Аномальні маткові кровотечі:
давно відоме та приховане обличчя

Аномальна маткова кровотеча (АМК) — кровотеча з тіла матки, яка не відповідає таким параметрам нормальної менструації, як регулярність, об’єм, частота та тривалість, і виникає за відсутності вагітності, є поширеним симптомом у жінок репродуктивного віку, що негативно позначається на їхньому самопочутті. Це узагальнююче поняття включає тяжку менструальну кровотечу (ТМК), нерегулярну менструальну та міжменструальну кровотечі.

Основними цілями менеджменту АМК є визначення та усунення її першопричини, якщо це можливо, а ­також встановлення менструального циклу з регулярними кровотечами або аменореї, чого можна досягти за допомогою антифібринолітичних засобів, прогестинів, агоністів/антагоністів гонадотропін-­рилізинг-гормону (ГнРГ), нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) або хірургічних втручань з урахуванням показань та обмежень кожного з підходів. У подальшому необхідні дослідження, щоб оцінити ефективність і віддалені наслідки різних медикаментозних і хірургічних методів лікування.

Ключові слова: менструація, аномальна маткова кровотеча, тяжка менструальна кровотеча, ендометрій, міома матки, аденоміоз, поліпи.

Нормальна менструальна функція є фундаментальним аспектом загального здоров’я, оскільки в більшості жінок вона присутня з моменту настання статевої зрілості (менархе) до менопаузи. Однак у десятків мільйонів жінок по всьому світу менструація постійно негативно впливає на їхнє фізичне, психічне та соціальне благополуччя [1]. У Нідерландах перехресне опитування серед жінок віком 15-45 років показало, що 43,7% респонденток хоч раз зверталися до лікаря загальної практики щодо будь-яких симптомів, пов’язаних із менструацією, двома основними з яких були біль у животі та ТМК [2]. Автори іншого дослідження виявили ТМК і дефіцит заліза у відповідно 27 і 63% учасниць із п’яти європейських країн [3].

Системи Міжнародної федерації гінекології та акушерства (FIGO) для номенклатури симптомів нормальних і аномальних маткових кровотеч у репродуктивному періоді (FIGO AUB System 1) та класифікації причин АМК (FIGO AUB System 2; PALM-COEIN) були вперше разом опубліковані 2011 року та переглянуті у 2018 році. Згідно із класифікацією PALM-COEIN, АМК упродовж репродуктивного періоду можуть спричиняти структурні (поліп, аденоміоз, лейоміома, злоякісні новоутворення/гіперплазія) та неструктурні (коагулопатія, овуляторна дисфункція, ендо­метріальні, ятрогенні, не класифіковані іншим чином) фактори [4, 5].

Значна частина жінок, які страждають від АМК, особливо від ТМК, не звертаються по медичну допомогу, а коли все ж таки потрапляють на прийом лікаря, останній зазвичай не призначає жодних медикаментів для корекції залізодефіциту [3]. Систематичний огляд літератури встановив існування трьох ключових перешкод, з якими стикаються жінки при зверненні до спеціаліста з приводу АМК, а саме: обмежена медична грамотність, суспільні табу та проблеми, пов’язані з надавачами медичних послуг [10]. Тому в мас­штабах світової популяції зазначена патологія все ще недостатньо діагностується та неоптимально лікується.

Метою цього огляду є обговорення патофізіології, методів діагностики, а також медикаментозних і хірургічних опцій лікування АМК із акцентом на вже відомі знання у цій галузі, а також на питання, які ще потребують з’ясування.

Патофізіологія

Що відомо

Менструальна функція реалізується в результаті недостатньо вивченої взаємодії ендокринної та імунної систем. Таку взаємодію, на яку впливає фаза менструального циклу, спричиняють епітеліальні та стромальні клітини ендометрія, приплив імунних клітин та зміни в ендометріальній судинній системі. Ці явища подібні до запальної реакції зі збільшенням проникності судин, розпадом тканин і надходженням вроджених імунних клітин, включаючи нейтрофіли та макрофаги [1].

