питання щодо призначення ЗГТ/МГТ у хворих на генітальний рак. З цього приводу слід звернути увагу на наступні положення:

• у жінок з плоскоклітинною карциномою ЗГТ/МГТ не підвищує частоту рецидивів та не є протипоказнаним;
• ЗГТ/МГТ знижує частоту післяпроменевих ускладнень;
• у жінок зі збереженою маткою (якщо проводилася променева терапія) показана комбінована терапія із застосуванням естрадіолу та прогестину (препарати вибору Фемостон^® конті або Фемостон^® конті міні), тоді як жінкам після гістеректомії – монотерапія естрадіолом.

Заслуговують на увагу особливості застосування МГТ у жінок, хворих на рак ендометрія. Згідно з даними клінічних протоколів, рак ендометрія є абсолютним протипоказанням до призначення МГТ. У той же час результати деяких сучасних досліджень демонструють, що застосування МГТ знижує ризик рецидиву раку ендометрія (результати у різних дослідженнях різняться). Кандидатками на проведення МГТ можуть бути пацієнтки з високодиференційованими пухлинами G1-2, I-II стадією, які перенесли радикальне оперативне втручання.

Представивши увазі аудиторії аспекти призначення ЗГТ/МГТ у жінок з раком яєчників, О. Л. Громова зазначила, що кандидатками на призначення ЗГТ/МГТ можуть бути лише пацієнтки з епітеліальними пухлинами.

Отже, доцільність призначення МГТ, вибір схеми терапії та тривалість лікування повинні визначатися у кожному випадку індивідуально. Важливо пам’ятати, що адекватна МГТ знижує частоту вазомоторних розладів і ризик остеопорозу та може суттєво покращувати якість життя жінки у постменопаузальний період, який займає близько третини від усієї тривалості життя.

Підготувала Анастасія Козловська

Огляд підготовлений за підтримки ТОВ «Абботт Україна»