У жінок із нормальним менструальним циклом за рахунок зниження рівня прогестерону, що знаменує завершення циклу, верхній функціональний шар ендометрія піддається синхронізованим просторовій і часовій реакціям, що викликає менструацію. Цей процес включає локальні клітинні та молекулярні зміни, такі як апоптоз ендометрія, надходження медіаторів запалення та активація матриксних металопротеїназ. Перименструальна стадія охоплює перехід ендометрія із секреторної фази через менструальне відторгнення та відновлення до регенеративної фази [1, 11]. Для зупинки менструальної кровотечі та регенерації ендометрія необхідні три взаємопов’язані процеси: звуження спеціалізованих спіральних артеріол, підтримання гемостазу в ендометріальній ділянці та відновлення ушкодженої слизової матки.

У жінок із АМК, що розвинулись у результаті порушень оваріального продукування стероїдів або на фоні прийому медикаментів, зниження рівня прогестерону відбувається непередбачувано [1]. При оваріальній дисфункції АМК можна розділити на чотири категорії відповідно до їх ймовірної першопричини: гіпоталамічні, гіпофізарні, оваріальні та по’вязані із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ) [4]. У пацієнток цієї категорії нерегулярні та рясні кровотечі виникають через відсутність циклічного синтезу статевих стероїдів. Ановуляторні цикли призводять до безперервного естроген-­індукованого росту ендометрія, викликаючи його можливий некроз і часткове відшарування, оскільки кровопостачання потовщеної слизової стає недостатнім. Олігоовуляція може характеризуватися епізодами часткового відшарування ендометрія та нормальними менструаціями.

Основним фактором АМК ендометріального генезу є порушення молекулярних і клітинних процесів, які регулюють кількість крові, що виділяється під час менструації. Вазоконстрикція може спричиняти тимчасовий дефіцит кисню в тканинах і запускати стабілізацію індукованого гіпоксією фактора 1, який відповідає за відновлення ендометрія. Є дані, які свідчать про те, що цей процес відновлення є менш стійким в осіб з ендометріальними АМК [1, 11]. У таких жінок посилюється локалізована запальна реакція всередині ендометрія після зниження рівня прогестерону в кінці ­менструального циклу, викликаючи протидію у вигляді збільшення вмісту вазоактивних речовин, що веде до сильного звуження спіральних артеріол, обмежуючого крововтрату [1].

Під час менструації ушкодження кровоносних судин при відторгненні ендометрія призводить до зв’язування тромбоцитів із колагеном в ушкодженій базальній мембрані, що запускає каскад реакцій тромбоутворення. Ефективний гемостаз має вирішальне значення для обмеження менструальної крововтрати, й у жінок з АМК цей механізм може порушуватися [1, 11].

Що невідомо

Незважаючи на великі успіхи в розумінні фізіо­логії менструальної кровотечі, ще багато питань залишаються без відповіді [12]. Передусім недостатньо вивченими є механізми припинення менструації, і їх повна розшифровка має критичне значення для вирішення непояснених випадків ТМК. Досі ігнорується відносна важливість гемо­статичних факторів, вазоконстрикції, відростання люмінального (поверхневого) епітелію порожнини матки та міграції клітин для зупинки менструальної кровотечі. Крім того, роль децидуалізації ендометрія в подальшому самообмеженні менструальної кровотечі залишається нез’ясованою [12]. Сьогодні недостатньо знань про патофізіологію АМК за наявності структурних захворювань матки (поліпи, міома, аденоміоз). Невідомо, чи є надмірна кровотеча наслідком «вторинної патології ендометрія» у цих ситуаціях.

Ученими було запропоновано кілька теорій для встановлення зв’язку між міомою матки та АМК. До них відносяться збільшення площі поверхні ендо­метрія та розмірів порожнини матки; наявність розширених кровоносних судин на поверхні міоми матки; венозна ектазія матки, спричинена тиском міоми; дисфункція тромбоцитів, компенсована посиленням кровотоку в наповнених судинах; нерегулярна скоротлива здатність і перистальтика матки; підвищення рівнів матриксних металопротеїназ у міомах; зміни в експресії потенційних ангіогенних факторів; збільшення секреції трансформуючого фактора росту β3. Усе це пов’язано зі зниженими рівнями інгібітора активатора плазміногена 1 та антитромбіну III [13]. У підсумку видається, що міоми спричиняють АМК через порушення скоротливої здатності міо­метрія, паракринної сигналізації (фактори росту, простагландини, ендотелін, ангіогенні фактори) та гемостатичної регуляції (зміна експресії факторів згортання крові та порушення дії тромбоцитів) в ендометрії, але всі ці шляхи та взаємодії є складними й досі маловивченими [1].

На даний момент основна причина АМК, пов’язаних із аденоміозом, остаточно не визначена [14]. Аденоміоз тягне за собою інфільтрацію базальної тканини ендометрія в міометрій, можливо, внаслідок порушення в зонах з’єднання. Але висуваються й інші гіпотези, зокрема концепція «ушкодження та відновлення тканини» (TIAR), згідно з якою ушкодження ендометрія під час менструації може призводити до неправильного розташування клітин у міометрії. Третя теорія передбачає залучення стовбурових клітин ендометрія. При аденоміозі можуть відбуватися повторювані ушкодження тканин, зміни в типах клітин і транс­формація гладких м’язів у міометрії, що призводить до більшого розростання фіброзних волокон [11]. У поєднанні зі зниженим надходженням енергії та макромолекул, а також зі слабким запаленням в ендометрії це може призводити до порушення відновлення ендометрія і, як наслідок, до АМК у пацієнток із аденоміозом [15].

Подібно до невизначеності впливу міоми та аденоміозу, існує прогалина в розумінні патогенезу АМК, спричинених поліпами ендометрія. Поліпи зазвичай виявляються у жінок, які страждають від АМК, із різною поширеністю залежно від мено­паузального статусу. Вони пов’язані зі стромальним застоєм, що призводить до зниження кровотоку, а отже, може пояснити подальшу маткову кровотечу. Цікаво, що немає чіткої кореляції між розмірами, кількістю або розташуванням поліпів та появою кровотечі [13].

Діагностика

Що відомо

Діагноз АМК можна встановити шляхом детального клінічного обстеження (рис. 1). По-перше, надзвичайно важливо вивчити медичний/репродуктивний анамнез пацієнтки й провести ретельний огляд органів малого таза для виключення інших локусів кровотечі та оцінки поточної маткової кровотечі, придатків і розмірів матки. У пацієнток репродуктивного віку обов’язковим є виключення поточної вагітності за допомогою експрес-­тесту, навіть у жінок, які повідомляють про відсутність статевого життя або застосування засобів контрацепції. Трансвагінальне ультразвукове дослідження (УЗД) є основним і найбільш достовірним методом діагностики та оцінки структурних причин АМК, таких як міома матки, поліпи ендометрія та аденоміоз [19]. Іноді застосовують гістероскопію, щоб відрізнити внутрішньопорожнинну міому від великих поліпів ендометрія. У таких випадках гістероскопія допоможе встановити гістологічний діагноз і забезпечити ефективне лікування. У певних ситуаціях магнітно-­резонансна томографія може бути виконана для більш повного обстеження, особливо у випадках множинних міом, передопераційного планування або коли інші візуалізаційні методи не дають вичерпних результатів [20].

Рис. 1. Менеджмент АМК: від встановлення етіології (PALM-COEIN) до призначення терапії та отримання бажаних результатів

Що стосується лабораторних досліджень, то в плановому порядку проводиться загальний аналіз крові для виявлення анемії у всіх пацієнток із ТМК. Якщо є серйозна підозра на аномалії в каскаді згортання, можуть бути рекомендовані додаткові тести, такі як визначення протромбінового часу, активованого часткового тромбопластинового часу, кількості тромбоцитів і міжнародного нормалізованого відношення [21]. Якщо дані анамнезу свідчать про овуляторну дисфункцію,­ ­лабораторна діагностика має включати визначення сироваткових рівнів андро­генів, тиреотропного гормону і пролактину, залежно від характеру кровотечі та супутніх симптомів [19, 21, 22].

У деяких випадках пацієнткам із АМК проводять забір зразків тканини ендометрія з урахуванням характеру кровотечі та факторів ризику раку ендометрія. У жінок із АМК віком ≥45 років, особливо з міжменструальними кровотечами або в пост­менопаузальному періоді, діагностичним методом першого вибору є гістероскопія з біопсією ендометрія [19, 23].

Що невідомо

Незважаючи на те що трансвагінальне УЗД є найбільш доступним методом скринінгу внутрішньо­порожнинних уражень, дані свідчать про те, що соно­гістерографія з уведенням фізіологічного розчину має кращу чутливість і специфічність для виявлення поліпів ендометрія та підслизових лейо­­міом. Тим не менше гістероскопія з біопсією залишається еталонним методом для остаточної діаг­ностики внутрішньоматкових станів, пов’язаних із АМК, надаючи можливість одночасного діагностування та лікування, наприклад, поліпів [24, 25].

Медикаментозна терапія

Що відомо

Основні цілі менеджменту АМК включають визначення та усунення її першопричини, якщо це можливо, а також встановлення регулярного характеру менструальних кровотеч або досягнення аменореї. Деякі ендокринопатії, такі як гіпо­тиреоз і гіперпролактинемія, можуть спричиняти АМК овуляторного генезу, тому при призначенні належного лікування спостерігається тенденція до відновлення регулярних овуляторних циклів із купіруванням АМК. Ановуляторні цикли, які мають місце у жінок із СПКЯ та в дівчат-­підлітків, можуть спричиняти овуляторну АМК, що добре реагує на терапію статевими стероїдами (комбіновані естроген-­прогестинові препарати; ­таблетки, що містять лише прогестин; внутрішньоматкова система з лево­норгестрелом) [34]. Оскільки ятрогенні АМК зазвичай спричинені прийомом медикаментів, використанням внутрішньоматкових систем (особливо мідної внутрішньоматкової спіралі) або застосуванням контрацептивів чи стероїдних гормонів, зміна схеми або припинення терапії цими препаратами/пристроями сприяє купіруванню кровотечі.

Пацієнткам з ідіопатичними АМК рекомендовані НПЗП і транексамова кислота [35]. НПЗП діють шляхом пригнічення циклооксигенази, зниження вироблення простагландинів і зміни балансу між речовинами, які впливають на кровотік і агрегацію тромбоцитів, у кінцевому підсумку знижуючи частоту АМК до 40% [36]. Транексамова кислота, доступна у формах для перорального та внутрішньовенного введення, схвалена Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів (FDA, США) для лікування АМК і є препаратом першого вибору в осіб із АМК ­невстановленого генезу. Механізм її дії полягає в конкурентному блокуванні ділянок зв’язування плазміногена, що запобігає розпаду згустку. У контексті AМК жінки з підвищеним рівнем активаторів плазміногена в ендометрії та підвищеною місцевою фібринолітичною активністю отримують користь від терапії транексамовою кислотою, яка виявилася більш ефективною, ніж плацебо, мефенамінова кислота та прогестини лютеїнової фази [36].

Запропоновано кілька медикаментозних підходів до лікування АМК, пов’язаних із міомою матки. Антифібринолітики та прогестини, особливо внутрішньоматкова система, що вивільняє левоноргестрел, можуть купірувати кровотечу, спричинену лейоміомою, успішно зменшувати симптоми, запобігати анемії, покращувати якість життя та нівелювати потребу в хірургічному втручанні, хоча й не усувають основну причину даного стану [35]. На сьогодні єдиними препаратами, ефективними у зменшенні як кровотечі, так і об’єму міом, вважаються агоністи ГнРГ (лейпролід, гозерелін, трипторелін), антагоністи ГнРГ (елаголікс, релуголікс, лінзаголікс) і селективні модулятори прогестеронових рецепторів [37]. Агоністи ГнРГ можна призначати для підвищення рівня гемоглобіну та оптимізації хірургічного втручання шляхом зменшення розміру міом матки. Вони також показані пацієнткам у періоді менопаузального переходу для уникнення оперативного лікування АМК, однак можуть викликати гіпоестрогенні побічні ефекти, такі як втрата кісткової маси та припливи [38].

Пероральні непептидні антагоністи ГнРГ були схвалені для лікування ТМК, пов’язаних із міомою матки [39-44]. Пероральні форми можуть бути більш зручними, але така терапія вимагає щоденного прийому, тоді як депо-агоністи ГнРГ можна застосовувати з 90-денними інтервалами. Найбільшими перевагами пероральних антагоністів ГнРГ при лікуванні ТМК є швидкий початок дії, легка зворотність ефектів і можливість титрування дози, яка лише частково блокує вісь «­гіпофіз – яєчники». При цьому вдається досягти оптимального рівня ­естрадіолу в сироватці крові, достатньо низького для полегшення симптомів, але не надто низького, щоб викликати гіпоестрогенні побічні ефекти. У рамках клінічних випробувань елаголікс [39, 43], релуголікс [40, 42] і лінзаголікс [41, 44] перевершили плацебо та суттєво зменшували об’єм крововтрати при лікуванні пацієнток із АМК. Однак потребу в терапії прикриття для коригування рівня естрадіолу – тягар, який обмежує використання агоністів ГнРГ, – не було усунуто препаратами нового покоління.

Що невідомо

Основні відкриті питання щодо пероральних анта­гоністів ГнРГ стосуються їхньої економічної ефективності, довгострокової безпечності та залишкових ефектів після тривалого застосування. Незважаючи на відмінності в періодах напіврозпаду та метаболізмі, три доступні препарати цієї групи (елаголікс, релуголікс і лінзаголікс) мають одна­­кову фармакодинаміку, яка базується на зниженні рівнів естра­діолу та прогестерону в сироватці крові, а їх основною метою при лікуванні ТМК є пригнічення росту ендометрія, у результаті чого зменшується менструальна кровотеча. Враховуючи, що це нові, а тому високовартісні медикаменти, доцільно розпочинати лікування ТМК із пероральних контрацептивів, транексамової кислоти або внутрішньоматкової системи, що вивільняє левоноргестрел, як опцій першої лінії, і тільки в разі їх неефективності переходити на антагоністи ГнРГ [35, 46].

Хірургічне лікування

Що відомо

Хірургічне лікування може бути оптимальним вибором у деяких пацієнток із АМК, включаючи тих, хто не надає перевагу медикаментозній терапії або відчув її неефективність чи небажані побічні ефекти. Це також стосується осіб із деякими структурними причинами АМК, які не відповідають на медикаментозне лікування, або тих, хто бажає радикального вирішення проблеми, наприклад шляхом гістеректомії. У сучасному контексті, коли все більше жінок обирають відстрочену вагітність, зростає число пацієнток, які страждають від АМК, водночас бажаючи зберегти матку для майбутнього зачаття. Тому хірургічні втручання мають бути адаптованими до конкретних потреб жінки та мінімально інвазивними [47].

Гістероскопічні техніки виступають більш бажаним методом діагностики та лікування поліпів. Вони дозволяють безпосередньо візуалізувати та одразу видалити поліпи й зазвичай можуть виконуватись амбулаторно, що скорочує витрати та час на реабілітацію. Сучасні технологічні інновації з мініатюрним інструментарієм дозволяють проводити більшість процедур в амбулаторній хірургії [48, 49]. У випадку більших поліпів може виникнути потреба в дилатації шийки матки, гістероскопічній резекції із загальною або місцевою анестезією та використанні більших за розмірами інструментів [47, 50].

Хірургічне лікування аденоміозу може бути виконане за допомогою гістеректомії (коли збереження фертильності не є пріоритетом) або консервативних втручань, які зберігають матку. Існують різні хірургічні методики, але їхня ефективність різниться [47]. У випадку локалізованого адено­міозу можна здійснити хірургічне видалення за допомогою підходу, подібного до міомектомії. Однак повністю видалити вогнищевий аденоміоз може бути важко через труднощі з ідентифікацією ділянки ураження та чітким визначенням її країв. Ефективність цієї операції варіюється, але останні дослідження свідчать про помірне полегшення симптомів і низьку частоту рецидивів із потенціалом до покращення фертильності [51]. Абляція та резекція ендометрія мають на меті зберегти матку під час лікування аденоміозу, однак характеризуються високим ризиком невдачі, ймовірною потребою в повторній операції та обмеженими показниками успішності [52, 53].

При матковій кровотечі, пов’язаній із лейоміомою, традиційне лікування передбачало проведення гістер- та міомектомії. Протягом останніх двох десятиліть спостерігалася тенденція до більш консервативних втручань [37]. Таким чином, вибір лікування симптомної міоми матки у пацієнток, які бажають завагітніти, залежить від типу, розміру та локалізації міоматозних вузлів, а також від індивідуальних особливостей та вподобань жінки щодо збереження фертильності. Мінімально інвазивні методики, такі як гістеро- та лапароскопічна міом­ектомія, часто рекомендовані для збереження фертильності, тоді як відкрита абдомінальна міомектомія краща у випадку множинних або великих міом [54]. Щоб звести до мінімуму ризик рецидиву міоми, важливим є строк лікування, близький до активної спроби завагітніти.

Гістероскопічна міомектомія є менш інвазивним методом лікування підслизових міом, що забезпечує полегшення симптомів, хоча залежно від їх розміру може знадобитися більш ніж одне втручання [55]. Різні хірургічні методи, такі як лапароскопічна або абдомінальна міомектомія, рекомендовані пацієнткам із інтрамуральними і субсерозними ­міомами. Передопераційне застосування агоністів ГнРГ може зменшити інтраопераційну кровотечу та хірургічні ризики. Роботизована лапароскопічна міомектомія має переваги перед традиційними лапароскопічними та відкритими процедурами, включаючи інтраопераційну кровотечу, післяопераційні ускладнення, потребу в переливанні крові та тривалість перебування в стаціонарі після операції. Однак зазначені кращі результати лікування можна отримати при втручаннях із більшою тривалістю та значно вищими витратами [57].

Альтернативні підходи до лікування міоми матки включають емболізацію маткових артерій. Задоволеність пацієнток та швидке одужання є ­відомими перевагами таких втручань, проте їх не слід пропонувати жінкам, які планують вагітність у майбутньому [20, 58]. Попри невизначеність щодо впливу на фертильність [59], міомектомія видається більш бажаною, ніж емболізація маткових артерій [60].

Що невідомо

Необхідні подальші дослідження для оцінки ефективності та віддалених ефектів різних хірур­гічних методів лікування. Зокрема, питання, яке все ще потребує вивчення, полягає в тому, як уникнути формування ятрогенних внутрішньоматкових спайок під час лікування поліпів або лейоміом за допомогою гістероскопічної хірургії [59].

Висновки

АМК — це поліетіологічний симптом, тому єдина стратегія лікування навряд чи задовольнить потреби всіх пацієнток. Запровадження класифікації PALM-COEIN стало великим кроком до уніфікації діаг­ностичних критеріїв та надійного етіологічного визначення АМК. Тим не менш, за винятком поліпів ендометрія та деяких міом, які можна ефективно видаляти за допомогою мінімально інвазивних втручань, існуючий терапевтичний арсенал залишається обмеженим інвазивними та інколи стерилізуючими хірургічними операціями або застосуванням препаратів, дія яких спрямована на гемостаз чи стероїдну модуляцію функції яєчників (рис. 2). Відкриття молекулярних механізмів, що лежать в основі фізіологічного контролю менструації, а також патологічних механізмів, що зумовлюють ріст міоми матки та аденоміоз, має підштовхнути інноваційні розробки у фармакологічному підході до ведення АМК із застосуванням нових препаратів, призначених для контролю фіброзу, запалення, вазоконстрикції та проліферації клітин, окрім статевих стероїдів. Законотворці у сфері охорони здоров’я мають надати пріоритетність доступності таких методів діагностики, як трансвагінальне УЗД і гістероскопія, а також широкому розповсюдженню медикаментозної терапії АМК, щоб звести до мінімуму затримку в діагностиці та лікуванні цієї категорії пацієнток і, таким чином, зменшити ризик анемії, пов’язаної з АМК, і потребу в гістеректомії.

Рис. 2. Механізми маткової кровотечі та основні мішені її медикаментозного лікування

Реферативний огляд підготувала Марина Малєй

За матеріалами: Leal C. R.V., Vannuccini S., JainV. et al. Abnormal uterine bleeding: The well-known and the hidden face. J Endometr Uterine Disord. 2024 June; 6. doi.org/10.1016/j.jeud.2024.100071.